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1、第十七章第十七章 微生物与制药工业微生物与制药工业第一节第一节 微生物在制药工业中的应用微生物在制药工业中的应用 一、微生物的发酵一、微生物的发酵 1.1.发酵的概念：发酵的概念：（1 1）起源：源自拉丁文）起源：源自拉丁文“fervere”“fervere”，原意是，原意是“沸腾沸腾”，用于，用于描述酵母作用于果汁或发芽谷物浸出物（如麦汁）时所呈描述酵母作用于果汁或发芽谷物浸出物（如麦汁）时所呈现的外观。现的外观。（2 2）生化：厌氧的产能分解代谢，糖类经厌氧代谢而产生）生化：厌氧的产能分解代谢，糖类经厌氧代谢而产生CO2CO2。（3 3）发酵工业：泛指通过微生物的大量培育而形成产物的过）发
2、酵工业：泛指通过微生物的大量培育而形成产物的过程，可以是无氧或有氧代谢，产品可以是菌体本身，或是程，可以是无氧或有氧代谢，产品可以是菌体本身，或是代谢产物。代谢产物。（4 4）现代生物工程：泛指培育生物细胞（含动物、植物和微）现代生物工程：泛指培育生物细胞（含动物、植物和微生物细胞）来制得产物的全部过程。生物细胞）来制得产物的全部过程。2.2.发酵的类型发酵的类型 依据发酵过程中是否须要氧气，发酵可以分为两类：依据发酵过程中是否须要氧气，发酵可以分为两类：（1 1）厌氧发酵：如酒精发酵、啤酒发酵。）厌氧发酵：如酒精发酵、啤酒发酵。（2 2）需氧发酵：大多数药品的生产都是接受这种方式的，比）需氧
3、发酵：大多数药品的生产都是接受这种方式的，比如工业上生产抗生素、维生素、酶及酶制剂等都接受需如工业上生产抗生素、维生素、酶及酶制剂等都接受需氧发酵来生产的。氧发酵来生产的。依据培育基的物理性状来分，发酵又可以分为两类依据培育基的物理性状来分，发酵又可以分为两类（1 1）固体发酵：培育基是固体培育基。）固体发酵：培育基是固体培育基。（2 2）液体发酵）液体发酵:利用液体培育基进行发酵的方法，目前我们利用液体培育基进行发酵的方法，目前我们生产抗生素，氨基酸都是接受液体深层发酵制备的。生产抗生素，氨基酸都是接受液体深层发酵制备的。3.3.微生物发酵的一般工艺微生物发酵的一般工艺 sdafasdafa
4、青霉素的发酵工艺过程青霉素的发酵工艺过程 4.4.影响微生物正常发酵的因素影响微生物正常发酵的因素 （1 1）培育基成分）培育基成分（2 2）pHpH值值（3 3）温度）温度（4 4）通气搅拌）通气搅拌（5 5）消沫）消沫（6 6）杂菌和噬菌体的污染）杂菌和噬菌体的污染二、常见的发酵医药产品二、常见的发酵医药产品1.1.抗生素：青霉素、头孢霉素、红霉素，链霉素、抗生素：青霉素、头孢霉素、红霉素，链霉素、利福霉素、四环素和制霉素等。利福霉素、四环素和制霉素等。2.2.2.2.维生素：如核黄素（维生素：如核黄素（VB2VB2），），VCVC和和VAVA。3.3.3.3.氨基酸：构成蛋白质的大部分氨
5、基酸均可以氨基酸：构成蛋白质的大部分氨基酸均可以接受微生物发酵法生产。接受微生物发酵法生产。4.4.4.4.菌体制剂：灵芝，冬虫夏草，乌灵菌等。菌体制剂：灵芝，冬虫夏草，乌灵菌等。5.5.5.5.酶制剂及酶抑制剂：如蛋白酶、淀粉酶、脂酶制剂及酶抑制剂：如蛋白酶、淀粉酶、脂肪酶、溶菌酶、天冬酰胺酶、链激酶、抑肽素、肪酶、溶菌酶、天冬酰胺酶、链激酶、抑肽素、泛涎菌素等。泛涎菌素等。二、常见的发酵医药产品二、常见的发酵医药产品1.1.抗生素抗生素（1 1）抗生素的定义）抗生素的定义 抗生素，也称之为抗菌素，其原始含义是指由抗生素，也称之为抗菌素，其原始含义是指由某些微生物在代谢过程中产生的，能抑制或
