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1、瑞格列奈临床应用及探讨进展瑞格列奈临床应用及探讨进展药代动力学特点药代动力学特点疗效部分疗效部分平安性平安性改善心血管并发症危急因素改善心血管并发症危急因素剂量与用法剂量与用法药代动力学特点药代动力学特点模拟生理性胰岛素分泌重塑一相胰岛素分泌诺和龙与其他促泌剂对胰岛素分泌模诺和龙与其他促泌剂对胰岛素分泌模式改善比较式改善比较中华内分泌代谢杂志2005年6月第21卷第3期 目的和方法目的和方法目的：比较不同促泌剂对胰岛素分泌的影响目的：比较不同促泌剂对胰岛素分泌的影响1 诺和龙诺和龙0.5mg；2 格列吡嗪速释片格列吡嗪速释片5 mg；3 格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片5 mg4 格列本脲格列本脲
2、2.5 mg方法：方法：6名健康比照和名健康比照和10名名2型糖尿病患者，型糖尿病患者，HbA1c7.5%,BMI25kg/m2；每种药物间隔每种药物间隔712天洗脱期天洗脱期评估胰岛素分泌方法评估胰岛素分泌方法 IVGTT指标胰岛素分泌曲线下面积指标胰岛素分泌曲线下面积(AUC)AUC019 min代表代表1相分泌；相分泌；AUC19180 min代表代表2相分泌；相分泌；AUC0180 min代表分泌总量代表分泌总量 结果：胰岛素结果：胰岛素健康比照组糖尿病组结果：与劝慰剂比较胰岛素增长结果：与劝慰剂比较胰岛素增长对照组AUC增长糖尿病组AUC增长019min19180min0180 mi
3、n019min19180min0180 min诺和龙36.45*35.626.31*31.76*15.6218.38*格列吡嗪速释片16.5052.48*38.71*2.321.91*18.94*格列吡嗪控释片14.4339.79*29.60*1.3226.65*22.31*格列本脲3.9056.31*35.93*1.0237.21*31.47*与劝慰剂比较P0.05 结论结论瑞格列奈以促进胰岛素一相分泌为主2型糖尿病患者接受瑞格列奈治疗后,一相胰岛素水平与健康组间的差异无统计学意义,提示在确定程度上能复原患者缺失的胰岛一相分泌功能格列吡嗪对胰岛素一相和二相分泌皆有促进作用,且控释片和速释片间
4、差异无统计学意义，格列本脲以促进2相分泌为主2型糖尿病患者胰岛素分泌及餐后血糖限制型糖尿病患者胰岛素分泌及餐后血糖限制瑞格列奈瑞格列奈 VS 格列美脲格列美脲MR Rizzo,M Barbieri,R Grella,N Passariello,M Barone,G Paolisso Diabetes Metab 2004;30:81-89.探讨目的与设计探讨目的与设计目的：比较瑞格列奈与格列美脲对葡萄糖和进餐诱发的胰岛素分泌和餐后血糖波动的影响14名2型糖尿病患者进行的开放、随机交叉探讨瑞格列奈1mg bid格列美脲 2mg/d（4周）（4周）于每个治疗期末进行进餐试验和高葡萄糖钳夹试验瑞格列
5、奈1mg bid格列美脲 2mg/d2周低热量饮食入选期2周清洗期探讨结果探讨结果 瑞格列奈瑞格列奈 P 格列美脲格列美脲第一相胰岛素第一相胰岛素(pmol/L)129.1123.6 0.010 106.8418.623.6 0.010 106.8418.6第二相胰岛素第二相胰岛素(pmol/L)189.4234.4 0.003 144.2137.337.3稳态胰岛素稳态胰岛素(pmol/L)177.9433.7 0.002 131.6837.333.7 0.002 131.6837.3第一相第一相C肽肽(nmol/L)2.80.5 0.21 2.50.50.5 0.21 2.50.5第二相第
6、二相C肽肽(nmol/L)4.10.5 0.021 3.50.50.5 0.021 3.50.5稳态稳态C肽肽(nmol/L)4.00.4 0.006 3.40.50.4 0.006 3.40.5SI钳夹钳夹mgKg60/U/mL 41.1 0.046 3.20.9mgKg60/U/mL 41.1 0.046 3.20.9瑞格列奈的早相胰岛素分泌达峰更快瑞格列奈的早相胰岛素分泌达峰更快,餐后血糖限制显著优于格列美脲餐后血糖限制显著优于格列美脲MR Rizzoet al.Diabetes Metab 2004;30:81-89.进餐试验结果进餐试验结果总结总结在高糖钳夹探讨中，诺和龙治疗的患者一
