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1、#北京市药品质量受权人培训课件 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望#北京市药品质量受权人培训内容北京市药品质量受权人培训内容1质量管理决定权的行使工艺验证和质量管理决定权的行使工艺验证和关键工艺参数的批准关键工艺参数的批准2质量管理决定权的行使工艺规程质量管理决定权的行使工艺规程和主批生产记录的批准和主批生产记录的批准3质量管理否决权的行使关键物料质量管理否决权的行使关键物料供应商的审计供应商的审计#质量管理决定权的行使工艺验证质量管理决定权的行使工艺
2、验证和关键工艺参数的批准和关键工艺参数的批准1.法规要求2.概念：验证的定义PV的定义验证的目的PV的验证四种类型 产品/工艺生命周期验证的流程3.关键工艺参数的确定#质量管理决定权的行使工艺验证质量管理决定权的行使工艺验证和关键工艺参数的批准和关键工艺参数的批准4.工艺验证实施PV的前提条件、PV方案的构成、PV的职责划分、取样计划PV偏差的处理、产品转移与工艺验证5.持续工艺核实6.PV方面的薄弱点#1.法规要求法规要求-GMP（1998年年修订）修订）第五十七条第五十七条 药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。第五十八条第五十八条 产品的生产工艺及关键
3、设施、设备应按验证方案进行验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。第五十九条第五十九条 应根据验证对象提出验证项目、制定验证方案，并组织实施。验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。第六十条第六十条 验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。#1.1.法规要求法规要求-GMPGMP （19981998年修订）年修订）附录一附录一.总则总则药品生产过程的验证内容必须包括药品生产过程的验证内容必须包括:空气净化系统工艺用水系统生产工艺
4、及其变更设备清洗主要原辅材料变更无菌药品生产过程的验证内容还应增加：灭菌设备 药液滤过及灌封(分装)系统#1.1.法规要求法规要求-GMP(200909-GMP(200909征求意见稿征求意见稿)第七章第七章 确认与验证确认与验证148条条 企业的厂房、设施、设备和检验仪器应经过确认和验证，应采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。149条条 企业应确定需要进行的确认和验证工作，以证明其特定操作的关键部分是受控的。150条条 企业确认和验证工作的关键信息应在验证总计划中以文件形式清晰说明。#1.1.法规要求法规要求-GMP(200909-GMP(2
5、00909征求意见稿征求意见稿)第七章第七章 确认与验证确认与验证151条条 应建立确认和验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：设计确认（Design Qualification或DQ）应证明厂房、辅助设施、设备的设计符合本规范要求；安装确认（Installation Qualification或IQ）应证明厂房、辅助设施和设备的建造和安装符合设计标准；#1.1.法规要求法规要求-GMP(200909-GMP(200909征求意见稿征求意见稿)第七章第七章 确认与验证确认与验证运行确认（Operational Qualification或OQ）应证明厂房、辅助设施和设备的运
6、行符合设计标准；性能确认（Performance Qualification或PQ）应证明厂房、辅助设施和设备在正常操作方法和工艺条件下能持续有效地符合标准要求。工艺验证（Process Validation或PV）应证明一个生产工艺在规定的工艺参数下能持续有效地生产出符合预定的用途、符合药品注册批准或规定的要求和质量标准的产品。#1.1.法规要求法规要求-GMP(200909-GMP(200909征求意见稿征求意见稿)第七章第七章 确认与验证确认与验证152条条 采用新的生产处方或生产工艺前，应验证其对常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应能始终生产出符合预定的用途、符