6、杀灭其某些微生物在代谢过程中产生的，能抑制或杀灭其他微生物的物质。他微生物的物质。目前对抗生素比较准确的概念是指生物包括微目前对抗生素比较准确的概念是指生物包括微生物、动植物在内在其生命活动过程中所产生的或生物、动植物在内在其生命活动过程中所产生的或由其它方法获得的，能在低微浓度下有选择性地抑由其它方法获得的，能在低微浓度下有选择性地抑制或影响其它生物机能的有机物质。制或影响其它生物机能的有机物质。（2 2）抗生素的发觉抗生素的发觉（2 2）医用）医用抗生素抗生素的特点的特点A.A.差异毒力较大差异毒力较大B.B.抗菌活性强抗菌活性强C.C.有不同的抗菌谱有不同的抗菌谱D.D.不良反应少和副作
7、用小不良反应少和副作用小国家已经停止运用的部分抗生素：国家已经停止运用的部分抗生素：复方链霉素，盐酸四环素，盐酸春雷霉素，头孢噻啶，复方链霉素，盐酸四环素，盐酸春雷霉素，头孢噻啶，硫酸卡那霉素硫酸卡那霉素B B，庆大霉素，硫酸链霉素，头孢噻啶。，庆大霉素，硫酸链霉素，头孢噻啶。2.2.抗生素的分类抗生素的分类(1)(1)依据产生抗生素的生物来源分类依据产生抗生素的生物来源分类 微生物是产生抗生素的主要来源，其中以放线微生物是产生抗生素的主要来源，其中以放线菌产生的为最多，真菌次之，细菌较少，而高等动菌产生的为最多，真菌次之，细菌较少，而高等动植物则很少。植物则很少。细菌产生的抗生素：细菌产生的
8、抗生素：为数不多，用于医疗的有多粘菌素（多粘杆菌为数不多，用于医疗的有多粘菌素（多粘杆菌产生）、杆菌肽（枯草杆菌）、短杆菌肽（短杆菌）产生）、杆菌肽（枯草杆菌）、短杆菌肽（短杆菌）等。等。真菌产生的抗生素：真菌产生的抗生素：较细菌产生的多，如青霉素，灰黄霉素（黄青较细菌产生的多，如青霉素，灰黄霉素（黄青霉）、头孢菌素（顶头孢霉菌）。霉）、头孢菌素（顶头孢霉菌）。放线菌产生的抗生素：放线菌产生的抗生素：大多数自然抗生素是放线菌产生的，如大多数自然抗生素是放线菌产生的，如灰色链霉菌产生的链霉素，金色链霉菌产生灰色链霉菌产生的链霉素，金色链霉菌产生的金霉素、龟裂链霉素产生的土霉素，红色的金霉素、龟裂
9、链霉素产生的土霉素，红色链霉菌产生的红霉素等，还有卡那霉素、庆链霉菌产生的红霉素等，还有卡那霉素、庆大霉素、核糖霉素、巴龙霉素、新霉素、春大霉素、核糖霉素、巴龙霉素、新霉素、春雷霉素、林可霉素、两性霉素及利福霉素等雷霉素、林可霉素、两性霉素及利福霉素等等都是由放线菌产生的。等都是由放线菌产生的。动植物产生的抗生素：动植物产生的抗生素：如大蒜素、红血球素、鱼素等。如大蒜素、红血球素、鱼素等。（2 2）依据抗生素的化学结构分类）依据抗生素的化学结构分类 -内酰胺类抗生素：内酰胺类抗生素：这类抗生素的化学结构中都含有一个四元的内酰胺环这类抗生素的化学结构中都含有一个四元的内酰胺环这类抗生素的化学结构
