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1、系统阐述和综合分析左卡尼汀（L-Carnitine）在心血管疾病二级预防中的作用摘要：目的：采用安慰剂和对照法对比评估左卡尼汀在心肌梗死的治疗中的应用，观察其对发病率和死亡率的影响。方法：通过系统阐述和综合分析13个对照组实验，旨在评估左卡尼汀在治疗室性心律失常、心绞痛、心力衰竭和心肌梗死中，和安慰剂组、对照组相比的有效性。这些实验数据主要来源于Ovid MEDLINE,PubMed, and Excerpta Medica (Embase)数据库收录的2012年3月1日到2012年8月31日之间的数据。结果：和安慰剂组、对照组相比，左卡尼汀使死亡率显著减少27（优势比,0.73; 95%置信
2、区间,0.54-0.99;P=.05;风险率(RR)：0.78; 95%可信区间,0.60-1.00; P=.05），室性心律失常显著减少65（RR：0.35；95%置信区间，0.21-0.58;P 0.0001），心绞痛显著减少40（RR：0.35；95%置信区间，0.21-0.58;P 0.00001），心力衰竭的发展（RR:0.85;95%置信区间,0.67-1.09；P=.21）和心肌梗死（RR：0.78；95%可信区间，0.41-1.48；P=.45）没有减少结论：和安慰剂组、对照组比，左卡尼汀可以使死亡率显著减少27，室性心律失常减少65，心绞痛减少40。在现代采用大规模的随机对照
3、实验深入研究经济、安全的治疗方法是非常必要的。治疗急性冠状动脉综合征的方法，包括经皮冠状动脉注射、抗血小板治疗、阻断剂、他汀类药物, 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEIs), - 3脂肪酸,心脏康复等，虽然这些都显著提高了临床治疗效果，但是心血管不良反应仍旧频繁发生。使用左卡尼汀来提高游离脂肪酸水平和葡萄糖氧化水平来改善心肌梗死的发病率和死亡率，从而提高心脏健康。左卡尼汀是一种季胺类化合物，能够将自由脂肪酸运输到线粒体，提高氧化磷酸化水平，为心肌供应能量。而且，左卡尼汀能够阻止缺血事件发生时脂肪酸的积累。当缺血性事件发生时，通过外源性给予左卡尼丁来补充心肌肉碱，提高心肌代谢能力，改善心肌功能。而
4、且，和安慰剂组相比，4个实验表明使用左卡尼汀治疗心肌梗死能够显著降低LV扩张。在临床上阻止心肌扩张，保护心脏功能是很重要的，因为LV扩张是心力衰竭和死亡发生的重要环节。因此，我们试图通过Meta分析和综合阐述来比较左卡尼汀组和安慰剂组在治疗急性心肌梗死疾病的有效性。方法：我们根据PRISMA指南，系统分析相关文献，综合阐述。数据来源和搜索：通过搜集相关资源来进行研究：OvidMEDLINE(1974-2012), PubMed (1973-2012), and Embase (1974-2012)。为识别那些有电子数据搜索错误产生的实验，需要手动检索那些文献综述清单。搜索范围限制在英文文献，时
5、间为2012年3月1日到2012年8月31日，并且每周进行电子邮件提醒更新。附录1提供全部的检索策略（相关网址http:/www.mayoclinicproceedings.org）。附录2提供全部的排除实验（相关网址http:/www.mayoclinicproceedings.org）。选择研究：选择研究基于以下标准：对比试验，成年人（大于18岁）接受左卡尼汀，和安慰剂组相比研究其治疗心血管事件以及HF（心力衰竭）和VAs（室性心律失常）发展进程的有效性。排除那些没有发病率和死亡率报导的那些研究。题目和标题由两个评审员（(J.J.D. and H.F.),决定，排除不相关实验。数据提取和质
6、量评估：从每一个实验提取以下数据参数：每项研究的患者数量，干预的性质，患者入组标准，患者基线值和随访血压，心率，射血分数和AMI（急性心肌梗塞）类型（比例高，比例低，等等，）以及后续的随访时间。以下结果部分仍然是从每一项临床试验中获得：全因死亡率，心血管事件（心肌再梗死），HF（心力衰竭）和VAs（室性心律失常）发展状况。质量评估遵循以下标准：隐蔽治疗分组，两组患者药物干预组和对照组的入组基线特征相似，患者与保健提供者实验结果盲法评估，随访结果的完整和意向性治疗分析。3个独立的评审（JJD，HF，和ARM）采用JADAD SOCRE.11数据提取系统对所有研究进行量化，并且两个独立的评审(H.