7、相及二相胰岛素分泌均显著优于格列美脲在进餐试验中，瑞格列奈组对于餐后血糖的限制显著优于格列美脲2型糖尿病患者瑞格列奈和二甲双胍联合应型糖尿病患者瑞格列奈和二甲双胍联合应用可增加早期及晚期时相胰岛素分泌和胰用可增加早期及晚期时相胰岛素分泌和胰岛素敏感性岛素敏感性N.N.Rudovich,M.G.Leyck Dieken,H.Rochlita,A.F.H.PfeifferExp Clin Endocrinol Diabetes 2004,112:395-400探讨目的探讨目的评价瑞格列奈在2型糖尿病患者的胰岛素分泌模式 评估瑞格列奈与二甲双胍合用对胰岛素敏感性的作用病人基线特征病人基线特征11位2
8、型糖尿病患者，曾经过饮食和口服降糖药物治疗 性别（男性别（男/女）女）1/10年龄（年）年龄（年）57.91(42-66)体重（公斤）体重（公斤）96.7(63-135.2)体重指数（体重指数（kg/m2)32.19(23.4-45)糖尿病病程（年）糖尿病病程（年）8.2(0.2-15)HbA1c(%)7.6(6.1-10)探讨方法探讨方法固定剂量，劝慰剂比照，交叉探讨瑞格列奈1mg tid+二甲双胍850mg tid瑞格列奈1mg tid+二甲双胍850mg tid劝慰剂二甲双胍850mg tid劝慰剂二甲双胍850mg tid（1周）（1周）于第一周末及其次周末进行高葡萄糖和高胰岛素,正常
9、葡萄糖钳夹高糖钳夹试验高糖钳夹试验静脉葡萄糖注射进行3小时高葡萄糖钳夹血葡萄糖浓度钳夹在11.1mmol/L 输注葡萄糖前30分钟及起先钳夹后60分钟赐予1mg瑞格列奈或1mg劝慰剂诺和龙诺和龙刺激胰岛素早期和晚期时相分泌刺激胰岛素早期和晚期时相分泌胰岛素早期时相分泌（AUC 010分）胰岛素晚期时相分泌胰岛素晚期时相分泌（AUC 25180分）分）服药服药服药服药正糖钳夹正糖钳夹持续输注人胰岛素引起高胰岛素血症 调整输注葡萄糖，将血糖浓度维持在4.5mmol/L左右3小时起先输注胰岛素前30分钟及起先钳夹后60分钟赐予1mg瑞格列奈或1mg劝慰剂口服诺和龙诺和龙在空腹高血糖下刺激在空腹高血糖
10、下刺激细胞分泌细胞分泌诺和龙组的给药后血清C肽浓度服药服药服药服药诺和龙的亲诺和龙的亲细胞作用依靠于实际血细胞作用依靠于实际血葡萄糖浓度葡萄糖浓度C肽浓度进行性下降，诺和肽浓度进行性下降，诺和龙的亲龙的亲细胞作用依靠于实际细胞作用依靠于实际血葡萄糖浓度血葡萄糖浓度服药服药服药服药诺和龙与二甲双胍合用改善胰岛素敏诺和龙与二甲双胍合用改善胰岛素敏感性感性 瑞格列奈与二甲双胍合用使胰岛素敏感性(ISI)提高35总结总结诺和龙可以刺激胰岛素早期和晚期时相分泌 诺和龙的亲细胞作用是依靠于实际血葡萄糖浓度诺和龙与二甲双胍合用提高胰岛素敏感性与格列苯脲相比与格列苯脲相比瑞格列奈可使高糖刺激后的葡萄糖水平瑞格
11、列奈可使高糖刺激后的葡萄糖水平 和和细胞分泌下降更快细胞分泌下降更快Evertien J.,Abbink,Pieter S.,Van Der Wal,C.G.J.(Fred)Sweep,Paul Smits,Cees J.Tack1Diabetes Metab Res Rev 2004,20:466471.探讨目的与设计探讨目的与设计目的比较瑞格列奈和格列苯脲在2型糖尿病患者葡萄糖刺激后对血糖水平，胰岛素，胰岛素原和C肽分泌特点的影响单中心、随机、交叉探讨 12例应用至磺脲类药物次最大剂量的2型糖尿病患者第一个治疗阶段：3周口服瑞格列奈治疗（1.0或2.0 mg tid）其次个治疗阶段：3周口