10、中都含有一个四元的内酰胺环这类抗生素的化学结构中都含有一个四元的内酰胺环 。NO 四环类抗生素：四环类抗生素：四环类抗生素：四环类抗生素：这类抗生素的化学结构中都含有一个四并苯的母核。这类抗生素的化学结构中都含有一个四并苯的母核。这类抗生素的化学结构中都含有一个四并苯的母核。这类抗生素的化学结构中都含有一个四并苯的母核。（3 3）氨基糖苷类抗生素：）氨基糖苷类抗生素：）氨基糖苷类抗生素：）氨基糖苷类抗生素：这类抗生素的化学结构中都含有氨基糖苷或氨基环醇。这类抗生素的化学结构中都含有氨基糖苷或氨基环醇。这类抗生素的化学结构中都含有氨基糖苷或氨基环醇。这类抗生素的化学结构中都含有氨基糖苷或氨基环醇
11、。4 4）大环内酯类抗生素：）大环内酯类抗生素：）大环内酯类抗生素：）大环内酯类抗生素：这类抗生素的化学结构中都含有一个大环内酯作为配这类抗生素的化学结构中都含有一个大环内酯作为配这类抗生素的化学结构中都含有一个大环内酯作为配这类抗生素的化学结构中都含有一个大环内酯作为配糖基，糖基，糖基，糖基，（5 5）多烯大环类抗生素：）多烯大环类抗生素：）多烯大环类抗生素：）多烯大环类抗生素：这类抗生素的化学结构中，不仅有大环内酯，而这类抗生素的化学结构中，不仅有大环内酯，而这类抗生素的化学结构中，不仅有大环内酯，而这类抗生素的化学结构中，不仅有大环内酯，而且在内酯环中还有很多共轭双键。且在内酯环中还有很
12、多共轭双键。且在内酯环中还有很多共轭双键。且在内酯环中还有很多共轭双键。属于这类抗生素的有制霉素、两性霉素、菲律宾霉素、曲属于这类抗生素的有制霉素、两性霉素、菲律宾霉素、曲属于这类抗生素的有制霉素、两性霉素、菲律宾霉素、曲属于这类抗生素的有制霉素、两性霉素、菲律宾霉素、曲古霉素、克念菌素等。古霉素、克念菌素等。古霉素、克念菌素等。古霉素、克念菌素等。（6 6）多肽类抗生素：）多肽类抗生素：）多肽类抗生素：）多肽类抗生素：这类抗生素的结构中，含有多个氨基酸通过肽键连接成这类抗生素的结构中，含有多个氨基酸通过肽键连接成这类抗生素的结构中，含有多个氨基酸通过肽键连接成这类抗生素的结构中，含有多个氨基
13、酸通过肽键连接成环状、线状或带侧链的环状多肽的结构环状、线状或带侧链的环状多肽的结构环状、线状或带侧链的环状多肽的结构环状、线状或带侧链的环状多肽的结构 7 7）其它抗生素：）其它抗生素：）其它抗生素：）其它抗生素：凡未列入上述六类化合物凡未列入上述六类化合物凡未列入上述六类化合物凡未列入上述六类化合物 抗生素，均可划入这类抗抗生素，均可划入这类抗抗生素，均可划入这类抗抗生素，均可划入这类抗生素，如创新霉素（又称济南霉素）、赤霉素、林可霉生素，如创新霉素（又称济南霉素）、赤霉素、林可霉生素，如创新霉素（又称济南霉素）、赤霉素、林可霉生素，如创新霉素（又称济南霉素）、赤霉素、林可霉素、氯霉素、磷
14、霉素等。素、氯霉素、磷霉素等。素、氯霉素、磷霉素等。素、氯霉素、磷霉素等。3、依据抗生素的作用对象（抗菌谱）分类、依据抗生素的作用对象（抗菌谱）分类（1 1）抗革兰氏阳性菌的抗生素：）抗革兰氏阳性菌的抗生素：）抗革兰氏阳性菌的抗生素：）抗革兰氏阳性菌的抗生素：这类抗生素有青霉素、万古霉素、杆菌肽、林这类抗生素有青霉素、万古霉素、杆菌肽、林这类抗生素有青霉素、万古霉素、杆菌肽、林这类抗生素有青霉素、万古霉素、杆菌肽、林克霉素、新生霉素等。克霉素、新生霉素等。克霉素、新生霉素等。克霉素、新生霉素等。（2 2）抗革兰氏阴性菌的抗生素）抗革兰氏阴性菌的抗生素）抗革兰氏阴性菌的抗生素）抗革兰氏阴性菌的抗