7、合药品注册批准或规定的要求和质量标准的产品。153条条 关键的生产工艺和操作规程应定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。#1.1.法规要求法规要求-GMP(200909-GMP(200909征求意见稿征求意见稿)第七章第七章 确认与验证确认与验证154条条 当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法及其它因素发生变更时，应进行确认或验证，必要时，还应经过药品监督管理部门的批准。155条条 清洁方法应经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及
8、相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。#1.1.法规要求法规要求-GMP(200909-GMP(200909征求意见稿征求意见稿)第七章第七章 确认与验证确认与验证156条条 确认和验证不应视为一次性的行为，首次确认和验证后应根据产品质量回顾分析情况进行再验证。157条条 企业应在验证总计划或其它相关文件中规定厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法保持持续的验证状态。158条条 应根据验证对象制定验证方案，并经过审核、批准。验证方案应明确实施验证的职责。#1.1.法规要求法规要求-GMP(200909-GMP(200909征求意见稿征求意见稿)第
9、七章第七章 确认与验证确认与验证159条条 验证应按照预先确定和批准的方案实施；验证工作完成后，应写出验证报告，并经审核、批准。验证结果和结论（包括评价和建议）应有记录并存档。160条条 应根据验证的结果建立生产工艺规程和操作规程。#2.1 2.1 验证的定义验证的定义验证是一项证明活动，根据GMP，证明所有的规程、工艺、设备、原料、行为或系统可真正的产生预期的结果。(FDA-GMP)验证是指：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确定能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。(SFDA-1998修订)证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。（S
10、FDA-GMP 200909征求意见稿）#2.2 2.2 工艺验证的定义工艺验证的定义 建立文件证据，提供高度的保证，特殊工艺生产的产品，将始终如一的满足其预定的规范与质量属性。（FDA)工艺验证（Process Validation或PV）应证明一个生产工艺在规定的工艺参数下能持续有效地生产出符合预定的用途、符合药品注册批准或规定的要求和质量标准的产品。(SFDA-GMP200909征求意见稿)#2.3 2.3 工艺验证的目的工艺验证的目的工艺是物料、设备和规程的综合体现。企业应确定需要进行的确认和验证工作，证明其产品工艺是受控的，符合预期目的，能为产品的质量提供可靠的保证。使药物生产符合其
11、预期使用目的，保证产品质量、安全性和有效性。是药品管理法和法规的要求，必须实施才易通过药检部门的检查。#2.42.4工艺工艺 验证的四种类型验证的四种类型 前验证（Prospective Validation)同步验证(Concurrent Validation)回顾性验证(Retrospective Validation)再验证(Re-Validation)工艺验证分成四种类型工艺验证分成四种类型#2.4.1 2.4.1 前验证（前验证（1 1）Prospective Validation Prospective Validation前验证是产品工艺正式投入生产前或产品放行前进行的验证行为，
12、它是建立证据证明，使用根据工艺研发、放大生产以及重要批次的生产所确定的工艺参数的生产规程，可以（以商业生产规模）可靠地生产出符合预期质量的产品。#2.4.1 2.4.1 前验证（前验证（2 2）Prospective Validation Prospective Validation需要特别强调-验证不是研发，因此，关键性工艺参数的确定或“挑战”不是验证的目的。相反，验证的目的是对于关键参数的正常工作范围的确认（此范围在之前被证明为“证明可接受的范围”），也就是说，在此范围内工艺参数的变化不影响成品的质量。#2.4.1 2.4.1 前验证（前验证（3 3）Prospective Validat
13、ion Prospective Validation前验证是在以下两种产品销售前进行的验证行为，新产品或在修订过的生产工艺下生产的产品，并且这些修订可能影响产品质量。前验证应该至少生产三个连续的、成功的批次。这三个批次必须符合预先设预先设定的验证要求定的验证要求#2.4.2 2.4.2 同步验证（同步验证（1 1）Concurrent ValidationConcurrent Validation在常规商品批次生产的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据，以证明某项工艺达到预计要求的活动。#2.4.2 2.4.2 同步验证（同步验证（2 2）Concurrent Va