12、服格列苯脲治疗（2.5-5.0 mg bid）每个治疗阶段后进行高糖钳夹试验 探讨设计探讨设计12名应用至最大剂量磺脲类药物治疗的2型糖尿病患单中心、随机交叉探讨HbA1c8 瑞格列奈 1.0-2.0mg bid格列苯脲 2.5-5mg bid（3周）（3周）于每个治疗期末进行高葡萄糖钳夹试验2周低热量饮食入选期瑞格列奈 1.0-2.0mg bid格列苯脲 2.5-5mg bid高糖钳夹高糖钳夹 输注胰岛素将血糖水平降至5.0mmol/L，持续45分钟高糖钳夹试验起先前30分钟服用格列苯脲，5分钟服用瑞格列奈 持续静脉注射葡萄糖起先高糖钳夹试验,将血葡萄糖维持在12mmol/L,60分钟 停止
13、输注葡萄糖，视察接下来的4小时期（t=60t=300分）的葡萄糖，胰岛素，胰岛素原和C肽浓度 高糖刺激后的葡萄糖浓度高糖刺激后的葡萄糖浓度瑞格列奈与格列苯脲相比，葡萄糖浓度下降更快瑞格列奈与格列苯脲相比，葡萄糖浓度下降更快1小时小时2小时小时3小时小时4小时小时高糖钳夹结束高糖钳夹结束：瑞格列奈组：格列苯脲组高糖刺激后的葡萄糖浓度高糖刺激后的葡萄糖浓度瑞格列奈组高糖钳夹结束约150分钟后平均葡萄糖浓度降至5mmol/L，而格列苯脲组则大约须要190分钟瑞格列奈治疗后视察期的第一和其次个小时，平均葡萄糖浓度明显低于格列苯脲组 在第三和第四小时，瑞格列奈比格列苯脲明显下降更低在第三和第四小时，瑞格
14、列奈比格列苯脲明显下降更低高糖刺激后的胰岛素浓度高糖刺激后的胰岛素浓度黑圈：格列苯脲组白圈：瑞格列奈组1小时小时2小时小时3小时小时4小时小时高糖钳夹结束高糖钳夹结束高糖刺激后的胰岛素原和C肽浓度瑞格列奈治疗后胰岛素原和瑞格列奈治疗后胰岛素原和C肽浓度有更快的下降趋势肽浓度有更快的下降趋势1小时小时2小时小时3小时小时4小时小时1小时小时2小时小时3小时小时4小时小时：瑞格列奈组：格列苯脲组总结总结在葡萄糖刺激后瑞格列奈治疗比格列苯脲血浆葡萄糖水平和胰岛素浓度下降更快胰岛素原和C肽分泌也趋于下降更快瑞格列奈对细胞作用的快速起效和短时作用特点相一样 较短的药理学作用能否推迟细胞衰竭？须要比较两药
15、继发失效率的长期探讨的支持 药代动力学特点药代动力学特点疗效部分疗效部分平安性平安性改善心血管并发症危急因素改善心血管并发症危急因素剂量与用法剂量与用法诺和龙诺和龙对对2型糖尿病患者血糖的型糖尿病患者血糖的调整调整其临床效果及对患者生活方式的影响其临床效果及对患者生活方式的影响International Journal of Obesity 24(Suppl):S38-International Journal of Obesity 24(Suppl):S38-44,200044,2000试验目的及方法试验目的及方法l试验目的试验目的l-诺和龙诺和龙 的临床疗效的临床疗效l-患者对诺和龙患者对
16、诺和龙 的耐受性的耐受性l试验方法试验方法l-非比照性、前瞻性试验非比照性、前瞻性试验l-日常临床工作中进行日常临床工作中进行l-1256-1256名德国医生探讨了名德国医生探讨了59855985名患者名患者l-平均追踪平均追踪4646天天l-参数：参数：HbAlc,FBG,PrePBG,PostPBG,HbAlc,FBG,PrePBG,PostPBG,体重体重l-患者写调查问卷患者写调查问卷International Journal of Obesity 24(Suppl):S38-44,2000患者基本信息患者基本信息International Journal of Obesity 24(
17、Suppl):S38-44,2000患患者者%202040406060未治疗未治疗饮食治疗饮食治疗OHAOHAn=754n=754n=1337n=1337n=3802n=3802n=77n=778080葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂磺脲类磺脲类双胍类双胍类64%64%的患者以前运用的患者以前运用OHAOHA治疗，主要运用格列苯脲治疗，主要运用格列苯脲胰岛素胰岛素 OHAOHA诺和龙诺和龙的疗效与基线的比较的疗效与基线的比较International Journal of Obesity 24(Suppl):S38-44,20004.54.54.04.03.53.53.03.02.52.52.
