大学药理学课件文本.doc

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1、第一章 绪 言一、基本概念1.药物（drug） ：是指用于预防、防治和诊断疾病的化学物质，是人类与疾病作斗争的重要武器。也包括避孕药及保健药。 2. 食物药物毒物 （互相影响，互相依存） 3. 药理学：是研究药物与生物体（organism）之间相互作用规律及其机制的一门学科。有些是药食同源，如海带、苦瓜等；药物与毒物间仅存在量的差异。4. 药理学在医学领域中的地位：桥梁学科，多学科融汇。药学、临床医学、基础医学。二、药理学的内容1. 药物效应动力学（药效学）：研究药物对机体的作用，包括药物的作用、机制、临床应用及不良反应等。2. 药物代谢动力学（药动学）：研究机体对药物作用，包括药物的吸收、分

2、布、转化及排泄的过程， 特别是血药浓度随时间变化的规律。 三、药理学的学科任务1. 阐明药物作用的基本规律及其机制2. 指导临床合理用药3. 研究开发新药或新剂型。4. 发展中医药。为中医药现代化提供先进的研究方法。四、药物与药理学的发展简史1. 本草学/药物学阶段神农本草经是世界上第一部药物书。新修本草（唐代），是我国第一部药典，也是世界上最早的药典 。本草纲目（明代），是我国传统医学的经典巨著。2. 现代药理学阶段（1）有效成分的提取：吗啡（1804年）、咖啡因（1819年）、阿托品（1831年）等 。 （2）作用机理的研究：器官药理学 -受体的概念-第二信使学说-化学合成药(磺胺类、抗生

3、素 )。 （3）发展分支学科：基础药理学、临床药理学、分子药理学、中药药理学、遗传药理学、生化药理学、时间药理学等 。五、药理学的研究方法现代药理学的发展和理论体系的建立是依赖于药理学实验方法的建立和发展。1.基础药理学方法（1）实验药理学方法：以健康正常动物为实验对象，分整体、离体器官、细胞和微生物等作为研究对象，进行药效学和药动学研究。（ 2 ）实验治疗学方法：将正常动物造成类似于人体疾病的病理模型，进行药效学或药动学研究。2. 临床药理学方法：以人体整体或离体器官、组织、体液等为研究对象，研究药物的药效学、药动学和药物的不良反应，并对药物的疗效和安全性进行评价。3. 新技术应用：分子生物

4、技术（DNA克隆、Pr表达、转基因技术），放射，免疫分析技术等。药理学研究必须遵循科学研究的一般规律，进行科学的实验设计（随机、对照、重复、均衡的原则）和严格的实验操作。 六、新药开发与研究1、新药：指未在我国上市销售过的药品。已上市的药品改变剂型、改变给药途径或制成新的复方制剂也属于新药。(1)药物临床前研究 包括：药物的合成工艺、提取方法、理化性质、纯度、处方筛选、剂型选择、制剂工艺、质量控制、稳定性、药理、毒理、动物药动学等研究。 2、新药研究过程：三个阶段(2)临床研究：观察药物的疗效和不良反应。期:自愿者20-30例，找出安全剂量； 期:随机双盲法对照临床试验（不少于100例）； 期

5、:选择特异体征病人300例以上。(3)上市后药物监测。 期:社会性考查分析。第二章 药物对机体的作用-药效学药效学是研究药物对机体的作用及作用的机制，作用强度与剂量之间的关系，以及临床适应症等。 药物作用：是指药物与机体组织间的初始（原发）作用，是动因，是分子反应机制。 药物效应（宏观）：是药物引起机体器官原有机能的改变，指药物作用的结果。二者稍有区别。如阿托品对眼的作用是阻M-R，而其效应则是扩瞳。第一节 药物的基本作用一、方式/类型 （一）药物作用的方式按药物作用部位分： 1.局部作用：药物被吸收入血液前在用药部位直接产生作用。 2.吸收作用：药物被吸收入血循环后分布到机体各部位而产生的作

