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1、胡雪原胡雪原2022/11/51第十章第十章 降血糖药物及利尿药降血糖药物及利尿药 Hypoglycemic Drugs and DiureticsHypoglycemic Drugs and DiureticsHypoglycemic Drugs and DiureticsHypoglycemic Drugs and Diuretics2022/11/52健康歌白水：冷热开水，多多益善米面：奇妙搭配，一碗不多蔬菜：绿红赤白，多吃不限水果：糖度凹凸，区分对待鱼肉：鱼比禽好，禽比肉好鸡蛋：一天一个，刚好足够奶豆：每天一次，不能不吃2022/11/53健康歌油脂：一餐一勺，按量为宜食盐：清淡饮食，
2、咸腌不吃杂类：薯类菇类，少量常吃坚果：花生瓜子，间或少吃糖果：甜食糖食，点到为止油炸：油炸油煎，一点不沾烟酒：戒烟戒酒，寿命许久2022/11/54第一节第一节 降血糖药物降血糖药物hypoglycemic drugs hypoglycemic drugs 2022/11/55糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病(Diabetes Mellitus,DM)(Diabetes Mellitus,DM)：由于不同病因：由于不同病因 (遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等素、自由基毒素、精神因素等)引起胰岛素引起胰岛素(Insulin)(In
3、sulin)分泌不足或作用减低，导致碳水化合物、分泌不足或作用减低，导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异样，特点是慢性高血糖，主脂肪及蛋白质代谢异样，特点是慢性高血糖，主要表现为多尿、多饮、多食、消瘦，要表现为多尿、多饮、多食、消瘦，“三多一少三多一少”，并伴有血脂、心血管、神经、，并伴有血脂、心血管、神经、皮肤及眼睛等多系统的慢性病变的一组综合征。皮肤及眼睛等多系统的慢性病变的一组综合征。糖尿病糖尿病随着得病时间的延长，血糖得不到很好地随着得病时间的延长，血糖得不到很好地限制，可导致失明、下肢坏疽、尿毒症、限制，可导致失明、下肢坏疽、尿毒症、脑中风或心肌梗死，危及生命。脑中风或心肌梗死，危及生
4、命。糖尿病分类糖尿病分类I I型糖尿病（原发性糖尿病）型糖尿病（原发性糖尿病）胰岛素依靠型糖尿病胰岛素依靠型糖尿病(胰岛素分泌缺乏胰岛素分泌缺乏)IIII型糖尿病型糖尿病 非胰岛素依靠型糖尿病非胰岛素依靠型糖尿病(机体对胰岛素机体对胰岛素不够敏感不够敏感)(non-insulin-dependent diabetes (non-insulin-dependent diabetes mellitus,NIDDM)mellitus,NIDDM)约约90%90%以上的糖尿病人属非胰岛素依以上的糖尿病人属非胰岛素依靠型糖尿病。靠型糖尿病。2022/11/59I I型糖尿病（原发性糖尿病）型糖尿病（原发
5、性糖尿病）其病因主要是由于胰岛其病因主要是由于胰岛细胞受细胞受损，引起胰岛素分泌水平低下，进而引损，引起胰岛素分泌水平低下，进而引起高血糖、起高血糖、-酮酸中毒及代谢紊乱等酮酸中毒及代谢紊乱等严峻症状。严峻症状。其治疗只能依靠于外源性胰岛素。其治疗只能依靠于外源性胰岛素。2022/11/510 II型糖尿病 在肥胖病人中发病率较高。患者血浆中胰岛素的水平正常值或稍高，其病因主要是由于胰岛素反抗，即有关细胞对胰岛素的敏感性下降，从而导致血糖水平上升。而葡萄糖激酶基因的变更、肥胖及饮食不当也是引起II型糖尿病的主要缘由之一。可用口服降糖药加以治疗，以促使可用口服降糖药加以治疗，以促使细胞分泌细胞分
6、泌更多的胰岛素或改善靶细胞对胰岛素的敏感性。更多的胰岛素或改善靶细胞对胰岛素的敏感性。2022/11/511需要指出的是，目前对糖尿病的根治尚无很理想的需要指出的是，目前对糖尿病的根治尚无很理想的方法，国际糖尿病联盟（方法，国际糖尿病联盟（IDFIDF）提出了关于糖尿病）提出了关于糖尿病的五项基本治疗措施。的五项基本治疗措施。即糖尿病的教化和心理治疗、饮食治疗、运动治即糖尿病的教化和心理治疗、饮食治疗、运动治疗、药物治疗、自我血糖监测。疗、药物治疗、自我血糖监测。一、胰岛素及其类似物一、胰岛素及其类似物三、胰岛素增敏剂三、胰岛素增敏剂 二、胰岛素分泌促进剂二、胰岛素分泌促进剂四、四、-葡萄糖苷