18、02.01.51.51.01.00.50.5HbAHbA1c1c(%)(%)FPG(mmol/L)FPG(mmol/L)PPG(mmol/L)PPG(mmol/L)全部患者全部患者未用未用OHAOHA的患者的患者已起先已起先OHAOHA治疗的患者治疗的患者诺和龙诺和龙可以供应敏捷的生活方式可以供应敏捷的生活方式德国大型临床探讨德国大型临床探讨International Journal of Obesity 24(Suppl):S38-44,200077.2%77.2%的患者认为运用诺和龙的患者认为运用诺和龙 后，不用再担忧进餐时间延误。后，不用再担忧进餐时间延误。40.2%40.2%的患者认为
19、运用诺和龙的患者认为运用诺和龙 后，他们可以有机会变更饮食习惯。后，他们可以有机会变更饮食习惯。40403535303025252020151510105 50 0%*OHAOHA联合治疗组联合治疗组未接受未接受过治疗组过治疗组OHAOHA转换组转换组磺脲类磺脲类转换组转换组总体总体试验前试验前试验后试验后*感觉遵循规律进餐是一种限制的患者的感觉遵循规律进餐是一种限制的患者的%探讨结论探讨结论International Journal of Obesity 24(Suppl):S38-44,2000诺和龙诺和龙 能明显改善血糖调控能明显改善血糖调控诺和龙诺和龙 削减低血糖的发生率削减低血糖的发
20、生率诺和龙诺和龙 不会引起体重增加，对肥胖、非肥胖患者均不会引起体重增加，对肥胖、非肥胖患者均有明显疗效有明显疗效诺和龙诺和龙 供应敏捷的生活方式，供应敏捷的生活方式，94.1%94.1%的患者在探讨的患者在探讨结束之后情愿接着运用诺和龙结束之后情愿接着运用诺和龙 诺和龙诺和龙 进餐时服药是一种平安有效的治疗方案，并进餐时服药是一种平安有效的治疗方案，并且患者对之有较好的耐受性且患者对之有较好的耐受性试验设计全部服用二甲双胍的患者分为三组接着运用二甲双胍（n 27）转用瑞格列奈（n 29）联合应用二甲双胍和瑞格列奈（n 27）治疗三个月诺和龙诺和龙 与双胍类药物联合应用与双胍类药物联合应用效果
21、显著效果显著诺和龙诺和龙 与双胍类药物联合应用效果显著与双胍类药物联合应用效果显著Moses R et al,Diabetes Care,1999对对HbAHbA1c1c的的作用效果作用效果-1.6-1.6-1.4-1.4-1.2-1.2-1-1-0.8-0.8-0.6-0.6-0.4-0.4-0.2-0.20 0HbAHbA1c1c(%)(%)*p=0.0016p=0.0016瑞格列奈瑞格列奈二甲双胍二甲双胍瑞格列奈瑞格列奈+二甲双胍二甲双胍瑞格列奈与吡格列酮联合治疗效果显著瑞格列奈与吡格列酮联合治疗效果显著应用瑞格列奈吡格列酮联合治疗应用瑞格列奈吡格列酮联合治疗2 2型糖尿病比单用任一药物
22、更有效型糖尿病比单用任一药物更有效L.Jovanovic et al.Diabetes Research and Clinical Practice 2004;63:127134.瑞格列奈与那格列奈单药治疗疗效比较瑞格列奈与那格列奈单药治疗疗效比较试验目的比较运用瑞格列奈或那格列奈单药治疗的疗效和平安性试验设计16周的随机，开放，平行比照的多中心临床探讨入组的患者以往运用单纯饮食及运动治疗3个月以上（n=150）7%HbA1c 12%剂量瑞格列奈组:0.5 mg/餐,最大剂量 4 mg/餐（n=76）那格列奈组:60 mg/餐,最大剂量 120 mg/餐(n=74)DIABETES CARE,
23、VOLUME 27,NUMBER 6,JUNE 2004单用瑞格列奈在血糖限制方面单用瑞格列奈在血糖限制方面明显优于那格列奈明显优于那格列奈DIABETES CARE,VOLUME 27,NUMBER 6,JUNE 2004平均平均8点自测血糖点自测血糖 瑞格列奈组全部点位较那格列奈组显著降低瑞格列奈组全部点位较那格列奈组显著降低DIABETES CARE,VOLUME 27,NUMBER 6,JUNE 2004瑞格列奈组只有少数患者运用至最大剂量瑞格列奈组只有少数患者运用至最大剂量7777接受那格列奈治疗的患者已运用至举荐的最大剂量即接受那格列奈治疗的患者已运用至举荐的最大剂量即360mg/
24、360mg/天，瑞格列奈组天，瑞格列奈组只有只有1212的患者运用至最大剂量的患者运用至最大剂量16mg/16mg/天天77%12%达至最大剂量患者的比例达至最大剂量患者的比例 （%）经经1616周治疗后周治疗后瑞格列奈与那格列奈联合二甲双胍瑞格列奈与那格列奈联合二甲双胍的疗效比较的疗效比较试验目的比较瑞格列奈与那格列奈联合二甲双胍在2型糖尿病患者的疗效和平安性试验设计随机、比照、多中心探讨192名2型糖尿病患者7%HbA1c 12%追踪16周DIABETES CARE,VOLUME 26,NUMBER 7,JULY 2003瑞格列奈瑞格列奈+二甲双胍基线二甲双胍基线瑞格列奈瑞格列奈+二甲双胍