6、用。 (二)对因治疗和对症治疗按用药目的分：1.对因治疗（治本）：消除致病因子，如P-G治疗脑膜炎。2.对症治疗（治标）：减轻或消除疾病症状，如吗啡镇痛，阿斯匹林解热。(三)原发作用和继发作用从药物作用先后分:原发（直接）作用：指药物被吸收后对机体首先产生的作用。继发（间接）作用：通过神经反射或体液调节机制引起远端器官功能改变。 （四）药物的作用性质 （1）调节功能：调整机体原有生理生化功能水平。兴奋(亢进) / 抑制(麻痹)这也是药物作用的基本表现形式（2）抗病原体及抗肿瘤：杀灭或抑制病原体和肿瘤，达到治疗目的作用。（3）补充不足（补充治疗）:补充机体某些物质如维生素、激素、微量元素不足。二

7、、药物作用的特异性、选择性和两重性 （一）药物作用的特异性（specificity） 通过化学反应而产生药理效应。具有的专一性，专一性主要取决于药物的化学结构。如NA（去甲肾上腺素）与a、受体的结合，而对其他受体影响不大。（二）药物作用的选择性（selectivity）： 多数药物在适当剂量时，只对少数器官或组织发生明显作用，而对其他器官或组织的作用较小或不发生作用。特点：选择性高的药物大多药理活性较强，使用针对性强；选择性低的药物，应用时针对性差，不良反应较多，但作用范围广。产生原因： （1）药物的化构、机体（包括病原体）的组织结构的差异 如P-G；（2）机体生化功能及药物在体内的分布（与组

8、织器官的亲和力）的差异，如碘；（3）组织器官对药物的敏感性。（三）药物作用的两重性防治作用与不良反应预防作用：提前用药以防止疾病或症状发生的作用。1、防治作用：凡符合用药目的并产生防、治效果的作用。即：治疗作用：药物针对治疗疾病的需要所发生的作用。 又分：对因治疗（治本）：消除致病因子。青霉素用于脑膜炎，目的在于消灭脑膜炎双球菌。对症治疗（治标）：减轻或消除疾病症状。阿司匹林用于发热，只能解除症状，不能消除病因。2、药物的不良反应1）、历史上严重药物不良反应事件： 1877年氯仿麻醉意外致死,对心肌有毒害作用; 1937美国使用乙二醇作磺胺药的溶剂造成100多人死亡;1959年反应停沙利度胺事

9、件,“海豹儿”； 1960年氯碘喹所致的亚急性脊髓视N炎。2）、 我国于1989年正式成立国家药品不良反应监测中心。制订了相应法规，如新药药理、毒理研究指南等。3）、不良反应的种类不符合用药目的，并为病人带来不适或痛苦的反应，称之。药源性疾病：是由于药物所引起的、较严重、较难恢复的不良反应。如GM引起的N性耳聋。不良反应包括：副作用、毒性反应“三致”(畸、癌、突变)、变态反应、后遗效应、继发反应、特异质反应、药物依赖性等。（1）副作用（副反应）： 药物在常用量（治疗量）下发生的与治疗目的无关的反应。随着用药目的的不同， 副作用与防治作用在一定条件下可互相转化。 特点：是药物固有的作用。可以预料

10、，难以避免。产生的原因：药物的选择性低，作用范围广。（2）毒性反应 指用药时间过长、用药剂量过大而引起的机体损害性反应。包括急性毒性和慢 性毒性，致畸、致癌、致突变三致反应也属于慢性毒性反应范畴。特点：反应比副作用大，对人体健康危害大，可预料和避免的。 产生原因：用药剂量过大或用药时间过长。（3）变态反应（allergic reaction） （过敏反应）：指少数有过敏体质的病人对某些药物产生的病理性免疫反应，无法预知，与药物使用剂量及疗程无关。用药理拮抗剂解救无效。产生原因：药物本身或其代谢物、药剂中杂质、或自然界中类似物，作为抗原或半抗原刺激机体产生抗体，当再次用药时，形成抗原抗体复合物，

11、导致机体组织损伤、功能紊乱的反应，也称过敏反应。特点： （1）反应与药物原有效应无关（2）反应性质、严重程度差异很大，与剂量和给药途经无关。（3）停药后反应逐渐消失，再用时可能再发。（4）临床用药前常做皮内过敏试验， 但仍有少数假阳性或假阴性反应。（5）继发反应（secondary reaction） ：由于药物的治疗作用所引起的不良反应，又称治疗矛盾，如四环素引起的菌群交替症(二重感染)。（4）后遗效应（residual effect） ：是指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时，残存的药理效应。如巴比妥类。（6）特异质反应（idiocrasy） ：指少数特异质病人对某些药物特别敏感，产生作用性