7、酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂五、二肽基肽酶五、二肽基肽酶-抑制剂抑制剂2022/11/512糖尿病糖尿病 胰岛素依靠型（胰岛素依靠型（型）型）胰岛素及其类似物胰岛素及其类似物 非胰岛素依靠型（非胰岛素依靠型（型）型）胰岛素分泌促进剂胰岛素分泌促进剂胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 2022/11/513 药理作用药理作用临床用途临床用途理化性质理化性质白色或类白色白色或类白色的结晶粉末，的结晶粉末，直径通常在直径通常在10m10m以下与以下与氯化锌共存时，氯化锌共存时，形成胰岛素锌形成胰岛素锌结晶结晶,有典型有典型的蛋白质性质的蛋白质性质加速葡萄糖的加速葡萄糖的酵解和氧化
8、酵解和氧化 ，促进糖原的，促进糖原的合成和贮存，合成和贮存，抑制糖异生和抑制糖异生和糖原分解而降糖原分解而降低血糖。促进低血糖。促进脂肪合成并抑脂肪合成并抑制其分解。制其分解。用于胰岛细胞用于胰岛细胞受损的受损的型糖型糖尿病患者皮下尿病患者皮下注射胰岛素制注射胰岛素制剂依据其作用剂依据其作用时间的长短，时间的长短，可分为短、中、可分为短、中、长效三类。长效三类。2022/11/514一、胰岛素及其类似物一、胰岛素及其类似物 1.1.胰岛素胰岛素是胰脏是胰脏-细胞分泌的一种肽类激素，细胞分泌的一种肽类激素，是治疗是治疗型糖尿病的有效药物。型糖尿病的有效药物。人胰岛素的化学结构由人胰岛素的化学结构
9、由5151个氨基酸组成。个氨基酸组成。分成两个肽链：分成两个肽链：A A链含链含2121个氨基酸个氨基酸 B B链含链含3030个氨基酸。个氨基酸。2022/11/515 不同种类动物的胰岛素分子中氨基酸的种类稍不同种类动物的胰岛素分子中氨基酸的种类稍有差别，目前仅有的可以用于糖尿病治疗的动物有差别，目前仅有的可以用于糖尿病治疗的动物源性胰岛素是猪胰岛素和牛胰岛素，而猪胰岛素源性胰岛素是猪胰岛素和牛胰岛素，而猪胰岛素更接近于人的胰岛素，临床上用得较多。更接近于人的胰岛素，临床上用得较多。2022/11/516 值得留意是，这种胰岛素中杂质对某些患者会值得留意是，这种胰岛素中杂质对某些患者会产生
10、免疫反应及一系列副作用，如自发性低血糖、产生免疫反应及一系列副作用，如自发性低血糖、耐药性、加重微血管病变、加速胰岛功能衰竭和耐药性、加重微血管病变、加速胰岛功能衰竭和引起过敏反应。引起过敏反应。目前获得胰岛素的方法主要是：目前获得胰岛素的方法主要是：（1 1）通过酶化学和半合成法，将猪胰）通过酶化学和半合成法，将猪胰岛素变更为人胰岛素；岛素变更为人胰岛素；（2 2）用基因工程方法制备人胰岛素。）用基因工程方法制备人胰岛素。2022/11/5172 2胰岛素类似物胰岛素类似物 现开发的多数胰岛素类似物均是在现开发的多数胰岛素类似物均是在B B链链C C末端末端2828位氨位氨基酸上置换或增加氨
11、基酸残基，所得到的类似物基酸上置换或增加氨基酸残基，所得到的类似物比自然胰岛素更为速效或长效。比自然胰岛素更为速效或长效。2022/11/518主要的胰岛素类似物包括：主要的胰岛素类似物包括：赖脯胰岛素（赖脯胰岛素（insulin lisproinsulin lispro）：是将人胰岛素）：是将人胰岛素B28B28位上的脯氨酸与位上的脯氨酸与B29B29位上的赖氨酸对换，重组位上的赖氨酸对换，重组成一种新的人胰岛素类似物。成一种新的人胰岛素类似物。门冬胰岛素（门冬胰岛素（insulin aspartinsulin aspart）：将胰岛素）：将胰岛素B28B28位位的脯氨酸替换成门冬氨酸，其生
12、物活性没有变更，的脯氨酸替换成门冬氨酸，其生物活性没有变更，但自我聚合实力低于人胰岛素。但自我聚合实力低于人胰岛素。2022/11/519甘精胰岛素（甘精胰岛素（insulin glargineinsulin glargine）：）：将人胰岛素将人胰岛素的的A21A21位天冬酰氨换成甘氨酸和在位天冬酰氨换成甘氨酸和在B30B30位苏氨酸后位苏氨酸后加两个精氨酸。加两个精氨酸。地特胰岛素（地特胰岛素（insulin detemirinsulin detemir）：）：是将胰岛素是将胰岛素B29B29位赖氨酸的位赖氨酸的N N上上14-14-碳肉豆蔻酰化，该脂肪酸侧碳肉豆蔻酰化，该脂肪酸侧链与血浆