14、lidationConcurrent Validation接受同步验证的前提（同时满足）：此种产品批次少。有完善的取样计划，即生产及工艺条件的监控比较充分有经过验证的检验方法，方法的灵敏度及选择性等比较好；对所验证的产品或工艺已有相当的经验及把握#2.4.2 2.4.2 同步验证（同步验证（3 3）Concurrent ValidationConcurrent Validation应当注意到这种验证方式可能带来的产品质量方面的风险，切勿滥用这种验证方式。为此，在同步验证的验证方案中，要明确规定在验证工作全面完成之前放行此验证批次产品的必要条件。FDA在“CPG Sec.490.100”文件中仅
15、支持罕见药、有效期短、放射性药品等，可采取同步验证方式，但需与由FDA联系，由其相应管理当局来评估。#2.4.3 2.4.3 回顾性验证（回顾性验证（1 1）Retrospective ValidationRetrospective Validation回顾性验证是对已投入使用的生产工艺、过程质量控制与质量控制数据对已销售产品的生产规程的验证。通过对其积累的一定批次(至少要分析10个连续的批次从统计的角度与FDA的角度，甚至20个批次才能接受。)的历史数据进行分析，以证明该工艺达到预定接收指标的活动。#2.4.3 2.4.3 回顾性验证（回顾性验证（2 2）Retrospective Vali
16、dationRetrospective Validation实际上，回顾性验证经常出现意外的工作或令人失望的事情。原因很简单：在过去的几年中，GMP关于文件的要求已明显增加。作为结果记录等的质量已得到不断的改进。现在看看旧文件，常常发现，所记的记录不能被解释，因为它们是不完整的或不一致的并且不能保证连续的可追踪性。回顾性验证的原则上不被采用。不建议允许制剂产品实施回顾性验证。#2.4.4 2.4.4 再验证（再验证（1 1）Re-ValidationRe-Validation验证状态不是静止的，不能被看作是一次性的活动再验证意味着前验证的（部分）重复，是厂房、系统、设备/仪器、工艺或物料经过前
17、验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生飘移或发生变更以及关键工艺在规定的周期内而进行的验证。再验证可分为：强制性周期再验证、改变性再验证、未有改变情形下的定期再验证。#2.4.4 2.4.4 再验证再验证（2 2）Re-ValidationRe-Validation :如产品的灭菌釜，正常情况下须每年作1次再验证。培养基灌装每年至少应作2次。：关键设备大修或更换；批次量数量级的变更；趋势分析中发现有系统性偏差；生产工艺或有关规程的变更。程控设备经过一定时间的运行。:关键的工艺，即使在设备及规程没有变更情况下也要求定期进行再验证。强制性周期再验证强制性周期再验证改变性再验证改
18、变性再验证 未有改变情形下的定期再验证未有改变情形下的定期再验证#2.5 2.5 工艺的生命周期工艺的生命周期实验批实验批研发阶段研发阶段改进阶段改进阶段商业批商业批验证阶段验证阶段使用阶段使用阶段关闭关闭变更阶段变更阶段中试批中试批商业批商业批#2.5 2.5 工艺验证生命周期（工艺验证生命周期（1 1）Process ValidationProcess Validation LifecycleLifecycleConform确认确认Design设计设计Monitor监控监控Assess评估评估#2.52.5工艺验证生命周期（工艺验证生命周期（2 2）Process Validation L
19、ifecycleProcess Validation Lifecycle设计（设计（Design)：即第一阶段：工艺设计，目标是设计一个适合于商业化生产的工艺，能够始终如一地生产出满足其关键质量属性地产品确认（确认（Conform):即第二阶段：工艺确认（工艺验证）监控（监控（Monitor):即第三阶段：持续工艺核实#2.52.5工艺验证生命周期（工艺验证生命周期（3 3）Process Validation LifecycleProcess Validation Lifecycle通过从日常商业批生产的监控中获取数据监控关键工艺和操作参数（采取适当的统计工具）监控产品质量特性（例如：稳定性