12、质可能与常人不同的损害性反应。 反应程度与剂量成正比。（7）药物依赖性（drug dependence） ：包括习惯性及成瘾性（即躯体性和精神性），都有主观需要连续用药的愿望。(1) 习惯性：由于停药引起的主观上不适的感觉，精神上渴望再次连续用药。 (2) 成瘾性：指使用麻醉药品如吗啡后，产生欣快感，停药后出现严重戒断症状(生理功能紊乱)。按国际禁毒公约规定，依赖性药物分类：麻醉药品：如吗啡、大麻等可产生生理依赖性。精神药品：如镇静催眠药、中兴药、致幻药等其他：烟草、酒精等可产生心理依赖性。 药物作用的双重性：防治作用（治病）：预防作用 如接种乙肝疫苗；治疗作用 如抗菌，降压。不良反应（致病）

13、：副作用、毒性反应(致畸,癌,突变)、变态反应、后遗效应、继发反应、特异质反应、依赖性。第二节 药物量效关系一、量效关系 药理效应与剂量在一定范围内成正比关系。（一）药物剂量 1. 无效量：不出现效应的剂量。2. 最小有效量（阈剂量）：刚引起效应的剂量。最大有效量: 药物产生最大效应所需使用的剂量。极量 国家药典规定对某些药物允许使用的最高剂量。 通常为: 最大有效量=极量5. 治疗量（常用量）：比阈剂量大，比极量小的剂量。6. 最小中毒量：刚引起中毒的剂量，用量比极量大。 7. 致死量: 导致死亡的剂量。 作用强度最小有效量最大治疗量最小中毒量致死量常用量无效量剂量安全范围 治疗量中毒量极量

14、最小致死量(量效曲线)（二）量效曲线 ：以药物浓度(或剂量)为横坐标，以药效为纵坐标作图所得的曲线。表示药效随剂量的变化而变化。 从药物的量效曲线可以知道：最小有效量、强度（效价）、效能、治疗指数、安全范围等，这样便于指导在临床上更好用药。量反应：药理效应强弱连续增减的量变。用具体数量或最大反应的百分率表示。 质反应：药理效应只能用全或无，阴性或阳性表示 。 必需用多个动物或多个实验标本以阳性率表示。如疫苗。 （1）强度（效价）：药物产生一定效应所需要的剂量。剂量与强度成反比。 （2）效能：指药物产生最大效应的能力。此时增加剂量，效应不再增强。 强度高的药物，用量小，而效能大的药物疗效较好，各

15、有特点。一般来讲药物的效能更为重要。 利尿药的作用强度及效能比较(量效曲线)（3）半数效应浓度或剂量（ED50）：反映药物的作用强度。 半数有效量（ED50）：使全部实验动物半数产生有效作用所需要的剂量。半数中毒量（TD50）：使全部实验动物有一半中毒所需的剂量。半数致死量（LD50）：使全部实验动物有一半死亡所需的剂量。（4）治疗指数（TI）：TILD50/ED50。 是表示药物安全性的指标。此比值数值越大，表示有效剂量与中毒剂量间距离越大，越安全。（5）安全指数（SI） ：LD5/ED95的比值。（6）安全范围：是指最小有效量和中毒量之间的距离。 通过药理效应，来决定临床用药方案：1）选用

16、有选择性的药物； 2）选用安全范围大的药物； 3）利用药物的相互作用来增加药物的治疗作用或减少药物的不良反应。第三节 药物的作用机制 一、药物作用的受体机制（一）受体的概念 1受体（receptor、R）能与配体特异性结合并能传递信息和引起效应的大分子物质(机体内的)。（主要为糖蛋白或脂蛋白，也可以是核酸或酶的一部分）2. 受点：受体某个部位的构象具有高度选择性，能正确识别并特异性地结合某些立体特异性配体，这种特异的结合部位称为受点（机体内的）。3.配体（ligand）：能与受体特异性结合的物质称配体。是指内源性递质、激素、自身活性物质或结构特异的药物。（二）受体特性 *（1）特异性*（2）高