13、清蛋白结合从而产生长效作用。链与血浆清蛋白结合从而产生长效作用。2022/11/520 二、胰岛素分泌促进剂（驾驭）二、胰岛素分泌促进剂（驾驭）(Promoter to Insulin Secretion)(Promoter to Insulin Secretion)2022/11/521（1 1）胰岛素分泌促进剂类药物结构特点、理化）胰岛素分泌促进剂类药物结构特点、理化性质和构效关系，推想药物的化学稳定性、体内性质和构效关系，推想药物的化学稳定性、体内代谢特点，可能产生的毒副作用及运用特点代谢特点，可能产生的毒副作用及运用特点（2 2）代表药物：甲苯磺丁脲、格列本脲、格列）代表药物：甲苯磺丁
14、脲、格列本脲、格列美脲、瑞格列奈、那格列奈美脲、瑞格列奈、那格列奈 胰岛素分泌促进剂可促进胰岛分泌胰岛素。胰岛素分泌促进剂可促进胰岛分泌胰岛素。胰岛素分泌促进剂胰岛素分泌促进剂 磺酰脲类降糖药磺酰脲类降糖药 非磺酰脲类降糖药：瑞格列奈非磺酰脲类降糖药：瑞格列奈 第一代：甲苯磺丁脲第一代：甲苯磺丁脲 氯磺丙脲氯磺丙脲其次代：格列本脲其次代：格列本脲 格列吡嗪格列吡嗪第三代：格列美脲第三代：格列美脲 2022/11/5221 1磺酰脲类磺酰脲类（1 1）发展史：）发展史：19551955年发觉具有抗菌活性的氨苯磺年发觉具有抗菌活性的氨苯磺丁脲具有更强的降血糖作用，是第一个应用于临丁脲具有更强的降血
15、糖作用，是第一个应用于临床的磺酰脲类降血糖药，但由于副作用多，尤其床的磺酰脲类降血糖药，但由于副作用多，尤其对骨髓的毒性大，后被停用。对骨髓的毒性大，后被停用。2022/11/5237070年头研制出其次代磺酰脲类口服降糖药，如格列年头研制出其次代磺酰脲类口服降糖药，如格列本脲（本脲（glibenclamideglibenclamide）、格列齐特（）、格列齐特（gliclazidegliclazide）、）、格列吡嗪（格列吡嗪（glipizideglipizide）等，降糖作用较第一代更强、）等，降糖作用较第一代更强、副作用更小，口服吸取更快。副作用更小，口服吸取更快。第一代第一代磺酰脲类药
16、物有磺酰脲类药物有甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲（tolbutamidetolbutamide）、）、氯磺丙脲（氯磺丙脲（chlorpropamidechlorpropamide）、乙酸己脲）、乙酸己脲（acetohexamideacetohexamide）等。）等。8080年头出现了第三代口服降糖药，如格列美脲年头出现了第三代口服降糖药，如格列美脲（glimepirideglimepiride）等，特殊适用于对其他磺酰脲类）等，特殊适用于对其他磺酰脲类药物失效的糖尿病患者，用量更小，更平安。药物失效的糖尿病患者，用量更小，更平安。2022/11/524（2 2）构效关系）构效关系脲上的氮原子四周的空间
17、应当合理，脲基上的取脲上的氮原子四周的空间应当合理，脲基上的取代基应具有确定的体积和亲脂性。取代基的碳原子代基应具有确定的体积和亲脂性。取代基的碳原子数在数在3636时，则具有显著的降血糖活性；但当碳原时，则具有显著的降血糖活性；但当碳原子数超过子数超过1212时，活性消逝。时，活性消逝。2022/11/525磺酰基芳环上取代基通常为简洁的取代基并且处于磺酰基芳环上取代基通常为简洁的取代基并且处于对位。如甲基、氨基、乙酰基、卤素和三氯甲基等都对位。如甲基、氨基、乙酰基、卤素和三氯甲基等都具有活性，而不同的取代基能影响药物的作用时间。具有活性，而不同的取代基能影响药物的作用时间。2022/11/
18、526该类药物会和其他弱酸性药物一起竞争蛋白受体结该类药物会和其他弱酸性药物一起竞争蛋白受体结合位点，假犹如服，可能会使游离药物浓度水平上合位点，假犹如服，可能会使游离药物浓度水平上升。在临床联合用药时，应留意这种药物间的相互升。在临床联合用药时，应留意这种药物间的相互作用。作用。2022/11/527（3 3）作用机制）作用机制该类药物均能选择性地作用于胰腺该类药物均能选择性地作用于胰腺细胞，促进细胞，促进insulininsulin的分泌。的分泌。不同磺酰脲类化合物介导的不同磺酰脲类化合物介导的insulininsulin分泌模式都是分泌模式都是相像的，但与葡萄糖介导的相像的，但与葡萄糖介
19、导的insulininsulin分泌并不相同。分泌并不相同。磺酰脲类化合物对肝脏糖异生有抑制作用，也能增磺酰脲类化合物对肝脏糖异生有抑制作用，也能增加外源性胰岛素的降血糖的作用。加外源性胰岛素的降血糖的作用。2022/11/528甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 tolbutamide化学名化学名:1-:1-丁基丁基-3-3-（对甲苯基磺酰基）脲素（对甲苯基磺酰基）脲素（1-butyl-3-1-butyl-3-（p-p-tolylsulfonyltolylsulfonyl）ureaurea）tolbutamidetolbutamide2022/11/529理化性质理化性质2022/11/530酸性酸性 磺