20、、质量标准符合性）监控员工培训，物料、设备、设施和SOP等的变更等调查偏差、OOS的根本原因，实施预防纠正措施其他措施#2.52.5工艺验证生命周期（工艺验证生命周期（4 4）Process Validation LifecycleProcess Validation Lifecycle评估（Assess):评估监控数据至少要每年对产品质量进行年度回顾对OOS/OOT、偏差等进行汇总分析评估工艺和产品的改变的影响将工艺的明显偏移、变化，以及工艺的重大变更反馈到工艺设计阶段，即再研究、补充注册等过程数据趋势，例如：实时、每数据趋势，例如：实时、每月、季度回顾等月、季度回顾等基于已有数据，评估提高
21、监基于已有数据，评估提高监控控/取样的需要，或者降低监取样的需要，或者降低监控频次的可能控频次的可能#2.6 2.6 验证的流程验证的流程 验证的阶段划分 设计 安装 准备 启动 持续生产 体系与次级 安装确认 运行确认 预性能 年度产品审核 体系的定义 (IQ)(OQ)确认 (PQ)研发报告 校准 改变控制 安装确认/运行确认阶段 性能确认阶段 培训 验证时间#3.3.关键工艺参数的确定关键工艺参数的确定目的：对实验室提出的常规生产方法进行“挑战”，首先，通过实验室规模的批次(商业批量的1/1001/1000），是确定关键工艺参数有效方法的依据阶段，进行完整的评估和确定 中试批（优化批、申报
22、批）作为工艺改进阶段（至少商业批量的10），完成：确定生产工艺的难点和关键点（工艺参数的设计范围）确定最适合于进行大生产的设备和方法确定关键物料供应商质量标准相关规程和文件接下来，可准备一个针对商业批量的正式验证计划#3.3.关键工艺参数的确定关键工艺参数的确定实验室试验批实验室试验批 商业批生产的中间研究过程商业批生产的中间研究过程处方的选择处方的选择工艺优化工艺优化验证验证3个商业批量批次个商业批量批次销售的产品销售的产品主要变更主要变更1.干燥失重确认干燥失重确认2.润滑剂确认等润滑剂确认等(通过书面方案通过书面方案)文件文件工艺优化工艺优化验证方案验证方案抽样计划抽样计划检验计划检验计
23、划验证报告验证报告在下述情况下产品需再验证在下述情况下产品需再验证1.引进的新工艺设备引进的新工艺设备2.主要工艺改变主要工艺改变关键批次关键批次申报批申报批制制备备-药药物物研研发阶段发阶段工艺的选择工艺的选择放大生产放大生产工艺确认工艺确认实验室实验室实验批实验批#3.3.关键工艺参数的确定关键工艺参数的确定工艺优化和放大批的研究作用：是连接工艺研发实验室和商业生产之间的桥梁 工艺优化阶段产品用途：可能用以支持常规的稳定性研究，以及临床前/临床研究。批量：10%商业生产批量（固体口服则或10万片(粒)，选此两个值中较大值）产品注册申报#3.3.关键工艺参数的确定关键工艺参数的确定配料比、加
24、料顺序、料液浓度、反应温度、PH、压力、搅拌速度、反应时间等。原料药关键工艺参数：#3.3.关键工艺参数的确定关键工艺参数的确定工艺变量工艺变量工艺步骤工艺步骤工艺参数及结果研究工艺参数及结果研究To be continued粉碎、过筛粒径分布颗粒外形等过筛目数进料速度转速等流化床制粒、干燥、整粒粒径分布堆密度/拍实密度 干燥失重等进/出风温度产品温度雾化压力干燥时间风量等#工艺变量工艺变量工艺步骤工艺步骤工艺参数及结果研究工艺参数及结果研究To be continued 总混（预混）混合均匀度粒径分布堆密度/拍实密度颗粒流动性等混合速度混合时间等Contd Part I总混（加润滑剂）混合均
25、匀度粒径分布堆密度/拍实密度颗粒流动性压片阶段特性（脆碎度、硬度）等混合速度混合时间润滑剂加入的时间、方法等3.3.关键工艺参数的确定关键工艺参数的确定#工艺变量工艺变量工艺步骤工艺步骤工艺参数及结果研究工艺参数及结果研究3.3.关键工艺参数的确定关键工艺参数的确定压片外观、片重差异硬度、脆碎度片厚、水分崩解/溶出度含量、含量均匀度主压压力填料器转速产量等Contd Part II包衣外观、硬度、含量每片增重量溶出度残留溶剂等进/出风温度喷液速度喷液枪离片床距离喷液角度雾化压力等#4.4.工艺验证实施工艺验证实施工艺验证的原则:工艺是确定的。产品必须满足预设的质量标准。验证调查的范围和深度是根
26、据风险评估的。工艺是受控的，并且是可再现的。符合预先确定的验收标准记录的验证结果是全面的，正确的和可追溯的。需在GMP条件下进行需要在生产企业开始商业化销售之前完成#4.14.1工艺验证实施工艺验证实施-前提条件（前提条件（1 1）1.验证总计划-确认和验证工作的关键信息以文件形式清晰说明呈现出整个验证操作、组织结构、内容与计划的综述。核心部分被列成目录与计划时间表。2.厂房、设施确认证明厂房、关键公用设施与辅助系统（如：纯化水系统、空气净化系统、压缩空气系统、仓库等）设计、安装、运行达到设计要求并符合GMP的规定。3.设备确认设计的设备和检验仪器安装及使用始终能满足预期功能。#4.14.1工