15、生素 这类抗生素主要有链霉素、多粘菌素、春雷霉这类抗生素主要有链霉素、多粘菌素、春雷霉这类抗生素主要有链霉素、多粘菌素、春雷霉这类抗生素主要有链霉素、多粘菌素、春雷霉素。素。素。素。（3 3）广谱抗生素）广谱抗生素）广谱抗生素）广谱抗生素 就是即抗革兰氏阳性菌又抗革兰氏阴性菌的抗就是即抗革兰氏阳性菌又抗革兰氏阴性菌的抗生素，属于这类抗生素的主要有四环类抗生素、生素，属于这类抗生素的主要有四环类抗生素、大环内酯类抗生素、头孢菌素类抗生素，大多数大环内酯类抗生素、头孢菌素类抗生素，大多数氨基糖苷类抗生素、氯霉素、磷霉素以及创新霉氨基糖苷类抗生素、氯霉素、磷霉素以及创新霉素。素。（4 4）抗真菌的抗
16、生素）抗真菌的抗生素）抗真菌的抗生素）抗真菌的抗生素 属于这类抗生素的主要有多烯大环类抗生素，属于这类抗生素的主要有多烯大环类抗生素，如制霉素、两性霉素如制霉素、两性霉素B、曲古霉素、球红霉素以、曲古霉素、球红霉素以及灰黄霉素等。及灰黄霉素等。（5 5）抗肿瘤的抗生素）抗肿瘤的抗生素）抗肿瘤的抗生素）抗肿瘤的抗生素 主要有自力霉素、更生霉素、更新霉素、平阳主要有自力霉素、更生霉素、更新霉素、平阳霉素（博来霉素）、柔红霉素、阿霉素等。霉素（博来霉素）、柔红霉素、阿霉素等。（6 6）抗病毒及抗原虫的抗生素）抗病毒及抗原虫的抗生素）抗病毒及抗原虫的抗生素）抗病毒及抗原虫的抗生素 主要有鱼素、抗病毒霉
17、素、杀狂犬病毒素以及主要有鱼素、抗病毒霉素、杀狂犬病毒素以及巴龙霉素等。巴龙霉素等。4、依据抗生素的作用机制来分类、依据抗生素的作用机制来分类（1）抑制细胞壁合成的抗生素：）抑制细胞壁合成的抗生素：有青霉素类、头孢菌素类以及万古霉素、杆菌肽、有青霉素类、头孢菌素类以及万古霉素、杆菌肽、环丝氨酸等。环丝氨酸等。（2）影响细胞膜功能的抗生素：）影响细胞膜功能的抗生素：有多粘菌素类、制霉素、两性霉素有多粘菌素类、制霉素、两性霉素B等。等。（3）干扰细胞蛋白质合成的抗生素：）干扰细胞蛋白质合成的抗生素：有四环类、氨基糖苷类、大环内酯类及氯霉素等。有四环类、氨基糖苷类、大环内酯类及氯霉素等。（4）抑制细
18、胞核酸合成的抗生素：）抑制细胞核酸合成的抗生素：有利福霉素类、色霉素；自力霉素、平阳霉素、有利福霉素类、色霉素；自力霉素、平阳霉素、光辉霉素、正定霉素等。光辉霉素、正定霉素等。（5）抑制细胞生物能作用的抗生素：）抑制细胞生物能作用的抗生素：有竹桃霉素、抗霉素、短杆菌肽、寡霉素等。有竹桃霉素、抗霉素、短杆菌肽、寡霉素等。3.3.抗生素的作用机制抗生素的作用机制 依据抗生素对细菌和动物细胞不同结构或不同成依据抗生素对细菌和动物细胞不同结构或不同成依据抗生素对细菌和动物细胞不同结构或不同成依据抗生素对细菌和动物细胞不同结构或不同成分的作用，可将抗生素的作用机制分为以下五种类分的作用，可将抗生素的作用
19、机制分为以下五种类分的作用，可将抗生素的作用机制分为以下五种类分的作用，可将抗生素的作用机制分为以下五种类型：型：型：型：（1 1）影响细胞壁的合成；）影响细胞壁的合成；）影响细胞壁的合成；）影响细胞壁的合成；（2 2）影响细胞膜的功能；）影响细胞膜的功能；）影响细胞膜的功能；）影响细胞膜的功能；（3 3）抑制核酸的生物合成；）抑制核酸的生物合成；）抑制核酸的生物合成；）抑制核酸的生物合成；（4 4）抑制蛋白质的生物合成。）抑制蛋白质的生物合成。）抑制蛋白质的生物合成。）抑制蛋白质的生物合成。（5 5）影响细胞的能量代谢。）影响细胞的能量代谢。）影响细胞的能量代谢。）影响细胞的能量代谢。4.4