20、酰脲有酸性，可溶于氢氧化钠溶液。磺酰脲有酸性，可溶于氢氧化钠溶液。可用酸碱滴定法进行含量测定可用酸碱滴定法进行含量测定2022/11/531脲在酸性液中受热易水解脲在酸性液中受热易水解析出对甲苯磺酰胺沉淀析出对甲苯磺酰胺沉淀硫酸正丁胺用氢氧化钠溶液加热硫酸正丁胺用氢氧化钠溶液加热 产生正丁胺的产生正丁胺的臭味臭味2022/11/532作用机制作用机制刺激胰岛素分泌，削减肝脏对胰岛素的清除刺激胰岛素分泌，削减肝脏对胰岛素的清除长期运用能改善外周组织胰岛素敏感性长期运用能改善外周组织胰岛素敏感性 增加胰岛素受体数量增加胰岛素受体数量 增加胰岛素与其受体的结合增加胰岛素与其受体的结合削减肝糖产生削减
21、肝糖产生 增加肌肉细胞内葡萄糖的转运增加肌肉细胞内葡萄糖的转运 增加糖原合成酶的活性增加糖原合成酶的活性2022/11/533作用特点作用特点降糖作用较弱降糖作用较弱平安有效平安有效 罕有急性毒性作用罕有急性毒性作用用于治疗轻中度用于治疗轻中度IIII型糖尿病型糖尿病 尤其是老年糖尿病人尤其是老年糖尿病人注射剂用于诊断胰岛素瘤注射剂用于诊断胰岛素瘤2022/11/534吸吸 收收口服后快速由胃肠道吸取口服后快速由胃肠道吸取 30 30分钟即可在血内检出分钟即可在血内检出 23 23小时达血浆浓度峰值小时达血浆浓度峰值短效磺酰脲类降糖药短效磺酰脲类降糖药 持效持效612612小时小时 半衰期约半
22、衰期约6 6小时小时2022/11/535体内代谢体内代谢与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合在肝脏氧化而失活在肝脏氧化而失活主要由肾脏排出主要由肾脏排出 肝、肾功能不良者忌用肝、肾功能不良者忌用化学名化学名:N N-2-4-2-4-（环己氨基）羰基（环己氨基）羰基 氨基氨基 磺磺酰基酰基 苯基苯基 乙基乙基-2-2-甲氧基甲氧基-5-5-氯苯甲酰胺，氯苯甲酰胺，又名又名优降糖、氯磺环己脲。优降糖、氯磺环己脲。格列本脲格列本脲 glibenclamide2022/11/5362022/11/537性质性质对湿度比较敏感，易水解。2022/11/538代谢特点代谢特点主要是脂环的氧化羟基化而失活。主要是
23、脂环的氧化羟基化而失活。代谢产物代谢产物 反式反式-4-4-羟基格列本脲和顺式羟基格列本脲和顺式-3-3-羟基格列本脲羟基格列本脲 代谢产物一半由胆汁经肠道，一半由肾脏排泄。代谢产物一半由胆汁经肠道，一半由肾脏排泄。2022/11/539代谢产物仍有生物活性代谢产物仍有生物活性 肾肾功功能能不不良良者者因因解解除除减减慢慢可可能能导导致致低低血血糖糖，尤其老年患者要慎用尤其老年患者要慎用其次代的结构和代谢特点苯环上磺酰基的对位引入较大的结构侧链脲基末端都带有脂环或含氮脂环脂环氧化失活格列齐特格列本脲格列波脲 其其次次代代药药物物总总体体比比第第一一代代吸吸取取更更快快，血血浆浆蛋蛋白白结结合合
24、率率更更高高，作作用用更更强强，毒毒性性更更低低。可可用用于于中中、重重度度2 2型型糖尿病的治疗。糖尿病的治疗。新三代口服降糖药新三代口服降糖药格列美脲（格列美脲（GlimepirideGlimepiride）特殊适用于对其它磺酰脲类失效的糖特殊适用于对其它磺酰脲类失效的糖尿病人。降糖效果与尿病人。降糖效果与GlibenclamideGlibenclamide相像，相像，但用量较小，更平安。但用量较小，更平安。2 2非磺酰脲类非磺酰脲类这类药物和磺酰脲类药物的化学结构虽不同，但这类药物和磺酰脲类药物的化学结构虽不同，但有相像的作用机制，亦可刺激有相像的作用机制，亦可刺激insulininsu
25、lin的分泌。的分泌。与磺酰脲类药物不同的是该类药物在胰腺与磺酰脲类药物不同的是该类药物在胰腺细胞细胞上另有其结合位点。此类药物主要有瑞格列奈上另有其结合位点。此类药物主要有瑞格列奈（repagliniderepaglinide）和那格列奈（）和那格列奈（nateglinidenateglinide）。）。2022/11/543 瑞格列奈（瑞格列奈（repaglinide）repaglinide repaglinide是氨甲酰基苯甲酸的衍生物，分子结构中含是氨甲酰基苯甲酸的衍生物，分子结构中含有一手性碳原子，其活性有立体选择性，（有一手性碳原子，其活性有立体选择性，（S S）-（+）-异构体异