17、亲和力（敏感性）*（3）饱和性*（4）可逆性（5）亚细胞或分子的特征 （6）配体结合试验资料与药理活性的相关性（7）生物体存在内源性配体 P12，前四重要。（三）受体与药物结合（受体动力学）多数药物与受体上的受点结合是通过分子间的吸引力（范德华力、离子键、氢键形成药物受体复合物。 受体与药物结合引起生理效应，必须具备两个条件亲和力和内在活性。1亲和力：是指药物与受体结合的能力。 2. 内在活性（ 效应力）：指药物与受体结合引起受体激活产生生物效应的能力。是药物本身内在固有的药理活性。 内在活性：是药物最大效应（效能）或作用性质的决定因素。与受体结合的药物，根据其结合后产生的反应，可分为三种类型

18、：（1）激动剂（兴奋药）：既有较强的亲和力，又有较强的内在活性药物。（2）部分激动药：既有较强的亲和力，内在活性弱的药物。具有激动药和拮抗药双重特性。（3）拮抗剂（阻滞药）：有较强的亲和力，而无内在活性药物。 竞争性拮抗药:可与激动药竞争相同受体，其结合是可逆的,最大效能降低。量效曲线平行右移。 非竞争性拮抗药：与激动药并用，激动药的亲和力和内在活性均下降。故量效曲线右移，最大效能降低。其结合是多不可逆。（四）受体调节 指受体与配体作用，使受体的数目和亲和力发生变化。是维持机体内环境稳定的重要因素。有两种类型：1受体脱敏（向下调节 ）：指长期使用激动药，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的

19、现象。 如，哮喘病人长期用异丙肾上腺素，产生耐受性。 2受体增敏(向上调节 ):指长期使用拮抗药，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性升高的现象。 如，长期使用普萘洛尔“拮抗剂”，治疗心绞痛、心律失常、高血压，突然停药可诱发高血压。 （五）跨膜信息传递的受体类型 生物活性物质与受体结合后-受体构象变化-引起信息转导过程。 根据受体蛋白结构、信号转导过程、效应性质、受体位置等特点，可以把受体的跨膜信息传递机制分为下列四类： 1、配体门控离子通道受体 由配体结合部位及离子通道两部分组成。如N-胆碱受体、甘氨酸受体等。R兴奋时离子通道开放，C膜去极化，产生效应。2、G-蛋白（ GPr ）偶联受体 是由

20、一大类通过G蛋白介导（连接）其生物效应的膜受体组成。 多数神经递质及多肽激素类的受体需要Gpr的介导其细胞作用，如生物胺、激素及N递质等受体，可激活AC（腺苷酸环化酶）、磷酯酶C（PLC）及调节Ca2+、K+通道。3、酪氨酸激酶受体 是一种跨膜糖蛋白。当该受体被激动后，能促进酪氨酸激酶残基的磷酸化，激活细胞内蛋白激酶，增加蛋白合成，产生细胞的生长分化等效应。如：胰岛素样生长因子、血小板生长因子等的受体。4、调节基因（核）受体，也称细胞内受体 指甾体激素受体与亲脂性的激素等结合，形成复合物，通过调节基因的表达产生作用。（六）细胞内信号传导多数信息转导需要第一信使、第二信使及第三信使的转导。 1、

21、第一信使(外，C膜)：指多肽类H、N递质、细胞因子等，能与特异性R结合，调节细胞功能。2、第二信使(C浆，质)：R与药物或配体结合后，细胞内第二信息增强，分化、整合并传递给效应器才能发挥效应。3、第三信使（核） 指细胞核内外信息传递的物质，如生长因子，细胞因子。参与基因调控、细胞增殖与分化、肿瘤的形成等过程。二、药物作用的非受体机制1. 影响酶的活性 抑制：如新斯的明竞争性抑制AChE（乙酰胆碱酯酶）；奥美拉唑不可逆性抑制胃粘膜H+- K+-ATP 酶（钠泵，抑制胃酸分泌）。 新斯的明：易逆性胆碱酯酶抑制剂，治疗肌无力、手术后腹气胀、尿路潴留、肌松药的解毒；奥美拉唑：胃酸分泌抑制药，治疗胃溃疡