27、艺验证实施工艺验证实施-前提条件（前提条件（2 2）4.校正状态关键仪器和控制设施必须在工艺验证之前经过校正并合格。5.注册资料和研发报告(Development report)：描述的关于工艺流程；物料、产品、中间体的质量标准、方法、控制限度；设备的适用性；详细的生产规程（在PQ之前必须辨别关键工序参数，并建立相关的控制、监控规程。）及批生产记录。为工艺验证提供技术参数来源。#4.14.1工艺验证实施工艺验证实施-前提条件（前提条件（3 3）6.分析方法除了药典方法或其它被认可的方法需进行确认外，所有的分析方法应该经过验证，以确证其在实际情况中的适用性。7.清洁方法确认并验证8.相应的支持性
28、SOP已建立。9.PQ-不和VP同步,应先完成10.选择合适的验证方法前瞻性?同步性?回顾性?还是再验证?11.验证方案及批生产/包装记录被批准12.人员培训#4.24.2工艺验证实施工艺验证实施-方案构成要素方案构成要素（1 1）1.验证范围：（包括产品名称、批号）2.验证职责：各部门职责划分3.工艺描述：工艺流程图、操作等4.物料质量、产品处方清单5.厂房、设施、设备确认情况、设备列表6.人员培训情况7.分析方法验证情况#4.24.2工艺验证实施工艺验证实施-方案构成要素方案构成要素（2 2）8.关键工艺参数描述9.验证实施安排10.取样计划和样品分析方法11.验证接受标准12.环境监控和
29、工艺用水监控13.变更、偏差与调查14.参考文件(例如：验证主计划,SOP，研发报告，放大批次报告，IQ/OQ/PQ报告)#4.34.3工艺验证的实施工艺验证的实施-职责划分（例）职责划分（例）研发部：处方开发、研究、产品注册申报、对PV进行技术支持、指导制造部：编制PV方案（生产部分），实施PVQC：编制PV方案（取样、检验部分），实施检验QA：审核、批准方案及报告，生产监控工程部：提供洁净环境及动力能源支持供应部：采购生产用物料、检验用物料#4.44.4工艺验证实施工艺验证实施-取样计划（例）取样计划（例）取样计划包括：在取样计划中应当对每个抽取的样品进行详细的描述，如:地点(哪里?上中底
30、)时间（什么时候?时间、频次、开始中间结束)类型(怎么取?使用什么取样工具)样品量（多少克?毫升?多少件?）样品数量（每次抽取多少个?）用途（含量均一度?物理特性的确定?残留水分，等）包装和储存标签（样品序列追溯）所用检测方法取样人#4.54.5工艺验证实施工艺验证实施-偏差的处理偏差的处理与工艺不相关因素剔除此批，补充一批即可。与工艺相关调查原因，落实纠正措施，再重复三批才可。如果由与工艺及设备能力不相关因素导致的偏差，且偏差不导致批不合格。经过判断可不增加验证批次。#4.64.6工艺验证实施工艺验证实施-产品转移与工艺验证产品转移与工艺验证#4.6 工艺验证实施工艺验证实施-产品转移与工艺
31、验证产品转移与工艺验证（委托生产的工艺验证）（委托生产的工艺验证）委托生产与自有产品的工艺验证区别：受托方能够获得委托方的注册资料、工艺等全套资料。受托方不需要研发阶段的活动，其他前期准备活动同一般PV时的准备工作。对原注册资料的生产、检验、物料等方面的改变均需征得委托方的书面同意，并需要由委托方向其药监管理当局申报批准。在受托方的生产工厂可先进行一批工艺确认，然后实施3批工艺验证。委托生产的产品的前期研究开发、注册等过程由委托方负责委托生产的产品的前期研究开发、注册等过程由委托方负责委托生产，是将一个工艺成熟且有批准文号的产品转移到受托方委托生产，是将一个工艺成熟且有批准文号的产品转移到受托
32、方的生产工厂进行生产，受托方能够将其的生产工厂进行生产，受托方能够将其生产工艺重现生产工艺重现出即可。出即可。#5.5.持续工艺核实（持续工艺核实（1 1）Continued Process Verification Continued Process Verification目标：持续保证工艺能保持在商业化生产中的受控状态（即验证的状态）好的工艺设计与开发应该能预见重要的变异来源，并建立适当的检测、控制或缓和战略，以及适当的报警与行动限度。本阶段可将产品年度回顾收集到的数据评估工艺的受控状态并为工艺改进和优化提供思路，比如通过改变操作条件（范围与控制点）、工艺控制、成分或中间物料特性，来改进
33、优化工艺。#由具有统计知识的人员来开发制定用于衡量与评价工艺稳定和工艺能力的数据收集方案、统计方法和程序。程序中应说明如何进行趋势分析和计算。设施、公用系统及设备的维护是确保一个工艺保持其受控状态的另一个重要方面。应当防止对单一事件以及不能探测工艺漂移的过度反应。应在工艺确认（工艺验证）阶段已经建立的水平上进行持续监测或取样，直到获得足够的数据用以评估显著性的变异。5.5.持续工艺核实（持续工艺核实（2 2）Continued Process Verification Continued Process Verification#常用的统计分析方法常用的统计分析方法控制图，统计过程控制（SPC