26、构体是（是（R R）-（）（）-异构体活性的异构体活性的100100倍，临床用其（倍，临床用其（S S）-（+）-异构体。异构体。“膳食葡萄糖调整剂膳食葡萄糖调整剂”，临床上主要用于饮食限制、，临床上主要用于饮食限制、降低体重及运动熬炼不能有效限制高血糖的降低体重及运动熬炼不能有效限制高血糖的2 2型糖尿病。型糖尿病。2022/11/544 为氨基丙酸的衍生物，该药对为氨基丙酸的衍生物，该药对细胞的作用细胞的作用更快速，持续时间更短，对四周葡萄糖浓度更更快速，持续时间更短，对四周葡萄糖浓度更为敏感，副作用小。为敏感，副作用小。那格列奈（那格列奈（nateglinide）2022/11/545
27、不适用于对磺脲类降糖药疗效欠佳的不适用于对磺脲类降糖药疗效欠佳的2 2型糖尿型糖尿病患者。病患者。2022/11/546 该药可以单独用于经饮食和运动不能有效限制该药可以单独用于经饮食和运动不能有效限制高血糖的高血糖的2 2型糖尿病。也可用于运用二甲双胍不型糖尿病。也可用于运用二甲双胍不能有效限制高血糖的能有效限制高血糖的2 2型糖尿病，接受与二甲双型糖尿病，接受与二甲双胍联合应用，但不能替代二甲双胍。胍联合应用，但不能替代二甲双胍。三、胰岛素增敏剂三、胰岛素增敏剂（insulin enhancersinsulin enhancers）大多数大多数2 2型糖尿病患者存在胰岛素反抗，从而使型糖尿
28、病患者存在胰岛素反抗，从而使insulininsulin不能发挥其正常生理功能。不能发挥其正常生理功能。因此，开发和运用能提高患者对胰岛素敏感性的药因此，开发和运用能提高患者对胰岛素敏感性的药物，改善胰岛素反抗状态，对糖尿病的治疗有着特物，改善胰岛素反抗状态，对糖尿病的治疗有着特别重要的意义。别重要的意义。该类药物主要有噻唑烷二酮类和双胍类（驾驭）该类药物主要有噻唑烷二酮类和双胍类（驾驭）2022/11/5471 1噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类药物是胰岛素增敏剂的主要类型，是以噻唑噻唑烷二酮类药物是胰岛素增敏剂的主要类型，是以噻唑烷二酮类化学结构为基础的一系列衍生物。烷二酮类化学结构为
29、基础的一系列衍生物。该类药物不刺激该类药物不刺激insulininsulin分泌，而是通过削减胰岛素反抗分泌，而是通过削减胰岛素反抗起作用。起作用。它能增加人体组织对它能增加人体组织对insulininsulin的敏感性，增加的敏感性，增加insulininsulin的作的作用，从而增加肝脏对葡萄糖的摄取，抑制肝糖的输出。用，从而增加肝脏对葡萄糖的摄取，抑制肝糖的输出。其作用靶点为细胞核的过氧化物酶体其作用靶点为细胞核的过氧化物酶体-增殖体活化受体。增殖体活化受体。该类药物主要包括曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮等。该类药物主要包括曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮等。2022/11/548 曲格列酮是
30、于曲格列酮是于19971997年上市的第一个噻唑烷二酮类胰岛素年上市的第一个噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂。之后因接连出现肝损害报告而撤出。增敏剂。之后因接连出现肝损害报告而撤出。1999 1999年，罗格列酮和吡格列酮上市。年，罗格列酮和吡格列酮上市。罗格列酮的降血糖作用是曲格列酮的罗格列酮的降血糖作用是曲格列酮的100100倍，被认为是现倍，被认为是现在临床应用中药效最强的噻唑烷二酮类药物。在临床应用中药效最强的噻唑烷二酮类药物。2007 2007年以来，其潜在的心血管风险报告不断出现，引起年以来，其潜在的心血管风险报告不断出现，引起了业界的广泛关注。了业界的广泛关注。2010 2010年我国年
31、我国SFDASFDA和卫生部联合下发通知，要求对于未运和卫生部联合下发通知，要求对于未运用过罗格列酮及其复方制剂的糖尿病患者，只能在无法运用用过罗格列酮及其复方制剂的糖尿病患者，只能在无法运用其他降糖药或运用其他降糖药无法达到血糖限制目标的状况其他降糖药或运用其他降糖药无法达到血糖限制目标的状况下，才可考虑运用罗格列酮及其复方制剂。下，才可考虑运用罗格列酮及其复方制剂。2022/11/5492 2双胍类（驾驭）双胍类（驾驭）2022/11/550双胍类双胍类发觉发觉19181918年发觉胍可以降低动物体内血糖，但毒性大年发觉胍可以降低动物体内血糖，但毒性大50s50s发觉苯乙双胍的降糖作用发觉