7、F和A.R.M)采用标准化的形式进行质量评估。标准差风险分析采用Cochrance Collaboration 的标准具体评估序列生成配置，隐蔽分组，实验者的盲法分配，工作人员和评审者的结果，不完整的结果数据，选择性结果报告和其它影响偏差。针对衡量前三标准具有高或不确定的误差风险的试验往往被认为是具有高的误差风险，其余试验被认为具有更低误差风险。数据综合和分析每项研究结果均已危险度（risk ratio RR）和优势比（odds ratio OR）(95% 可信区间)描述。整体评估采用Der-Simonian和Laird随机效应Meta分析模型。我们以危险度和优势比以及需要治疗的人数（NNT）
8、作为报告的汇总结果。异质性分析通过I2统计进行评价，当I250%时，为高度异质。双尾检验P0.05时，所有分析具有统计学差异，Cochrane Review Manager (RevMan v.5)软件用于所有的统计分析，敏感性分析一般用中等数量的事件（10件）评价分析整体研究效果。NNT是指获得1例某种有利结局或防止1例某种不良结局发生,用某种干预方法所处理的人数.NNT越小越好,人数没有小数,所以最小是1.意味着每治疗1例病人,1例有效。1就是NNT（需要治疗人数）结果的衡量标。敏感性分析的主要方式有：改变纳入标准（特别是尚有争议的研究）、排除低质量的研究、采用不同统计方法/模型分析同一资
9、料等。例如在排除某个低质量研究后，重新估计合并效应量，并与未排除前的Meta分析结果进行比较，探讨该研究对合并效应量影响程度及结果稳健性。若排除后结果未发生大的变化，说明敏感性低，结果较为稳健可信；相反，若排除后得到差别较大甚至截然相反结论，说明敏感性较高，结果的稳健性较低，在解释结果和下结论的时候应非常慎重，提示存在与干预措施效果相关的、重要的、潜在的偏倚因素，需进一步明确争议的来源。研究结果：鉴定和筛选研究筛选到153个文献标题，其中18个达到基本入选的标准，最终的13个符合入组标准（图1）。补充表1和2总结了纳入13个实验的研究特点和风险评估。补充表3总结了纳入实验的质量。纳入试验的标准
10、所有的实验研究都是用左卡尼汀组和安慰剂组或者对照组进行比较剂型心肌梗死的治疗效果。左卡尼汀组与对照组之间的背景和基线特征都很相似，除了De Pasquale et al的。试验选用一个中间值，96个患者（区间，20-2329），2个月（区间，0.7-12个月）质量评估六项研究质量评分指标分数较高，在这13个实验中，7-9个研究在隐蔽分组和盲行研究中占据其一。全因死亡率研究结果通过11项临床实验研究（患者数量n=3579）进行全因死亡率分析。与安慰剂或对照组相比，左卡尼汀使死亡率显著减少27（优势比：0.73，95%可信区间：0.54-0.99，P=0.05，I2=4% 图2；危险度：0.78，
11、95%可信区间：0.60-1.00，P=0.05，I2=0%）。每一项研究的需要治疗人数高于38（95%可信区间，23-105）。室性心律失常5项研究（患者人数n=229）报道了室性心律失常。与安慰剂和对照组相比，左卡尼汀可使室性心律失常显著减少65%（危险度：0.35，95%可信区间：0.21-0.58，P0.001，I2=0%）(图3)。每一项研究的需要治疗人数为4（95%可信区间，2-4%）高度室性早搏通过通过Martina 和 Rizzon的方法来评估室性心律失常问题。心肌再梗死四项研究（患者人数n=829）用于评估心肌再梗死。与安慰剂或者对照组相比，左卡尼汀与心肌再梗死的降低无关。（