22、，胃酸过多，幽门螺杆菌感染的辅助用药。2影响离子通道 硝苯地平(钙通道阻滞药)钙拮抗剂，阻钙离子内流，缓解脑血管痉挛。3. 影响生理物质转运 如利尿药抑制肾小管Na+K+、Na+H+交换而发挥排钠利尿作用。4. 影响代谢 抗癌药通过干扰细胞DNA或RNA代谢过程; 还有磺胺类、喹诺酮类,干扰细胞核酸代谢过程。5影响免疫 免疫增强药：如丙种球蛋白 ；免疫抑制药：如环孢霉素(抑制T细胞的生成和分化)。6. 理化反应 化学反应：抗酸药中和胃酸以治疗溃疡病；二巯基丙醇络合汞、砷等重金属离子而解毒；甘露醇提高血浆渗透压而产生组织脱水作用等。7. 补充机体缺乏的物质 如铁盐、维生素、多种微量元素等。还有胰

23、岛素治疗糖尿病、甲状腺素治疗甲状腺功能低下等。第三章 机体对药物的作用-药动学主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律本章主要掌握药物吸收、分布、代谢和排泄的基本规律，熟悉常用药动学基本概念。 第一节 药物分子的跨膜转运机体对药物的作用（药动学），首先药物必须跨越多层生物膜，进行多次转运。转运：药物吸收、分布、排泄的过程。生物膜是由蛋白质和液态的脂质双分子层（主要是磷脂）所组成。由于生物膜的脂质性的特点，故只有脂溶性大、极性小的药物较易通过。 药物的跨膜转运方式，按其性质(载体) 不同可分为两大类：一、被动转运（下山转运）特点：（1）药物顺浓度差转运 （2）不耗能 （3）不需要载体

24、（4）无饱和限速及竞争性抑制又分为:简单扩散和滤过扩散两种。1、简单扩散（lipid diffusion）（脂溶扩散）：大多数药物是通过该方式转运。影响因素：膜两侧浓度差：药物在脂质膜的一侧浓度越高，扩散速度越快，当膜两侧浓度相同时，扩散即停止。 药物的脂溶性：药物的脂溶性用油水分配系数表示，分配系数越大，药物扩散就越快。 药物的解离度：非解离型药物因其脂溶性大，才能溶入脂质膜中，易于通过生物膜 。药物的pKa (药物解离常数的负对数值)及所在环境的pH。决定药物的解离度 P29归纳： 弱酸性药物在酸性环境中，解离少，吸收多，排泄少；而在碱性环境中，解离多，吸收少，排泄多； 而弱碱性药物在酸性

25、环境中大部分解离，在碱性中不易解离。2、滤过扩散（膜孔或水溶扩散）：指分子量小的水溶性物质如尿素、水、乙醇等。受流体静压或渗透压的影响，通过膜孔被动转运。 二、载体转运 特点：需要载体参与，故有饱和限速及竞争抑制。（一）主动转运特点：（1）药物逆浓度差转运 （2）耗能（3）需要载体 （4）有饱和限速及竞争性抑制主动转运方式影响药物的排泄较大，与药物的吸收关系不大。 如青霉素从肾小管的主动排泌等都属于这种转运类型。与丙磺舒合用时，可发生竞争性抑制。 丙磺舒：是抗痛风药物，可以降低血中尿酸的含量。（二）易化扩散（facilitated diffusion） 易化扩散指顺浓度差的载体转运，不耗能。如

26、体内葡萄糖和一些离子（Na+、K+、Ca2+等）的吸收，其转运的速度比脂溶扩散要快。 另外，极少数药物还可通过膜动转运方式转运，如胞饮和胞吐。第二节 吸收定义： 药物自给药部位进入血液循环的过程。 静脉注射和静脉滴注直接进入血液，没有吸收过程。 常用的给药途径：消化道给药一、口服给药影响因素：1. 药物的理化性质：脂溶性、解离度、分子量等。2.药物剂型：如水剂、注射剂、油剂、混悬剂、固体剂、缓释制剂、控释制剂。 3.药物制剂：药物崩解度、添加剂、稳定性等。4. 首关(过_)消除首关(过)效应：指口服给药后，部分药物在胃、肠黏膜和肝脏被代谢灭活，使进入体循环的药量减少的现象。 5. 吸收环境(胃

