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1、医学机能实验学综述论文题目： 中药防治骨性关节炎实验研究进展 班 级： 2011级临床五年九班 姓 名： 安柯 学 号： 9 2013年 11 月 16 日中药防治骨性关节炎实验研究进展 摘要近年来,中药防治骨性关节炎的实验研究取得了很大进展,逐渐从缓解症状向发病机制深入,进一步揭示中药防治骨性关节炎的客观内在规律.目前的研究集中在改善局部微循环,降低骨内压;改善软骨基质合成及代谢;清除氧自由基;抑制一氧化氮生成;调节异常的细胞因子;影响基质金属蛋白酶;抑制软骨细胞凋亡;调节性激素水平等方面,从而为理论研究及临床防治提供指导.关键词：中药；骨性关节炎；氧自由基；细胞因子；软骨细胞；凋亡；性激素
2、 Abstract： In recent years, Chinese medicine experiment research has made great progress in the prevention and treatment of osteoarthritis, gradually from relieve symptoms to the pathogenesis of in-depth, to further reveal the Chinese medicine objective inherent law of prevention and treatment of os
3、teoarthritis. The present study focused on improving the local microcirculation, reduce bone internal pressure; Improve cartilage matrix synthesis and metabolism; Remove oxygen free radicals; Inhibition of nitric oxide generated; Dysregulation of cell factor; Matrix metalloproteinases; Inhibition of
4、 cartilage cell apoptosis; Adjust the sex hormone levels, etc., to provide guidance for theory research and clinical prevention.keywords ：Traditional Chinese medicine (TCM); Osteoarthritis; Oxygen free radical; Cytokines; Cartilage cells; Apoptosis; Sex hormones 骨性关节炎(osteoarthritis，OA)是一种以关节软骨的变性、破
5、坏及骨质增生为特征的慢性关节病。骨性关节炎属中医学“骨痹”、“膝痹”范畴。骨性关节炎又名退行性关节病，增生性骨关节炎，不同名称来源于关节病病理表现即有软骨退行性变的同时伴有新骨的形成。本病的发生率随年龄的增高而增多，是一个常见的老年人的关节病。现就防治OA的实验研究进展予以综述，以期对OA的临床有所帮助。1改善局部徽循环，降低骨内压OA患者及动物模型中，都有骨内压升高和骨内静脉瘀滞这两种病存在。骨内静脉瘀滞导致骨内压升高，血流减少，血氧分压下降，乳酸升高，引起组织水肿及微循环血液的浓缩，又进一步促进骨内高压，从而形成恶性循环，破坏了组织的正常理化环境，导致关节软骨母细胞活动紊乱，产生的软骨基质
6、水平下降，容易诱发OA。此外，局部营养障碍，可造成骨细胞坏死。韦文武等口。通过结扎股静脉建立兔膝骨关节炎骨内高压模型，观察补气活血化瘀中药对早期膝骨关节炎骨内高压的治疗作用和机制，分别于造模前、后及治疗后6周测量膝旁骨内压和血液流变学。结果显示，中药组骨内压值(20143)tuna Hg较治疗前差异有统计学意义，其全血和和血液流变学状态，防止并延缓关节软骨的遢行性改变。2改善退变过程中软骨基质合成及代谢胶原、网架机械特性的衰退被公认为是OA的发病重要原因。软骨基质中，胶原约占关节组织干重的60，蛋白多糖占25一35。IX、XI与型胶原是软骨特异性胶原，相互作用构成纤维网架结构，是软骨基质的基本