25、治疗后二甲双胍治疗后那格列奈那格列奈+二甲双胍基线二甲双胍基线HbA1cHbA1c7.12 24 46 68 8101012121414HbA1c(%)HbA1c(%)那格列奈那格列奈+二甲双胍治疗后二甲双胍治疗后FBGFBG*5050100100150150200200250250mg/dlmg/dl8.48.27.5瑞+胍 那+胍瑞格列奈联合二甲双胍的疗效优于瑞格列奈联合二甲双胍的疗效优于那格列奈那格列奈DIABETES CARE,VOLUME 26,NUMBER 7,JULY 2003治疗前后比较治疗前后比较 瑞+胍 那+胍组间比较：组间比较：qHbA1c下降：下降：-1.28%vs.-
26、0.67%,p40mg/dl的患者数比的患者数比那格列奈组多那格列奈组多22%q早餐前、午餐前和凌晨早餐前、午餐前和凌晨2点自测血糖，点自测血糖，瑞格列奈组明显低于那瑞格列奈组明显低于那格列奈组格列奈组q平均平均瑞格列奈用量为瑞格列奈用量为5mg/天天,那格列奈为那格列奈为360mg/天天(那格列奈那格列奈的最高剂量的最高剂量)瑞格列奈与那格列奈联合二甲双胍瑞格列奈与那格列奈联合二甲双胍的疗效比较的疗效比较DIABETES CARE,VOLUME 26,NUMBER 7,JULY 2003探讨目的在口服药物失效的2型糖尿病患者,比较瑞格列奈与磺脲类药物联合夜间NPH胰岛素的疗效探讨方法58例患
27、者随机分为瑞格列奈RepNPH组（n=40）和磺脲类药物SU NPH组（n=18）52例患者完成该探讨疗程共16周（调整期4周）比较口服药物失效的比较口服药物失效的2型糖尿病患者运用瑞格列奈与型糖尿病患者运用瑞格列奈与磺脲类联合夜间磺脲类联合夜间NPH胰岛素的疗效胰岛素的疗效Ref:Poster 62,2003 ADAHbA1c(%)HbA1c(%)FPG(mmol/L)FPG(mmol/L)在口服降糖药失效的在口服降糖药失效的2 2型糖尿病患者，瑞格列奈与夜间型糖尿病患者，瑞格列奈与夜间NPHNPH胰岛素联合运用疗效优胰岛素联合运用疗效优于磺脲类药物与后者的联合于磺脲类药物与后者的联合 RE
28、P+NPHSU+NPH0 0-1-1-2-2-3-3-4-41.00.33.12.8与与基基线线值值变变化化的的比比较较探讨结果探讨结果Ref:Poster 62,2003 ADA药代动力学特点药代动力学特点疗效部分疗效部分平安性平安性改善心血管并发症危急因素改善心血管并发症危急因素剂量与用法剂量与用法低血糖的发生低血糖的发生德国大型临床探讨德国大型临床探讨仅发生仅发生4949人次低血糖事务人次低血糖事务(1%(1%的患者的患者)5 5名患者须要帮助名患者须要帮助0.6%0.6%为轻度低血糖；为轻度低血糖；0.07%0.07%为中度低血糖；为中度低血糖；0.08%0.08%为重度低血糖为重度低
29、血糖无任何后遗症无任何后遗症胆怯胆怯发生低血糖的患者数从发生低血糖的患者数从38%38%降低至降低至10%10%International Journal of Obesity 24(Suppl):S38-44,2000诺和龙诺和龙比磺脲类药物的严峻低血比磺脲类药物的严峻低血糖发生率低糖发生率低2.8倍倍Meta analysis based on 4 one year comparative,double blind studies*诺和龙诺和龙 vs.vs.磺脲类磺脲类:p0.03:p0.030 00.50.51 11.51.52 22.52.53 33.53.54 4诺和龙诺和龙 格列苯
30、脲格列苯脲 格列齐特格列齐特 格列吡嗪格列吡嗪 磺脲类磺脲类 联合用药联合用药 *低低血血糖糖发发生生率率%Kristensen JS et al.Diabetologia 1999.Eur J Clin Pharmacol(2001)57:147-152诺和龙诺和龙 平安性肾功能不全时可平安性肾功能不全时可平安运用平安运用92%经粪胆途径排出，不加重肾脏负担，无因肾功能不全引起的药物蓄积欧洲药物评审委员会去除了诺和龙“肾功能不全”的药物禁忌症，使诺和龙成为“肾功能不全”的2型糖尿病患者的首选用药多国诺和龙多国诺和龙 肾脏探讨肾脏探讨于于3个国家的个国家的32个中心进行的瑞格列奈疗效和平安性探