27、肠方面)：蠕动功能；吸收表面积、血流量、病理状态等。6. 其他：胃肠内pH，药物在胃肠中相互作用、食物等对药物的影响。二、直肠给药 经直肠给药仍避免不了首关消除。吸收不如口服。唯一优点是防止药物对上消化道的刺激性。因可经痔上静脉通路进入门静脉到达肝脏。三、舌下给药 由舌下静脉，不经肝脏而直接进入体循环，适合经胃肠道吸收时易被破坏或有明显首关消除的药物。如硝酸甘油、异丙肾上腺素。硝酸甘油：常用抗心绞痛及其预防药。异丙肾上腺素：受体激动药，临床应用于：支气管哮喘、房室传导阻滞、心脏骤停、休克。四、注射给药 特点是吸收迅速、完全。适用于在胃肠道易被破坏或不易吸收的药物（青霉素G、庆大霉素）；也适用于

28、肝中首过消除明显的药物（硝酸甘油 ）。但有些药物注射后，因注射部位发生理化性质改变，导致吸收障碍和注射部位的不适或疼痛，吸收反而比口服的差（地西泮、地高辛、苯妥英钠）。地西泮：镇静催眠药，作用于，抗焦虑、镇静和催眠等；地高辛：强心药（苷）；苯妥英钠：抗癫痫药。五、吸入给药 气体和挥发性药物经呼吸道直接由肺泡表面吸收，产生全身作用的给药方式，如吸入麻醉药（乙醚）等。 六、经皮肤吸收 仅脂溶性极强的有机溶剂和有机磷酸酯类。皮肤薄的部位（耳后、胸前区、臂内侧等）或有炎症病理改变的皮肤，经皮吸收增加。 药物加入促进皮吸收剂如氮酮等制成贴皮剂或软膏，经皮给药后都可达到局部或全身疗效。 第三节 分布定义：

29、指吸入血液的药物被转运至组织器官的过程。药物作用快慢和强弱取决药物分布进入靶器官的速度和浓度，消除的快慢取决药物分布进入代谢和排泄器官（肝脏、肾脏）的速度。一、与血浆蛋白结合率 药物 + 血浆蛋白质复合物 （无活性、贮存型、难进入组织）特点： 差异性; 暂时失活和暂时贮存血液中; 可逆性; 饱和性及竞争性。由于血浆蛋白总量和结合能力有限，加上结合的非特异性，出现两个问题：当药物结合达到饱和后，继续增加药量，游离型药物浓度增加，出现药物作用或不良反应增强；同时使用两种以上的药物时，相互竞争与血浆蛋白结合，使其中某些药物游离型增加，出现药物作用或不良反应增强。 如同时口服抗凝药双香豆素及解热镇痛药

30、保泰松时，前者可被后者置换。当血液血浆蛋白过少（慢性肾炎、肝硬化）或蛋白变质（尿毒症），使可与药物结合的血浆蛋白下降，也容易发生药物作用增强和中毒。 研究此规律，预测药物作用、毒性及药物间相互作用，对调整剂量、合理用药意义重大。二、细胞膜屏障 1. 血脑屏障（BBB）：脑细胞与血管壁、神经胶质细胞、脉络膜、脑脊液间的屏障。具有保护脑组织生理屏障作用。分子大、极性高的药物不能通过，流脑时SD(磺胺)易通过 。2. 胎盘屏障：胎盘绒毛膜与子宫之间的屏障。几乎所有药物都能穿过胎盘屏障进入胎儿，只是程度和快慢不同。 另外还有血-眼屏障、血-关节囊屏障三、体液的pH和药物pKa 药物pKa和体液的pH是

31、决定药物分布的重要因素:一般弱碱性药物在细胞内浓度较高；弱酸性药物在细胞外液浓度较高。利用这一原理对药物中毒进行解毒。如，口服碳酸氢钠，可碱化血、尿，促进巴比妥类弱酸性药物由脑组织向血浆转运、肾重吸收减少，以清除中毒。巴比妥类（苯、戊、异戊和可可）：镇静催眠药，也用于麻醉前给药。四、其他因素 (1)组织器官的血流量 吸收的药物通过循环迅速向全身组织输送，首先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的组织转移的现象，称为再分布。(2)药物与组织的亲和力第四节 代谢（生物转化）定义：药物作为外源性活性物质在体内发生化学结构的改变。代谢的场所：肝脏、肠、肾、肺。一、药物转化的方式、步骤 第一步：药物氧化