7、框架，维持关节软骨正常理化性质和力学性能。OA一方面使胶原的合成数量和质量改变；另一方面使胶原的型别也发生转变。关节软骨中蛋白多糖和胶原的变化直接影响软骨缺损修复的质量。陈飞雁等M1在观察威灵仙注射液对骨关节炎模型动物关节软骨胶原表型的作用中发现，威灵仙组能够在翻译水平维持基质胶原(型胶原)的正常表达，延缓异常胶原表达的出现，有效缓解基质胶原降解破坏的程度。胡敏等。川研究益气通络方、鹿茸多肽对兔软骨细胞活性及代谢反应的调节规律，发现鹿茸多肽组对蛋白多糖、软骨细胞DNA及型胶原的合成有促进作用。益气通络方则通过阻断分解代谢细胞因子，防止胶原纤维转型而促进细胞增殖。3清除膝关节内过多的氧自由基自由
8、基是引起关节软骨退变及关节滑液改变的重要原因。OA患者关节、滑膜、滑液中常有中性白细胞及巨噬细胞聚集，免疫和吞噬过程产生或关节内的细胞因子，刺激软骨细胞和滑膜细胞产生大量自基，继而诱发脂质过氧化反应，脂质过氧化物增加。过量的氧自由基可以造成胶原氧化损伤，抑制蛋白多糖的合成，促进透明质酸解聚和降解，加速软骨基质的降解，抑制软骨细胞增殖，导致软骨细胞死亡。丙二醛是脂质过氧化反应的主要产物，超氧化物歧化酶是清除氧自由基的重要酶，二者能够反应体内脂质过氧化反应的状况。周达岸等用骨痹消治疗兔膝骨关节炎，结果发现此方可显著提高血清中超氧化物歧化酶活性，降低丙二醛含量，从而抑制氧自由基对软骨细胞、基质蛋白多
9、糖及胶原的损害作用。任芳等建立兔膝骨关节炎模型，随机分为模型组、关节壮骨丸组和丹紫康膝冲剂组对比治疗2个月，结果显示丹紫康膝冲剂组的超氧化物歧化酶活性显著高于对照组和模型组，而脂质过氧化物水平显著低于其他两组。证实丹紫康膝冲剂可以保护软骨及其基质免受氧自由基侵害。4抑制一氧化氮和一氧化氮合成酶OA发生时，关节软骨及滑膜在周围细胞因子刺激下，诱导一氧化氮合成酶(nitric oxide synthetase，iNOS)过度表达，激活一氧化氮(nitric oxide，NO)产生。NO进一步诱导炎症细胞因子合成，形成恶性循环。高含量NO可抑制软骨基质中的蛋白多糖和型胶原合成与分泌功能，抑制软骨细胞
10、，激活金属蛋白酶和环氧合酶，促进胶原降解，促进软骨细胞凋亡，从而导致关节软骨修复能力降低、造成关节软骨破坏11川。NO同时可引起血管扩张，导致滑膜肿胀、充血、渗出，加剧了OA的发展。苏友新等的实验显示，兔OA模型建立后，NO水平明显高于正常组，而经过壮骨健膝颗粒治疗，兔子膝关节滑液NO的水平明显降低。从而证实壮骨健膝颗粒对OA的疗效与其能降低关节滑液NO水平有关。祁传才等41证实附桂骨痛胶可以抑制兔OA关节中软骨及滑膜组织iNOS表达，降低其血清和关节液NO水平，由此减少软骨细胞凋亡，延缓关节软骨退变。童敏等纠以骨康合剂治疗兔膝骨关节炎，检测发现骨康合剂组iNos的表达强度明显低于对照组和模型
11、组。其机制可能是骨康合剂组通过下调iNOS在关节软骨中的表达，来防治膝骨关节炎。5调节异常的细胞因子水平研究认为，细胞因子是OA的重要致病因素，对骨性关节炎的发生具有促动作用，同时对骨性关节炎引起的继发病理过程也有影响。在已知的细胞因子中，白细胞介素l(interleukin1，IL1)是炎症调节的始动因素，与肿瘤坏死因子a(tumor necrosisfactor-or，TNFa)有协同作用，能介导对关节软骨破坏；TNF-d协同II。-l诱导产生IL-6，在OA发生发展中起决定性作用。相反，胰岛素样生长因子21、转化生长因子IS(transforming growthfactor一13，TG
12、FB)、碱性成纤维细胞生长因子、IL4、IL-10、IL13可以促进关节软骨的合成。因此调节异常细胞因子水平，亦是治疗骨关节炎的一条途径。田丰玮等用艾叶油乳膏剂治疗兔膝关节炎后，检测关节冲洗液中细胞因子IL1，IL6 ,TNF-,发现该药能抑制血液中细胞因子IL1，IL6 地诺前列酮的异常升高，发挥对膝关节OA的治疗作用。孟祥奇膝必康合剂治疗兔OA，表明化痰祛湿剂膝痹康可下调血清及关节液中IL1，IL6 ,TNF-,水平，从而抑制了软骨细胞和滑膜炎性因子的释放，增强了软骨细胞的代偿能力，对软骨的退变和滑膜炎症有一定治疗作用。王孟琳等研究杜灵注射液对兔膝骨性关节炎TGF一13。水平的影响，发现杜