20、.抗生素耐药性产生的机制抗生素耐药性产生的机制（1）耐药菌的来源：）耐药菌的来源：遗传学试验证明，自然界耐药菌的产生是遗传学试验证明，自然界耐药菌的产生是自发突变和选择的结果，并不是药物的诱变自发突变和选择的结果，并不是药物的诱变作用所导致的。作用所导致的。在自然界中发生染色体性耐药性的机率很在自然界中发生染色体性耐药性的机率很低，微生物之间可以通过转导方式而产生，低，微生物之间可以通过转导方式而产生，染色体外性耐药性是通过耐药性质粒（染色体外性耐药性是通过耐药性质粒（R质粒）质粒）以接合的方式转移到敏感菌种，可转移多种以接合的方式转移到敏感菌种，可转移多种耐药信息。耐药信息。（2）耐药性的生
21、化机制）耐药性的生化机制（2 2）变更抗生素作用部位的结构）变更抗生素作用部位的结构）变更抗生素作用部位的结构）变更抗生素作用部位的结构（1 1）产生使抗生素失去活性的酶）产生使抗生素失去活性的酶）产生使抗生素失去活性的酶）产生使抗生素失去活性的酶 （3 3）变更细胞膜对抗生素的通透性）变更细胞膜对抗生素的通透性）变更细胞膜对抗生素的通透性）变更细胞膜对抗生素的通透性青霉素和头孢菌素耐药菌青霉素和头孢菌素耐药菌内酰胺酶内酰胺酶 利福霉素耐药性细菌利福霉素耐药性细菌RNA聚合酶结构发生变更聚合酶结构发生变更四环素耐药菌四环素耐药菌转运四环素的系统被抑制转运四环素的系统被抑制是谁在滥用抗生素？是谁
22、在滥用抗生素？滥用抗菌药物的四大危害：滥用抗菌药物的四大危害：1 1、诱发细菌耐药。、诱发细菌耐药。2 2、损害人体器官。、损害人体器官。3 3、导致二重感染。、导致二重感染。4 4、造成社会危害。、造成社会危害。其次节其次节 制药工程中的微生物污染制药工程中的微生物污染一、药物中微生物污染的来源一、药物中微生物污染的来源1.1.空气空气 空气中的微生物主要来自空气中的微生物主要来自灰尘灰尘，或者人的，或者人的皮肤、皮肤、衣服衣服，或者由我们，或者由我们谈话、咳嗽、打喷嚏谈话、咳嗽、打喷嚏时飞沫中带时飞沫中带的微生物，所以说人越多的地方，相对微生物数量的微生物，所以说人越多的地方，相对微生物数
23、量就多一些，不干净的房间比清洁的房间的微生物数就多一些，不干净的房间比清洁的房间的微生物数量要多一些，因为不净的房间灰尘要多。量要多一些，因为不净的房间灰尘要多。方法总括起来有三种方法：方法总括起来有三种方法：（1 1）过滤：）过滤：比如用纤维素、棉花、玻璃棉或人造纤维过滤，一般都比如用纤维素、棉花、玻璃棉或人造纤维过滤，一般都能除去大于能除去大于0.1m0.1m的微粒。的微粒。（2 2）化学消毒剂：）化学消毒剂：如用福尔马林蒸汽在空气中浓度如用福尔马林蒸汽在空气中浓度1-2mg/L1-2mg/L，相对湿度，相对湿度80-80-90%90%有效。有效。（3 3）紫外线照射：）紫外线照射：紫外线