32、、还原、水解代谢产物（葡萄糖醛酸）结合药物或代谢物结合产物（活性消失或降低、 水溶性增加易于排出）第二步：代谢的结果： 1、大多数药物灭活成为无活性的代谢产物； （灭活：药物经转化后活性降低或消失的现象） 2、少数药物仍有药理活性； （活化：药物经转化后，由无活性转变为有活性的现象） 3、药物经代谢后水溶性和极性增加。二、药物转化的酶系统1、专一性酶：专一性强，主要催化水溶性较大的药物。如AchE。2、肝药酶（非专一性酶）是混合功能氧化酶系统。主要存在于肝细胞内质网上，可促进多种脂溶性药物的转化，其中P-450酶系统是促进药物转化的主要酶系统。 特点： 选择性低。能同时催化数百种脂溶性药物的转

33、化。 变异性大。易受遗传、年龄、疾病等多种内在因素的影响，有明显的个体差异。 易受药物等外界因素的影响而出现增强或减弱现象。三、肝药酶的诱导剂和抑制剂 P-450选择性低、变异性大、易受药物的影响而出现增强或减弱现象。药酶诱导药：凡能够增强药酶活性的药物（巴比妥类、苯妥英钠、利福平等）。合用时，使其他药效力下降，并可产生耐受性，应增加其药的剂量。药酶抑制药：凡能够减弱药酶活性的药物（异烟肼、西咪替丁、保泰松等）。合用时，使其他药效力增强，并可产生中毒，应减少其他药的剂量。第五节 排泄排泄是指药物及其代谢物被排出体外的最终过程，肾脏是药物排泄的主要器官。 排泄途径：肾脏是主要的排泄器官，胆汁、乳

34、腺、汗腺、唾液腺、泪腺也可排泄。 一、经肾脏排泄 （1）肾小球滤过：绝大多数游离型药物和其代谢产物均可滤过。血细胞、大分子物质及结合型的药物不能滤过。（2）肾小管的重吸收：脂溶性高、非解离型的药物和代谢产物又可经肾小管重吸收入血。若改变尿液pH值，则可影响药物的解离度。 （3） 肾小管主动分泌：少数药物是经肾小管主动分泌排泄 。如丙磺舒可抑制青霉素的主动分泌。肾脏排泄药物的多少，与药物和血浆蛋白结合率、尿液的pH和肾血流量有关。二、经胆汁排泄 肝肠循环 ：某些药物经肝脏转化后，并自胆汁排入小肠，被相应的水解酶转化成原型药物，被重吸收，称之肝肠循环 。 洋地黄毒苷、地高辛等有明显肝肠循环，使t1

35、/2延长。洋地黄毒苷、地高辛：是一类具有强心作用的苷类化合物，临床上用于治疗心力衰竭及某些心律失常。三、其他途径： 通过唾液、乳汁、汗液、泪液等排泄。乳汁pH略低于血浆，碱性药物（吗啡、阿托品）可较多自乳汁排泄。应注意。第六节 药动学的基本概念药量-时间关系：血药浓度随时间变化的过程。一、药物浓度-时间曲线 ：以时间作横坐标，血药浓度作纵坐标，绘制出一条反映血药浓度随时间动态变化的曲线。 血管外单次用药的时间-药物浓度曲线图 最低中毒浓度血药浓度mg/l时间残留期持续期药峰时间潜伏期药峰浓度最低有效浓度安全范围转化排泄过程一次给药的药时曲线二、药物消除类型 药物消除：指生物转化和排泄的统称。1

36、.一级动力学消除（恒比消除）：单位时间内按血药浓度的恒比进行消除。消除速度与血药浓度成正比。(如同简单扩散)2.零级动力学消除（恒量消除）：单位时间内始终以一个恒定的数量进行消除。消除速度与血药浓度无关。3米氏消除动力学（非线型、混合型消除）：是指包括一级和零级动力学消除在内的混合型消除方式。如当药物剂量急剧增加或患者有某些疾病，血浓达饱和时，消除方式则可从一级动力学消除转变为零级动力学消除。而:乙醇血浓0.05 mg/ml时，按零级动力学消除(高浓度)；但当吸入i.m.i.h.(皮下)舌下直肠 p.o.（口服）贴皮。二、给药时间与次数 应根据 t 决定给药间隔时间， 疗程根据疾病及病程决定。