32、苯乙双胍的降糖作用接连上市接连上市Metformin(Metformin(二甲双胍二甲双胍)和丁福明和丁福明 Phenformin(Phenformin(苯乙双胍苯乙双胍)因发生乳酸性酸中毒，已较少因发生乳酸性酸中毒，已较少运用。运用。-广泛运用广泛运用MetforminMetformin苯乙双胍（苯乙双胍（phenformine）二甲双胍（二甲双胍（metformin）作用机制作用机制不是促进胰岛素的分泌不是促进胰岛素的分泌 与磺酰脲类不同与磺酰脲类不同增加葡萄糖的无氧酵解和利用增加葡萄糖的无氧酵解和利用 增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢 削减肠道
33、对葡萄糖的吸取，利于降低餐后血糖削减肠道对葡萄糖的吸取，利于降低餐后血糖 能抑制肝糖的产生和输出，利于限制空腹血糖能抑制肝糖的产生和输出，利于限制空腹血糖 能能改改善善外外周周组组织织胰胰岛岛素素与与其其受受体体的的结结合合和和作作用用，改改善胰岛素反抗。善胰岛素反抗。具有降低血脂、血压，限制体重的作用具有降低血脂、血压，限制体重的作用 成为肥胖伴胰岛素反抗的成为肥胖伴胰岛素反抗的2 2型糖尿病型糖尿病人的首选药。近来，人的首选药。近来，MetforminMetformin还用于多还用于多囊卵巢综合征和非酒精性脂肪肝的治疗。囊卵巢综合征和非酒精性脂肪肝的治疗。化学名化学名:1:1，1-1-二甲
34、基双胍盐酸盐二甲基双胍盐酸盐（N N，N-N-dimethylimidodicarbonimidic diamide dimethylimidodicarbonimidic diamide hydrochloridehydrochloride）。）。盐酸二甲双胍盐酸二甲双胍 metformin hydrochloride2022/11/5542022/11/555吸取与代谢吸取与代谢吸取快，半衰期短（吸取快，半衰期短（1.52.81.52.8小时）小时）很少在肝脏代谢，也不与血浆蛋白结合很少在肝脏代谢，也不与血浆蛋白结合几乎全部以原形由尿排出几乎全部以原形由尿排出 因此肾功能损害者禁用因此肾功
35、能损害者禁用 老年人慎用老年人慎用metforminmetformin可单独运用或与磺酰脲类联合用药，广可单独运用或与磺酰脲类联合用药，广泛用于泛用于2 2型糖尿病的治疗，特殊适用于过度肥胖并型糖尿病的治疗，特殊适用于过度肥胖并对对insulininsulin耐受患者。有时会出现体重减轻的现象。耐受患者。有时会出现体重减轻的现象。其副作用小，罕有乳酸性酸中毒，也不引起低血其副作用小，罕有乳酸性酸中毒，也不引起低血糖，运用较为平安。糖，运用较为平安。2022/11/556运用特点运用特点四、四、-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂（-glucosidase inhibitors-glucosida
36、se inhibitors）2022/11/557本类药物常用的有阿卡波糖（本类药物常用的有阿卡波糖（acarboseacarbose、伏格列、伏格列波糖（波糖（voglibosevoglibose）、米格列醇（）、米格列醇（miglitolmiglitol），它），它们的化学结构均为糖或多糖衍生物。）们的化学结构均为糖或多糖衍生物。）驾驭阿卡波糖的运用特点及用途。驾驭阿卡波糖的运用特点及用途。阿卡波糖阿卡波糖（acarbose）伏格列波糖伏格列波糖（voglibose）米格列醇米格列醇（miglitol）2022/11/558 -葡萄糖苷酶抑制剂（可竞争性地与葡萄糖苷酶抑制剂（可竞争性地与-
37、葡萄葡萄糖苷酶结合，抑制该酶的活性，从而减慢糖类水糖苷酶结合，抑制该酶的活性，从而减慢糖类水解为葡萄糖的速度，并减缓了葡萄糖的吸取，可解为葡萄糖的速度，并减缓了葡萄糖的吸取，可降低餐后血糖，但并不增加胰岛素的分泌。降低餐后血糖，但并不增加胰岛素的分泌。2022/11/559 -葡萄糖苷酶抑制剂对碳水化合物的消化和葡萄糖苷酶抑制剂对碳水化合物的消化和吸取只是延缓而不是完全阻断，最终人体对碳水吸取只是延缓而不是完全阻断，最终人体对碳水化合物的吸取总量不会削减，因此，不会导致热化合物的吸取总量不会削减，因此，不会导致热量丢失。量丢失。该类药物不抑制蛋白质和脂肪的吸取，故不该类药物不抑制蛋白质和脂肪的