31、讨个中心进行的瑞格列奈疗效和平安性探讨281名名2型糖尿病患者完成了探讨，其中肾功能正常型糖尿病患者完成了探讨，其中肾功能正常151例，例，不同程度肾功能不全共不同程度肾功能不全共130例。例。既往运用口服降糖药或胰岛素治疗既往运用口服降糖药或胰岛素治疗1年以上年以上赐予瑞格列奈治疗，赐予瑞格列奈治疗，4周剂量调整期，周剂量调整期，3个月维持期，血糖个月维持期，血糖限制：限制：FPG：4.46.1mmol/LChristoph Hasslacher.Diabetes Care,2003(3),886-891结论：在不同程度肾功能损害的患者，运用瑞格列奈，不显著增加低血糖发生率结论：在不同程度肾
32、功能损害的患者，运用瑞格列奈，不显著增加低血糖发生率 （其中正常、轻度、中度、重度损害的低血糖发生率统计学上没有显著差异）（其中正常、轻度、中度、重度损害的低血糖发生率统计学上没有显著差异）多国诺和龙多国诺和龙肾脏探讨肾脏探讨-结果结果低低血血糖糖发发生生率率（每每周周发发生生的的患患者者）正常正常轻度损害轻度损害中度损害中度损害重度损害重度损害极重度损害极重度损害Christoph Hasslacher.Diabetes Care,2003(3),886-891正常，肌酐清除率大于80；轻度损害：肌酐清除率6080；中度损害：肌酐清除率：4060；重度：2040；极重度：小于20肝功能不全患
33、者可以考虑选用诺和龙肝功能不全患者可以考虑选用诺和龙对于中重度肝功能慢性肝病导致中重度肝损害时（ChildPugh分级B或C11分，咖啡因清除率0.8ml/min/kg和肝硬化）不全的患者：到目前为止,还没有发觉诺和龙引起的肝脏损害的报道诺和龙Cmax 上升,Tmax 变更不显著药效学及平安性与正常人无显著差异J Clin Pharm 2000;67(1):7-15.药代动力学特点药代动力学特点疗效部分疗效部分平安性平安性改善心血管并发症危急因素改善心血管并发症危急因素剂量与用法剂量与用法瑞格列奈对瑞格列奈对2型糖尿病氧化应激的型糖尿病氧化应激的作用作用Tsvetalina Tankova,D
34、ragomir Koev,Lilia Dakovska,Georgi Kirilov Diabetes Research and Clinical Practice 59(2003)43-49试验背景试验背景目的：评价瑞格列奈对2型糖尿病胰岛素分泌和氧化应激的作用。试验设计：为期2个月的随机、比照、开放试验 患者入组状况：在探讨前接受饮食或以稳定剂量的二甲双胍治疗至少6个月，HbA1c7-10%，餐后血糖大于8.0mmol/L分组：健康比照；瑞格列奈（瑞格列奈、瑞格列奈二甲双胍）治疗组；比照组（饮食治疗、二甲双胍）剂量调整：瑞格列奈起先剂量为每次餐前0.5mg，每日3次，于第10天和第1个月结
35、束时依据血糖限制状况调整。当餐后2小时血糖达不到8.0mmol/L的目标值时则增加剂量。Diabetes Research and Clinical Practice 59(2003)43-49抗氧化应激指标在两组的变更抗氧化应激指标在两组的变更各项抗氧化应激指标在全部糖尿病患者均较正常比照有显著提高各项抗氧化应激指标在全部糖尿病患者均较正常比照有显著提高(gH2O2/ml/min)(U/L)Diabetes Research and Clinical Practice 59(2003)43-49试验结果试验结果瑞格列奈显著增加总血瑞格列奈显著增加总血清抗氧化物含量和血清清抗氧化物含量和血清S
36、OD活性活性(gH2O2/ml/min)(U/L)瑞格列奈对氧化应激指标具有有益的作用瑞格列奈对氧化应激指标具有有益的作用显著改善总血清抗氧化物含量和血显著改善总血清抗氧化物含量和血清清SOD活性，而通过饮食限制或二甲双胍治疗的比照组变更无显著性，瑞格列萘活性，而通过饮食限制或二甲双胍治疗的比照组变更无显著性，瑞格列萘治疗组和比照组间差异显著（治疗组和比照组间差异显著（P0.002）。）。Diabetes Research and Clinical Practice 59(2003)43-49*P0.05 组内比较组内比较*结论结论瑞格列奈对氧化应激指标具有有益的作用显著改善总血清抗氧化物含量
37、和血清SOD活性Diabetes Research and Clinical Practice 59(2003)43-49运用诺和龙提高血管反应性探讨运用诺和龙提高血管反应性探讨既往探讨已经证明内皮细胞功能紊乱在糖尿病患者的死亡中起着重要作用，而餐后高血糖的过氧化效应可有力地促进动脉粥样硬化的形成 探讨目的评价短效的瑞格列奈及长效的格列本脲对2型糖尿病患者内皮细胞功能的可能影响 Manzella D.et al.Diabetes Care 2005;28(2):366-371.探讨设计探讨设计探讨设计16名接受饮食治疗但血糖限制不佳的2型糖尿病患者为期4个月的随机、交叉、平行组试验 瑞格列奈（