12、危险度：0.78，95%可信区间：0.41-1.48，P=0.45，I2=0%）(图4)。心力衰竭六项研究（n=3214）报道了心力衰竭。与安慰剂或者对照组相比，旋肉碱与心里衰竭发展的降低无关。（危险度：0.85，95%可信区间：0.67-1.09，P=0.21，I2=0%）(图5)。心绞痛两项研究（n=261）报道了心绞痛的进展状况，与安慰剂或者对照组相比，左卡尼汀能显著降低40%的心绞痛进展（危险度：0.60，95%可信区间：0.50-0.72，P0.0001，I2=0%）(图6)。每一项研究的需要治疗人数高于3（95%可信区间，2-5）。敏感性分析排除最小的五项研究，其余具有合适的死亡事
13、件发生数量（总数10）的研究中，与安慰剂或者对照组相比，证实左卡尼汀可以有效降低34%的全因死亡率（危险度：0.67，95%可信区间：0.42-1.07，P0.09，I2=40%）（图7）讨论本文综述了13项对照实验，包括3629例病人，其中死亡250例，新发心力衰竭220例，复发性心肌梗死38例，发现使用左卡尼汀能显著降低全因死亡率，并且能极显著降低室性心律失常和心绞痛的发作。对于急性心肌梗死，能够观察到左卡尼汀的有益作用，其潜在机制很可能是多方面的，可能或部分机制为左卡尼汀能够改善心肌细胞线粒体能量代谢，促进长链脂肪酸由细胞质基质转运到线粒体基质，在这里发生-氧化反应，消除有毒的脂肪酸中间
14、体，减少因长链脂肪酸浓度增大引起的局部缺血，对于缺血的、梗塞的心肌补充耗尽的肉碱。此外，左卡尼汀对左室重构具有有益作用，能够有效降低急性心肌梗死后左室容量。在许多急性心肌梗死临床试验中，左卡尼汀还能够减少梗死面积（检测心肌酶的减少），提高心肌存活率和挽救指数。而且，左卡尼汀能够显著降低急性心肌梗死后的室性心律失常，这可部分解释急性心肌梗死左旋肉毒碱临床大规模研究2（CEDIM2）中，5天死亡率（预先设定的次要终点）显著减少39%的原因（27项vs44项；风险比，0.61；95%可信区间，0.37-0.98；P=0.041）。这些结果表明对于急性心肌梗死患者，左卡尼汀能够降低全因死亡率、室性心率
15、失常、心绞痛发作。目前对于心绞痛的治疗包括血管重建，并同时使用BBs（倍他乐克）、钙通道阻滞剂、硝酸盐、以及最近上市的一种新型钠离子通道阻滞剂（ranolazine，雷诺嗪）。作为最新疗法，雷诺嗪能够有效改善症状，但是迄今为止，与左卡尼汀不同，雷诺嗪似乎并没有减少临床事件；对于钙离子拮抗剂和硝酸盐，只有有限的数据支临床事件减少。尽管目前ACS/AMI指导方针（急性冠脉综合症/急性心肌梗死）不包括左卡尼汀，但前面已提到有关实质证据，而且有必要进行左卡尼汀治疗急性心肌梗死和稳定性心绞痛的多中心临床试验来证实左卡尼汀的治疗作用，这会是更有力的证据。虽然需要一个大型、随机、多中心试验来证实本综述的结果
16、，考虑到左卡尼汀的低成本和极好的安全特性，对于那些急性心肌梗死后高危险或者持续心绞痛的、并且无法承受ACEI（血管紧张素转换酶抑制剂）和BB（倍他乐克）疗法的患者，应该考虑适当选择左卡尼汀疗法。研究中的几个重要潜在局限性应与考虑。第一，本次综合分析并不是所有的试验都是双盲实验（n=5），13个试验中有6个试验被评为中等或高等质量（ie，Jadad score3 of 5）。第二，大多数试验的病例数相对较少，除了CEDIM 2临床试验（n=2329）；整个试验的死亡病例数约62%来自CEDIM 2临床试验。然而，数据分析的整个数据集在死亡率（I2=4%）、室性心律不齐（I2=0%）、心绞痛发作（