24、波长紫外线波长280nm280nm用于削减空气中污染的微生物数量。用于削减空气中污染的微生物数量。削减空气中的微生物数量削减空气中的微生物数量洁净洁净度度级别级别 尘尘粒最大允粒最大允许许数数/立立方米（静方米（静态态）微生物最大允微生物最大允许许数数（静（静态态）换换气次数气次数 0.5m 5m 浮游菌浮游菌/立立方米方米 沉降菌沉降菌/90皿皿0.5h 100级级 3500 0 5 0.5 附注附注2 10000级级 350000 2000 50 1.5 20次次/时时 100000级级 3500000 20000 150 3 15次次/时时 300000级级 10500000 60000
25、 200 5 10次次/时时 空气干净度级别空气干净度级别2.2.水水 自然水中本身就有大量的微生物，比如假单胞菌、自然水中本身就有大量的微生物，比如假单胞菌、产碱杆菌、产色细菌等，它们都是对养分要求不是很产碱杆菌、产色细菌等，它们都是对养分要求不是很高的细菌，所以能在水中很好地生长，另外假如这水高的细菌，所以能在水中很好地生长，另外假如这水被粪便污染的话，就会含有大肠杆菌、变形杆菌等肠被粪便污染的话，就会含有大肠杆菌、变形杆菌等肠道菌，所以这里的大肠杆菌通常可以作为水源是否被道菌，所以这里的大肠杆菌通常可以作为水源是否被粪便污染的检验指标。垃圾和工业废液污染的水源中粪便污染的检验指标。垃圾和
26、工业废液污染的水源中有有98%98%含有含有G-G-菌。菌。水的消毒方法和空气中的一样可以实行过滤、水的消毒方法和空气中的一样可以实行过滤、化学消毒剂和紫外线照射三种方法。其中以化学消化学消毒剂和紫外线照射三种方法。其中以化学消毒剂方法最佳。常用的有次氯酸钠或氯气，其次是毒剂方法最佳。常用的有次氯酸钠或氯气，其次是膜过滤法（孔径为膜过滤法（孔径为0.22m0.22m）水有自然水、自来水、软化水、去离子水、蒸水有自然水、自来水、软化水、去离子水、蒸馏水等，在制药过程中，我们会依据不同须要来选馏水等，在制药过程中，我们会依据不同须要来选用，比如制备注射剂或口服制剂中的配方用水必需用，比如制备注射剂
27、或口服制剂中的配方用水必需同接受蒸馏水或去离子水。同接受蒸馏水或去离子水。3.3.人体人体 人的体表、皮肤和粘膜上长期借居一些微生物，人的体表、皮肤和粘膜上长期借居一些微生物，这种正常的微生物群有确定的种类和数量，和宿主用这种正常的微生物群有确定的种类和数量，和宿主用体外环境三者保持动态平衡，有益于宿主健康，所以体外环境三者保持动态平衡，有益于宿主健康，所以这类微生物我们称为这类微生物我们称为“正常菌群正常菌群”，它们保持了人体，它们保持了人体这个微生态的平衡。这个微生态的平衡。对于我们制药工业来说，对于我们制药工业来说，在口服药和局部药制备过程中，在口服药和局部药制备过程中，要求操作人员清洗
28、和消毒双手，要求操作人员清洗和消毒双手，穿上专用工作衣帽进行操作，即穿上专用工作衣帽进行操作，即可削减微生物污染。但在制备无可削减微生物污染。但在制备无菌要求高的注射剂和眼用、耳用菌要求高的注射剂和眼用、耳用溶液时要求操作人员操作前人，溶液时要求操作人员操作前人，穿上全套的工作衣帽包括操作衣、穿上全套的工作衣帽包括操作衣、裤、靴子、帽、面罩和手套。此裤、靴子、帽、面罩和手套。此外不要留意不允许带菌者操作。外不要留意不允许带菌者操作。4.4.原材料原材料u动物来源的原料如明胶、胰脏等都可能被动物性动物来源的原料如明胶、胰脏等都可能被动物性病原菌所污染；病原菌所污染；u植物来源的原料如琼脂、大黄、