38、1mg，每天2次）瑞格列奈（1mg，每天2次）8周 8周 格列本脲（5mg，每天2次）格列本脲（5mg，每天2次）监测血样并进行血管反应性试验监测血样并进行血管反应性试验交叉交叉Manzella D.et al.Diabetes Care 2005;28(2):366-371.诺和龙诺和龙 治疗后可改善氧化应激参数治疗后可改善氧化应激参数 基线P(瑞格列奈Vs 基线)瑞格列奈P(瑞格列奈Vs 优降糖)P(瑞格列奈Vs 优降糖)n161616年龄（岁）64.87.9性别（男/女）9/7TEAC（mmol/l）1.50.20.0012.70.10.0011.80.3TBARS（nmol MDA/m
39、l血浆）0.660.060.0010.360.030.0010.590.02数据以均数数据以均数标准差表示。标准差表示。瑞格列奈明显提高血浆抗氧化实力(TEAC),并相应导致血浆TBARS浓度降低，而优降糖无此效应服用瑞格列奈后，餐后2小时血糖水平的变更与血浆TEAC及TBARS的变更显著相关 Manzella D.et al.Diabetes Care 2005;28(2):366-371.诺和龙诺和龙 治疗后的心血管系统特点治疗后的心血管系统特点基线P(瑞格列奈Vs 基线)瑞格列奈P(瑞格列奈Vs 优降糖)优降糖n161616舒张压（mmHg）832NS823NS823收缩压（mmHg）1
40、305NS1304NS1336直径的改变（%）6.410.0018.90.40.0016.80.7血流改变（%）510.0036.31.10.0035.10.9给予l-NMMA后直径改变（%）5.31.4NS6.51.1NS6.71.1给予l-NMMA后血流改变（%）5.51.1NS5.71NS5.71.2给予TEA后直径的改变（%）6.31.20.037.80.50.046.51.3给予TEA后血流的改变（%）4.810.055.90.50.0550.8数据以均数数据以均数标准差表示。标准差表示。Manzella D.et al.Diabetes Care 2005;28(2):366-37
41、1.诺和龙诺和龙 治疗后心血管系统特点总结治疗后心血管系统特点总结瑞格列奈及优降糖不影响收缩或舒张压服用瑞格列奈（而非优降糖）血管直径及血流变更量明显增加,显示上臂血管反应性增高赐予l-NMMA后，瑞格列奈组对血管直径及血流的变更量均无显著差异TEA灌注稍微减弱瑞格列奈与血管内皮功能改善这一有益效应Manzella D.et al.Diabetes Care 2005;28(2):366-371.运用诺和龙运用诺和龙 提高血管反应性提高血管反应性-结论结论运用瑞格列奈对餐后血糖波动的严密限制,可以提高内皮细胞的功能，降低氧化应激，并进而削减2型糖尿病患者罹患心血管疾病的风险运用瑞格列奈后血管直
42、径及血流量随PPG降低变更显著，其相关性依靠于TBARS及TEAC的水平 瑞格列奈的作用主要是通过NO介导的，KCa通道阻断剂(TEA)不能阻断瑞格列奈的扩张血管及增加血流效应Manzella D.et al.Diabetes Care 2005;28(2):366-371.瑞格列奈具有抗氧化应激的作用瑞格列奈具有抗氧化应激的作用在糖尿病兔中的探讨在糖尿病兔中的探讨Anna GumieniczekDiabetes Research and Clinical Practice 68(2005)8995试验背景试验背景目的评价瑞格列奈在糖尿病兔中的抗氧化作用试验设计兔子分为4组：比照组，没有接受瑞
43、格列奈治疗的糖尿病比照组，接受瑞格列奈治疗的比照组和接受瑞格列奈治疗的糖尿病组每周测量血糖和体重在治疗4与8周后(每日瑞格列奈 0.3 mg/kg)，监测谷光苷肽(GSH)，谷胱苷肽过氧化物酶(GSH-Px),谷胱苷肽还原酶类(GSSG-R)与protein carbonyl groups(PCG)Diabetes Research and Clinical Practice 68(2005)8995抗氧化指标抗氧化指标谷胱苷肽(GSH)对抗 ROS，清除自由基,削减H2O2 谷胱苷肽过氧化物酶(GSH-Px)清除H2O2 和脂过氧化物，有协助催化活性碳酰蛋白类(PCG)在严峻氧化应激下，自由