37、给药时间的周期，也会影响药物的作用。 时间(时辰)药理学。如同等剂量的苯巴比妥，下午i.p（腹腔内注射给药）动物(小白鼠)全部死亡；午夜i.p则动物全部存活。三、联合用药及药物的相互作用 两种或两种以上的药物同时应用时，药物间的相互影响及干扰,可改变药物的药理作用及毒性。（一）影响药动学的相互作用包括：吸收、血浆蛋白结合、肝脏代谢、肾排泄。1吸收 ：如四环素与Fe2+、Ca2+络合。2分布：竞争血浆蛋白结合，如保泰松与抗凝药双香豆素合用。3转化：多种药物同时使用时，应注意肝药酶诱导剂/肝药酶抑制药对治疗效果的影响。4排泄：尿液pH的变化能改变药物在尿液中的解离度，从而影响药物的排泄速度。 （二

38、）影响药效学的相互作用 药效学的相互作用的结果，主要表现为协同作用或拮抗作用。 1生理性协同与拮抗： 即在原发生理作用机制上的相互作用，如饮酒加重镇静催眠药（协同）；抗凝血药与抗血小板聚集药合用可（协同）；而浓茶或咖啡与镇静催眠药合用（拮抗）。2受体水平的协同与拮抗：如a受体阻滞药与Adr合用，可导致升压作用；组胺(H)与抗组胺药合用(拮抗) 。3干扰神经递质的转运 如三环类抗抑郁药(丙米嗪)可因抑制外周NA的再摄取，增强NA的血压升高等不良反应。（三）配伍禁忌（incompatibility）药物在体外配伍直接发生物理性的或化学性的相互作用而影响药物疗效或产生毒性反应。第二节 机体方面的因素

39、 一、年龄与性别 不同年龄的患者，由于其许多生理功能，存在相当的差异，所以对药物的药动学和药效学均可产生明显影响。（一）儿童：小儿-各种生理功能及肝肾功能尚未充分发育, 对药物反应较敏感。（二）老人：65岁以上-肝肾功能呈现生理性衰退，对许多药物反应也敏感，如中枢N药易致精神错乱，心血管药易致心律失常；抗胆碱药易致尿潴留、便秘等，用药剂量应适量减少。 （三）性别：特别注意妇女“三期”时的用药： 月经期不宜服用峻泻药和抗凝药，以免盆腔充血，月经增多。 妊娠期应严格禁用已知有致畸的药 (酒精、华法林、苯妥英钠、性激素等)及易引起流产、早产等的药物。 哺乳期。华法林:是临床上常用于治疗血栓性疾病的一

40、种香豆素类口服抗凝药,具有抗凝和溶栓的双重作用。 二、个体差异 ：不同的个体对药物的作用、疗效是不同的。 原因：存在高敏性和耐受性。耐受性：连续用药后，机体对药物的反应强度递减，增加剂量可保持药效不减。习惯性：由于停药引起的主观上不适的感觉，精神上渴望再次连续用药。三、遗传异常 与遗传变异有关。对药物体内转化异常，如G-6PD缺乏者，用伯氨喹、磺胺药、砜类药物易致溶血性贫血。 代谢的异常：快代谢型，慢代谢型，如异烟肼在快代谢型人群中中国人占50%。G-6PD缺乏:是一种遗传性疾病,主要是由于葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏导致的一系列疾病。 伯氨喹:抗疟药。砜类药物：是当前治疗麻风病的首选药物。 四、病理情况 肝肾功能不良影响肝转化及肾排泄药物的清除率，易引起药物蓄积。五、心理因素-安慰剂效应 可获得20-40%疗效。第三节 合理用药原则 :1.根据适应症选药2根据药理学知识选药3剂量个体化4对因与对症治疗并重 第五章 传出神经系统的药理学概论第一节 概述一、传出神经系统的解剖学分类 自主神经：交感神经神 经 节