29、淀粉等可能被多植物来源的原料如琼脂、大黄、淀粉等可能被多种细菌、霉菌、酵母菌所污染；种细菌、霉菌、酵母菌所污染；u合成药的原料，状况又好一点，通常不受微生物合成药的原料，状况又好一点，通常不受微生物的侵蚀；的侵蚀；u传统中药中常会带有土壤中的微生物。传统中药中常会带有土壤中的微生物。5.5.包装物包装物 包装物的作用，一方面是包袱药物，另一方面包装物的作用，一方面是包袱药物，另一方面也是为了防止外界微生物进入到药物中。也是为了防止外界微生物进入到药物中。包装药品的包装材料要求就更严格一点，比如包装药品的包装材料要求就更严格一点，比如包装纸和运输纸要求表面光滑、坚实、平整、没有包装纸和运输纸要求
30、表面光滑、坚实、平整、没有裂缝。总的来说，就是全部包装容器、纸箱、纸盒、裂缝。总的来说，就是全部包装容器、纸箱、纸盒、瓶子都要清洁或要消毒处理，并进行合理封装。原瓶子都要清洁或要消毒处理，并进行合理封装。原则是尽量削减微生物数量。则是尽量削减微生物数量。6.6.厂房建筑与制药设备厂房建筑与制药设备 生产部门全部的建筑包括厂房、车间、库房、生产部门全部的建筑包括厂房、车间、库房、试验室都必需清洁和整齐。房子不能漏水，全部设试验室都必需清洁和整齐。房子不能漏水，全部设备最好能便于拆卸，结构简洁，这样就简洁清洁和备最好能便于拆卸，结构简洁，这样就简洁清洁和消毒。消毒。二、微生物引起药物变质二、微生物
31、引起药物变质(1)(1)在无菌制剂中有活的微生物存在；在无菌制剂中有活的微生物存在；(2)(2)在非规定的灭菌药物中，污染的微生物的总数超过在非规定的灭菌药物中，污染的微生物的总数超过确定的限量；确定的限量；(3)(3)有致病菌存在；有致病菌存在；(4)(4)有微生物的代谢产物，如热原质、毒素等存在；有微生物的代谢产物，如热原质、毒素等存在；(5)(5)药物发生了物理性质或化学性质的变更。药物发生了物理性质或化学性质的变更。1.1.药物被微生物污染后的表现药物被微生物污染后的表现u胶囊剂有软化、碎裂或表面发生粘连现象；胶囊剂有软化、碎裂或表面发生粘连现象；u丸剂有变形、变色、发霉或臭味；丸剂有
32、变形、变色、发霉或臭味；u药片有花斑、发黄、发霉、松散或出现结晶；药片有花斑、发黄、发霉、松散或出现结晶；u糖衣片表面已褪色露底，出现花斑或黑色，或者崩裂、粘糖衣片表面已褪色露底，出现花斑或黑色，或者崩裂、粘连或发霉；连或发霉；u冲剂已受潮、结块或溶化、变硬、发霉；冲剂已受潮、结块或溶化、变硬、发霉；u药粉已吸潮成发酵变臭；药膏已出现油水分层或有异臭，药粉已吸潮成发酵变臭；药膏已出现油水分层或有异臭，均不能运用。均不能运用。u内服药水尤其是糖浆剂，不论颜色深浅，都要求澄清，假内服药水尤其是糖浆剂，不论颜色深浅，都要求澄清，假如出现絮状物、深淀物，甚至发霉变色，或产生气体，则如出现絮状物、深淀物
33、，甚至发霉变色，或产生气体，则表明已经变质了。表明已经变质了。u眼药水除了极少数为混悬液以外，一般都要求澄清，而且眼药水除了极少数为混悬液以外，一般都要求澄清，而且不得有一点纤维，也不能有混浊、沉淀、变色；不得有一点纤维，也不能有混浊、沉淀、变色；u注射液不允许有变色、混浊、沉淀或结晶析出等现象。注射液不允许有变色、混浊、沉淀或结晶析出等现象。2.2.药物被微生物污染后理化性质的变更药物被微生物污染后理化性质的变更（1 1）药物被微生物污染后物理性质的变更）药物被微生物污染后物理性质的变更 药物的外观、颜色、气味、硬度、粘性、透亮药物的外观、颜色、气味、硬度、粘性、透亮度等物理性状就会发生很大