44、基产生引致蛋白质变构，碳酰族是氧化变构的标记物Anna Gumieniczek.Diabetes Res and Clin Practice 2005;68:8995.瑞格列奈不影响糖尿病兔的血糖浓度瑞格列奈不影响糖尿病兔的血糖浓度血糖(mmol/L)开始结束4周26.41.2 24.02.38周23.61.9 21.22.5 接受瑞格列奈糖尿病组接受瑞格列奈糖尿病组Anna Gumieniczek.Diabetes Res and Clin Practice 2005;68:8995.谷胱苷肽过氧化物酶谷胱苷肽过氧化物酶(GSH-Px)活性活性GSH-Px 活性(mU/mg 蛋白)对照组糖尿
45、病对照组接受瑞格列奈糖尿病组肝脏4周203.11.9181.05.4*201.68.98周240.918.8187.46.6*262.717.6 肾脏4周111.63.9130.68.7116.72.58周119.12.0111.83.8134.95.6*p0.05 与比照组相比较与比照组相比较 p0.05 与糖尿病比照组相比较与糖尿病比照组相比较Anna Gumieniczek.Diabetes Res and Clin Practice 2005;68:8995.谷胱苷肽还原酶谷胱苷肽还原酶(GSSG-R)活性活性GSSG-P L 活性(mU/mg 蛋白)对照组糖尿病对照组接受瑞格列奈糖尿
46、病组肝脏4周17.21.214.10.4*14.10.1*8周16.30.814.41.015.80.2肾脏4周32.41.520.61.6*45.52.0*,8周36.30.323.60.6*41.10.7*,*p0.05 与比照组相比较与比照组相比较 p0.05 与糖尿病比照组相比较与糖尿病比照组相比较Anna Gumieniczek.Diabetes Res and Clin Practice 2005;68:8995.谷胱苷肽谷胱苷肽(GSH)水平水平GSH 水平(nmol/mg 蛋白)对照组糖尿病对照组接受瑞格列奈糖尿病组肝脏4周49.01.633.70.4*40.41.4*8周41
47、.20.737.71.0*35.30.4*肾脏4周23.20.916.60.5*27.00.8*8周23.20.617.90.5*26.80.9*p0.05 与比照组相比较与比照组相比较 p0.05 与糖尿病比照组相比较与糖尿病比照组相比较Anna Gumieniczek.Diabetes Res and Clin Practice 2005;68:8995.碳酰蛋白类碳酰蛋白类(PCG)水平水平PCG 活性(nmol/mg 蛋白)对照组糖尿病对照组接受瑞格列奈糖尿病组肝脏4周0.160.030.580.02*0.620.03*8周0.160.030.640.04*0.680.04*肾脏4周0
48、.110.020.320.03*0.260.01*8周0.140.040.350.03*0.170.02*p0.05 与比照组相比较与比照组相比较 p0.05 与糖尿病比照组相比较与糖尿病比照组相比较Anna Gumieniczek.Diabetes Res and Clin Practice 2005;68:8995.诺和龙干脆抗氧化应激作用诺和龙干脆抗氧化应激作用接受瑞格列奈治疗后,糖尿病兔的氧化应激减轻,一些抗氧化活性复原至接近正常的水平上调肾脏GSSG-R活性和GSH水平，增加抗氧化防卫肾脏蛋白质氧化下降增加肝脏的GSH-Px活性和GSH水平瑞格列奈治疗剂量能产生可测到的抗氧化效应，并
49、有效治疗糖尿病瑞格列奈本身具有抗氧化作用，可能由于苯甲酸衍生物的药物具有抗氧化实力瑞格列奈不影响糖尿病兔的血糖浓度,解除血糖变更因素Anna Gumieniczek.Diabetes Res and Clin Practice 2005;68:8995.探讨方法：随机、单盲试验以往未运用口服降糖药物治疗的2型糖尿病患者，病程 3 年随 机 分 组 进 行 诺 和 龙（n=88）及 格 列 本 脲（n=87）治疗1年衡量指标：颈动脉内膜中层厚度（CIMT）CIMT可以很好的反应全身的动脉粥样硬化状况*颈动脉内膜中层的增厚可以作为预料心血管疾病及死亡的良好指标*运用诺和龙改善动脉粥样硬化探讨运用诺
50、和龙改善动脉粥样硬化探讨-背景背景Katherine Esposito et al.Circulation 2004;110:214-219.运用诺和龙运用诺和龙 改善血糖及氧化应激指改善血糖及氧化应激指标标瑞格列奈格列本脲P值餐后血糖峰值148 28 mg/dl180 32 mg/dlp0.01HbA1c-0.9%-0.9%颈动脉内膜中层厚度减退52%的患者18%的患者p0.01IL-6瑞格列奈组较格列本脲组下降明显p=0.04CRP瑞格列奈组较格列本脲组下降明显p=0.02瑞格列奈使IL-6和CRP浓度显著下降，与餐后血糖峰值下降相关，而与空腹血糖或HbA1c无关瑞格列奈可引起颈动脉内膜中