17、I2=0%）、心力衰竭、心肌缺血再梗死（I2=0%）没有表现出异质性。此外，本综述很有可能在心力衰竭和心肌缺血再梗死发展方面错过显著性分析结果，比如Kobulia et al 报道6个月后室性心律不齐有43.5%下降，心肌缺血再梗死或者死亡有15%下降，但是得不到组间比较的具体数据。而且，当前搜集到左卡尼汀的大部分数据，特别是结合血管重建疗法的，都会联合抗血小板疗法和高剂量他汀类药物。当然，其他疗法，包括欧米珈-3脂肪酸或者鱼肝油，在特定时期更少的强化治疗似乎更有益（饮食与再梗死试验和Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nellI
18、nfarto miocardico-Prevenzione试验），但是这些有益作用在现在或竞争性更强的未来将减弱或完全消失（此类降低的作用包括甘精胰岛素初次干预，以及补充叶酸、维生素B6和B12，和/或欧米珈-3脂肪酸的临床试验）。但是，CEDIM 2试验研究了左卡尼汀，除了目前最佳的药物治疗以外（血栓溶解78%、阿司匹林91%、血管紧张素转换酶抑制剂79%、倍他乐克68%、肝素67%、经皮冠状动脉介入治疗12%和他汀类药物77%），结果显示预定的次要终点5天死亡率显著降低（P=0.041）。尽管早期死亡率降低（可能由于死亡多发生于早期），CEDIM 2试验并没有达到预期4000例病例数的目标
19、或者更多病人（只有2330例患者），在试验持续时间内没有数据显示变异系数结果的差异。因此，目前左卡尼汀的潜在益处需要一个合适且有力的试验进行再评价。而且，在大多数这种Meta分析中，运用了多种剂量（2-14 g/d）、多种给药间隔（1、2和3次每天）及多种剂型（静脉注射、药丸或灌注、口服）。由这些临床试验数据可以看出，左卡尼汀的最小有效量似乎是2 g/d，最佳剂量为6-9 g/d。最后，尽管Meta分析中一篇已发表的论文的可靠性有一些疑问，但该研究一直没有被正式撤回。然而，如果Meta分析中去掉改文章，总死亡率只是稍微升高（-26%；P=0.07；I2=7%），对室性心律失常方面没有影响（-7
20、2%；P=0.0001；I2=0%），但是无法充分评估对心绞痛的影响。尽管此研究有一些局限性，我们仍然相信Meta分析的总体结果能够支持左卡尼汀在急性心肌梗死的潜在应用价值，可能用于二级冠状动脉的预防和治疗，包括潜在心绞痛发作，并且倡导一个更大规模急性心肌梗死的临床试验来确定在常规血管重建和其它强化医学疗法中左卡尼汀的效果。然而，众所周知，左卡尼汀为非处方药，所以更大规模的临床试验恐怕永远不会被发起；因为相比于合成药物，潜在收入会下降。左卡尼汀疗法已经论证过一段时间，大多数试验规模很小并且没有一个强说服力的试验终点。此外，因为有142例死亡病例，CEDIM 2试验通常被认为是一项“失败”的试验，虽5天死亡率显著降低。可是，目前的Meta分析结合了11项临床试验、包含250例死亡病例，对于心血管疾病的二级预防，相比于安慰剂或阳性对照，左卡尼汀能显著降低全因死亡率。结论对于急性心肌梗死患者，相比于安慰剂或阳性对照，左卡尼汀使全因死亡率下降27%，室性心律不齐下降65%，心绞痛症状下降40%。目前，对于这种便宜且安全疗法的进一步大规模随机对照试验研究是十分必要的。