34、的变更。度等物理性状就会发生很大的变更。（2 2）药物被微生物污染后化学性质的变更）药物被微生物污染后化学性质的变更 比如说液体药物的某些成分被微生物降解后，比如说液体药物的某些成分被微生物降解后，有时会产生一些很难闻的气味，微生物在降解药物，有时会产生一些很难闻的气味，微生物在降解药物，同时进行自己的代谢活动，它把大分子的药物分解同时进行自己的代谢活动，它把大分子的药物分解成一些有毒、有害的物质，成一些有毒、有害的物质，3.3.变质药物对人体的危害变质药物对人体的危害 无菌制剂的输液剂被微生物污染后，注入人体内，无菌制剂的输液剂被微生物污染后，注入人体内，就会引起局部甚至全身的感染。就会引起
35、局部甚至全身的感染。软膏制剂假如被金黄色葡萄球菌污染的话，涂在软膏制剂假如被金黄色葡萄球菌污染的话，涂在患处，可能就会引起局部化脓性炎症，严峻的金黄患处，可能就会引起局部化脓性炎症，严峻的金黄色葡萄球菌可进入到血液中引起败血症。色葡萄球菌可进入到血液中引起败血症。眼药膏、眼药水假如被绿脓杆菌污染的话，患眼药膏、眼药水假如被绿脓杆菌污染的话，患者用了后就会引起眼部感染，甚至导致眼角膜溃疡、者用了后就会引起眼部感染，甚至导致眼角膜溃疡、甚至穿孔，最终眼睛就会瞎了。甚至穿孔，最终眼睛就会瞎了。4.4.影响药物变质的因素影响药物变质的因素（1 1）污染药物的微生物数量）污染药物的微生物数量（2 2）养
36、分因素）养分因素（3 3）货架期）货架期（4 4）水分的含量）水分的含量（5 5）贮藏温度和）贮藏温度和pHpH（6 6）包装设计）包装设计三、防止微生物污染药物的措施三、防止微生物污染药物的措施1.1.加强药物生产的管理加强药物生产的管理（1 1）药物和生产的环境应符合卫生要求）药物和生产的环境应符合卫生要求（2 2）限制原、辅材料的质量）限制原、辅材料的质量（3 3）加强生产过程的管理）加强生产过程的管理（4 4）合理的包装设计与贮存）合理的包装设计与贮存2.2.加强卫生管理措施加强卫生管理措施（1 1）提高对药品卫生质量重要性的相识）提高对药品卫生质量重要性的相识（2 2）建立健全各项卫
37、生制度）建立健全各项卫生制度（3 3）加强卫生监督和产品检验）加强卫生监督和产品检验3.3.运用合适的防腐剂与抑菌剂运用合适的防腐剂与抑菌剂 志向防腐剂（抗菌剂）要求是：志向防腐剂（抗菌剂）要求是：（1 1）有良好的抗菌活性）有良好的抗菌活性（2 2）对病人没有毒性或刺激性）对病人没有毒性或刺激性（3 3）有足够的稳定性）有足够的稳定性（4 4）不受处方其他成分的影响）不受处方其他成分的影响 事实上现有的防腐剂都不是特殊志向，常用事实上现有的防腐剂都不是特殊志向，常用的防腐剂有：的防腐剂有：用于口服或外用药物的防腐剂：用于口服或外用药物的防腐剂：对羟基苯甲酸酯类（尼泊金类）、苯甲酸、苯对羟基苯甲酸酯类（尼泊金类）、苯甲酸、苯甲酸钠、乙醇、季铵盐类、山梨酸。甲酸钠、乙醇、季铵盐类、山梨酸。用于无菌制剂中的防腐剂：用于无菌制剂中的防腐剂：苯酚、甲酚、三氯叔丁醇、硝酸苯汞（或醋酸苯酚、甲酚、三氯叔丁醇、硝酸苯汞（或醋酸苯汞）苯汞）