38、吸取，故不会引起养分物质的吸取障碍。此类药物对会引起养分物质的吸取障碍。此类药物对1 1、2 2型型糖尿病均适用。糖尿病均适用。2022/11/560此类药物对降低空腹血糖无作用，不增加胰岛素此类药物对降低空腹血糖无作用，不增加胰岛素的分泌，且在禁食状态下服用该类药物不会降低的分泌，且在禁食状态下服用该类药物不会降低血糖，运用平安。血糖，运用平安。2022/11/561主要用于单纯磺酰脲类或双胍类餐后血糖限制不志主要用于单纯磺酰脲类或双胍类餐后血糖限制不志向的患者，或单独用于较轻的餐后血糖高的患者，向的患者，或单独用于较轻的餐后血糖高的患者，临床上常与磺酰脲类、双胍类或胰岛素联合运用。临床上常
39、与磺酰脲类、双胍类或胰岛素联合运用。五、二肽基肽酶五、二肽基肽酶-抑制剂抑制剂（dipeptidyl peptidase-inhibitorsdipeptidyl peptidase-inhibitors）胰高血糖素样肽（胰高血糖素样肽（GLP-1GLP-1）在胰腺可增加葡萄糖依）在胰腺可增加葡萄糖依靠的靠的insulininsulin分泌、抑制胰高血糖素的分泌，使胰分泌、抑制胰高血糖素的分泌，使胰岛岛细胞增生；在胃肠道可延缓餐后胃排空，从细胞增生；在胃肠道可延缓餐后胃排空，从而延缓肠道葡萄糖吸取。而延缓肠道葡萄糖吸取。2022/11/562二肽基肽酶二肽基肽酶-以二聚体形式存在的高特异性丝氨
40、酸以二聚体形式存在的高特异性丝氨酸蛋白酶，由蛋白酶，由766766个氨基酸组成，在血浆和很多组织个氨基酸组成，在血浆和很多组织（血管内皮、肝、肾、皮肤、前列腺、淋巴细胞、（血管内皮、肝、肾、皮肤、前列腺、淋巴细胞、上皮细胞）广泛存在。上皮细胞）广泛存在。二肽基肽酶二肽基肽酶-的自然底物是胰高血糖素样肽（的自然底物是胰高血糖素样肽（GLP-GLP-1 1）和葡萄糖促胰岛素多肽（）和葡萄糖促胰岛素多肽（GIPGIP）。）。二肽基肽酶二肽基肽酶-抑制剂可降低二肽基肽酶抑制剂可降低二肽基肽酶-的作用，的作用，使使GLP-1GLP-1的促胰岛素分泌作用增加，发挥降糖作用。的促胰岛素分泌作用增加，发挥降糖
41、作用。2022/11/563 第一阶段开发的抑制剂对开发的抑制剂对DPP-的抑制作用强，的抑制作用强，但对但对DPP-、DPP-和和DPP-等相等相关酶选择性不高。关酶选择性不高。其次阶段开发的抑制剂对开发的抑制剂对DPP-具有高抑制活具有高抑制活性和高选择性性和高选择性第三阶段开发的抑制剂，不仅具有高活性和高选开发的抑制剂，不仅具有高活性和高选择性，还要求药物的作用时间能持续择性，还要求药物的作用时间能持续24h以上。以上。DPP-DPP-抑制剂的发展可分三个阶段抑制剂的发展可分三个阶段2022/11/564西他列汀（西他列汀（sitagliptinsitagliptin）是首个上市的）是首
42、个上市的DPP-DPP-抑抑制剂，是一个制剂，是一个氨基酸衍生物。氨基酸衍生物。磷酸西他列汀（磷酸西他列汀（sitagliptin phosphatesitagliptin phosphate）20062006年年1010月获美国月获美国FDAFDA批准上市，批准上市，20072007年年3 3月磷酸西他列月磷酸西他列汀与二甲双胍盐酸盐复方制剂相继上市，主要用汀与二甲双胍盐酸盐复方制剂相继上市，主要用于于2 2型糖尿病的治疗，疗效显著。型糖尿病的治疗，疗效显著。维达列汀（维达列汀（vildagliptinvildagliptin）及其与）及其与metforminmetformin的复的复方制剂
43、，方制剂，20072007年年9 9月和月和1111月先后获欧盟委员会批准，月先后获欧盟委员会批准，复方制剂主要用于复方制剂主要用于metforminmetformin最大耐受剂量仍不能最大耐受剂量仍不能有效限制血糖水平或现已联合运用维达列汀与有效限制血糖水平或现已联合运用维达列汀与metforminmetformin治疗的治疗的2 2型糖尿病患者。型糖尿病患者。2022/11/565其次节其次节 利尿药利尿药diureticsdiuretics2022/11/566 尿的生成过程包括肾小球滤过、肾小管与集合尿的生成过程包括肾小球滤过、肾小管与集合管重吸取与分泌三个过程。管重吸取与分泌三个过程
44、。2022/11/567利尿药的主要靶器官是肾脏，通过增加肾脏对尿利尿药的主要靶器官是肾脏，通过增加肾脏对尿的排泄速度，从而增加体内电解质（尤其是钠离的排泄速度，从而增加体内电解质（尤其是钠离子和氯离子）和水的排泄，使尿量增加子和氯离子）和水的排泄，使尿量增加,而不影响而不影响蛋白质、维生素、葡萄糖和氨基酸的重吸取。蛋白质、维生素、葡萄糖和氨基酸的重吸取。利尿药可用于治疗各种缘由引起的水肿及利尿药可用于治疗各种缘由引起的水肿及对抗高血压。也可单独或联合运用，用于对抗高血压。也可单独或联合运用，用于治疗高钙血症、尿崩症、急性高山症、原治疗高钙血症、尿崩症、急性高山症、原发性醛固酮增多症及青光眼等