13、灵注射液可明显增高滑膜和关节软骨中TGFB，的水平，促进软骨基质合成及抑制其分解，从而抑制滑膜炎性反应。6对基质金属蛋白酶的影响大量研究表明，基质金属蛋白酶(matrix metalloprotease，MMPs)是降解软骨基质(主要是胶原蛋白)的重要酶之一。MMPs的活性可被特异性金属蛋白酶抑制因子(tissue inhibitorof metalloproteinaseTIMPs)所抑制。OA时，MMPs的增加大于TIMPs的增加，MMPs介导关节软骨和滑膜中各种蛋白酶表达升高，引起关节软骨基质胶原纤维网及蛋白多糖的降解，导致软骨退变。在OA严重期，因毛细血管侵入钙化层，TIMPs丢失，不
14、能抵抗血管对软骨的侵蚀，最后导致软骨被吸收而由成熟的骨组织取代，形成骨质增生。周海蓉等用健骨胶囊治疗兔膝OA，与模型组比较，健骨胶囊组MMPl、MMP-3表达显著减少，TIMPs一1表达增加；提示健骨胶囊能够减轻OA软骨退行性变和滑膜炎症。刘献祥等建立兔骨性关节炎模型，观察透骨消痛颗粒防治膝骨性关节炎的作用机制，结果显示，8周后MMP-3含量，实验各组与模型组比较差异有统计学意义，认为透骨消痛颗粒通过有效抑制基质金属蛋白酶的生物效应来延缓软骨的退变。7促进软骨细胞增殖和抑制软骨细胞凋亡正常情况下，关节软骨细胞增殖和凋亡处于动态平衡。软骨细胞过度凋亡可引起关节软骨破坏，导致OA等关节软骨疾病，最
15、终导致关节软骨变薄，关节下骨变硬、增厚。诱导软骨细胞凋亡主要通过NO诱导途径发生。因此，抑制软骨细胞凋亡，则有可能是防治骨关节炎关键途径之一。刘仕良等通过检测兔膝骨关节炎软骨细胞B淋巴细胞2蛋白、B淋巴细胞2的相关x蛋白的表达灰度，证实当归注射液和玻璃酸钠注射液关节腔注射对软骨细胞的退变有显著的减缓作用，尤以二者合用时效果更佳。邓博等通过观察复骨健步片对兔膝骨性关节炎软骨细胞凋亡的影响，证实复骨健步片可以明显降低骨关节炎中软骨细胞的凋亡率，从而达到保护软骨细胞，延缓发病的目的。王和鸣等旧叫采用建立大鼠关节软骨细胞培养体系，分析龟鹿二仙胶汤方对软骨细胞增殖的影响，结果发现龟鹿二仙胶汤能显著促进软
16、骨细胞的增殖。8调节性激素水平流行病学及基础医学研究显示，内源性雌激素减少可能是膝OA的发病因素之一。其机制在于关节软骨细胞内存在高度特异性雌激素受体，在雌激素缺乏状态下，软骨细胞合成型胶原能力也下降，整个软骨层发生退变。雌激素还可阻止氧自由基对软骨蛋白多糖合成的抑制，从而避免蛋白多糖降解。Wluka等心刊对绝经后妇女长期雌激素替代疗法(5年以上)与膝关节软骨厚度相关性进行研究，表明雌激素替代疗法可防止膝关节软骨丢失，进一步提示雌激素对软骨有保护作用。高峰等观察仙灵骨葆、戊酸雌二醇片、盐酸雷洛昔芬片和硫酸氨基葡萄糖胶囊对去卵巢大鼠关节软骨代谢的影响，结果显示，大鼠去势后尿中型胶原C端肽含量明显
17、增加，仙灵骨葆可以显著降低去势后型胶原c端肽的代谢峰，缓解去势后大鼠关节软骨的退变。宁显明等运用雌性SD大鼠，切除双侧卵巢，制成肾虚型OA模型，随机分为补肾中药组、芬必得组、模型组、正常对照组，采用原位杂交法检测膝骨关节炎软骨TGFB，表达，发现中药组TGFB。表达明显强于其他组，认为补肾中药通过上调TGFB，表达，具有一定修复和延缓骨关节炎软骨退变作用。9展望近年来，中药治疗OA的实验研究取得了较大进展，为中医药治OA提供了客观依据。但研究广度和深度仍有待提高，如中药对一些生长因子(如碱性成纤维细胞生长因子、IL4等)及相关的各型胶原(型胶原、I型胶原等)的报道不多。今后在中药治疗OA的实验
18、研究应当与现代OA病因学充分结合，如基因学、蛋白组学；同时尽可能进行定性、定量和客观化研究，以指导临床用药。参考文献：1：孙锦年.综合疗法治疗膝关节骨关节炎158例J.颈腰痛杂志,2003,24(1):41-43. 2：韦文武,王大伟.补气活血法治疗膝骨关节炎的实验研究J.广西中医药,2004,27(5):46-48. 3：叶俊星,白书臣,吉璐宏.骨痛胶囊对日本大耳白兔膝骨内高压和血液流变学作用的实验研究J.中国中医骨伤科杂志,2007,15(2):45-48. 4：童敏,王静,向大雄,等.骨康合剂对兔实验性膝骨关节炎血液流变性的影响J.中南药学,2007,5(3):227-230. 5：Go
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