45、很多临床疾发性醛固酮增多症及青光眼等很多临床疾病。病。2022/11/568各类利尿药作用位点和作用机制各类利尿药作用位点和作用机制 分类分类作用位点作用位点作用机制作用机制碳酸酐酶抑制剂碳酸酐酶抑制剂近曲小管近曲小管 抑制肾脏碳酸酐酶，减少碳酸氢抑制肾脏碳酸酐酶，减少碳酸氢钠的重吸收钠的重吸收NaNa+-Cl-Cl-协转运抑制剂协转运抑制剂远曲小管前段和髓袢远曲小管前段和髓袢升支粗段皮质部升支粗段皮质部抑制抑制NaNa+-Cl-Cl-协转运，使原尿协转运，使原尿ClCl-、NaNa+重吸收减少重吸收减少NaNa+-K-K+-2Cl-2Cl-协转运抑制协转运抑制剂剂髓袢升支粗段髓袢升支粗段抑制
46、抑制NaNa+-K-K+-2Cl-2Cl-协转运协转运阻断肾小管上皮阻断肾小管上皮NaNa+通通道药物道药物远曲小管和集合管远曲小管和集合管阻断阻断NaNa+的重吸收和的重吸收和K K+的排出的排出盐皮质激素受体阻断剂盐皮质激素受体阻断剂远曲小管和集合管远曲小管和集合管竞争性抑制醛固酮和盐皮质激素竞争性抑制醛固酮和盐皮质激素的结合的结合2022/11/569 利尿药依据作用机制分类利尿药依据作用机制分类 盐皮质激素受体阻断剂盐皮质激素受体阻断剂 阻断肾小管上皮阻断肾小管上皮Na+通道药物通道药物Na+-K+-2Cl-协转运抑制剂协转运抑制剂Na+-Cl-协转运抑制剂协转运抑制剂碳酸酐酶抑制剂碳
47、酸酐酶抑制剂2022/11/570一、碳酸酐酶抑制剂一、碳酸酐酶抑制剂（carbonic anhydrase inhibitorscarbonic anhydrase inhibitors）碳酸酐酶（碳酸酐酶（carbonic anhydrasecarbonic anhydrase，CACA）能催化体）能催化体内二氧化碳和水合成碳酸。碳酸可离解为氢离子内二氧化碳和水合成碳酸。碳酸可离解为氢离子和碳酸氢根离子，而氢离子分泌到肾小管腔与钠和碳酸氢根离子，而氢离子分泌到肾小管腔与钠离子交换以促进钠离子的重吸取。离子交换以促进钠离子的重吸取。2022/11/5712022/11/572当碳酸酐酶作用被
48、抑制时，可使碳酸的形成削减，当碳酸酐酶作用被抑制时，可使碳酸的形成削减，使得肾小管内能与钠离子交换的氢离子削减，钠使得肾小管内能与钠离子交换的氢离子削减，钠离子、碳酸氢根重吸取削减，结果增加了钠离子离子、碳酸氢根重吸取削减，结果增加了钠离子的排出量，从而呈现利尿作用。的排出量，从而呈现利尿作用。化学名化学名:N-5-（氨磺酰基）（氨磺酰基）-1，3，4-噻二唑噻二唑-2-基基乙酰胺乙酰胺（N-5-（aminosulfonyl）-1，3，4-thiadiazol-2-yl acetamide）2022/11/573AcetazolamideAcetazolamide是第一个口服有效的碳酸酐酶抑制
49、是第一个口服有效的碳酸酐酶抑制剂。长时间运用碳酸酐酶利尿剂，尿液碱性增加，剂。长时间运用碳酸酐酶利尿剂，尿液碱性增加，体液酸性增加，当机体出现酸中毒时，碳酸酐酶体液酸性增加，当机体出现酸中毒时，碳酸酐酶抑制剂就失去了利尿作用，直到体内重新达到酸抑制剂就失去了利尿作用，直到体内重新达到酸碱平衡后，才能重新具有利尿作用。碱平衡后，才能重新具有利尿作用。2022/11/574acetazolamideacetazolamide的利尿作用是有限的，目前的利尿作用是有限的，目前主要用于主要用于治疗青光眼治疗青光眼。醋甲唑胺是将乙酰唑胺中的活性氢用甲基取醋甲唑胺是将乙酰唑胺中的活性氢用甲基取代，降低了极性
50、，简洁进入眼内抑制碳酸酐代，降低了极性，简洁进入眼内抑制碳酸酐酶，降低眼内压。酶，降低眼内压。醋甲唑胺（醋甲唑胺（methazolamide）2022/11/575双氯非那胺的作用较缓慢、长久。由于其分子中含有两个双氯非那胺的作用较缓慢、长久。由于其分子中含有两个磺酰胺基，因此，对碳酸酐酶的抑制作用较强，除了可抑磺酰胺基，因此，对碳酸酐酶的抑制作用较强，除了可抑制钠离子、钾离子的再吸取外，还能增加氯离子的排出。制钠离子、钾离子的再吸取外，还能增加氯离子的排出。在临床上主要用于治疗原发性青光眼、继发性青光眼急性在临床上主要用于治疗原发性青光眼、继发性青光眼急性期和术前限制眼内压，尤其适用于对乙酰