34、）:用来对过程状态进行监控，并可度量、诊断和改进过程状态。直方图:是以一组无间隔的直条图表现频数分布特征的统计图，能够直观地显示出数据的分布情况。排列图:又叫帕累托图，它是将各个项目产生的影响从最主要到最次要的顺序进行排列的一种工具。可用其区分影响产品质量的主要、次要、一般问题，找出影响产品质量的主要因素，识别进行质量改进的机会。过程能力指数（Cp,Cpk）:分析工序能力满足质量标准、工艺规范的程度。5.5.持续工艺核实（持续工艺核实（3 3）Continued Process Verification Continued Process Verification#散布图:以点的分布反映变量之
35、间相关情况，是用来发现和显示两组数据之间相关关系的类型和程度，或确认其预期关系的一种示图工具。频数分析:形成观测量中变量不同水平的分布情况表。描述统计量分析:如平均值、最大值、最小值、范围、方差等，了解过程的一些总体特征。相关分析:研究变量之间关系的密切程度，并且假设变量都是随机变动的，不分主次，处于同等地位。回归分析:分析变量之间的相互关系。5.5.持续工艺核实（持续工艺核实（4 4）Continued Process Verification Continued Process Verification#统计过程控制图（示例）统计过程控制图（示例）5.5.持续工艺核实（持续工艺核实（5 5
36、）Continued Process Verification Continued Process Verification#统计过程控制图（示例）统计过程控制图（示例）5.5.持续工艺核实（持续工艺核实（6 6）Continued Process Verification Continued Process Verification#直方图直方图5.5.持续工艺核实（持续工艺核实（7 7）Continued Process Verification Continued Process Verification#正态分布图正态分布图5.5.持续工艺核实（持续工艺核实（8 8）Continued
37、 Process Verification Continued Process Verification#6.PV6.PV方面的薄弱点方面的薄弱点工艺流程、工艺参数设计缺陷部分已实施工艺验证的产品，其生产工艺实际上有一定缺陷，生产工艺参数及范围设计在研发阶段欠合理，导致生产出的产品的质量指标值不稳定，甚至有不合格现象发生。部分 产品的注册申报工艺在实际大生产中难以实现。研发：产品的关键工艺步骤、关键工艺参数、关键质量属性设计需完善；对于新产品的开发，尤其需在此方面完善。#持续工艺核实（FDA 第三阶段）的能力欠缺，需加强没能特别明确的对必需的验证与确认的内容进行描述（什么时候进行，对哪些目标进
38、行），因为生产操作与设备的规模与复杂性都有非常大的变化。公司往往不能为检查方提供证明文件，不能证明执行确认活动的时间与效果。6.PV6.PV方面的薄弱点方面的薄弱点#CP或或CPK:Process capability index 过程过程能力指数能力指数6.PV6.PV方面的薄弱点方面的薄弱点#工艺能力调查工艺能力调查(通过通过CpkCpk值来体现值来体现)过程处于过程处于受控状态受控状态符合质量标准符合质量标准过程处于过程处于受控状态受控状态但有但有OOSOOS情况情况过程处于过程处于非受控状态非受控状态有有OOSOOS情况情况控制上限控制上限控制下限控制下限6.PV6.PV方面的薄弱点方
39、面的薄弱点#从非受控工艺状态从非受控工艺状态 受控的工艺状态受控的工艺状态 过程处于过程处于 非受控状态非受控状态 有有OOSOOS情况情况过程处于过程处于非受控状态非受控状态但符合质量标准但符合质量标准过程处于过程处于 受控状态受控状态 有有OOSOOS情况情况过程处于过程处于 受控状态受控状态 符合质量标准符合质量标准生产中很多时候都是此情形生产中很多时候都是此情形工艺控制的理想状态工艺控制的理想状态6.PV6.PV方面的薄弱点方面的薄弱点#受控工艺状态的提升（受控工艺状态的提升（CpkCpk值变大）值变大）过程处于过程处于 非受控状态非受控状态 有有OOSOOS情况情况过程处于过程处于
40、受控状态受控状态 有有OOSOOS情况情况过程处于过程处于 受控状态受控状态 符合质量标准符合质量标准1.1.控制中心值控制中心值2.2.减少随机扩散影响减少随机扩散影响工艺控制的理想状态工艺控制的理想状态6.PV6.PV方面的薄弱点方面的薄弱点#质量管理决定权的行使工艺质量管理决定权的行使工艺规程和主批生产记录的批准规程和主批生产记录的批准1.概念：工艺规程、主批生产记录2.法规要求3.内容要求4.常见问题#1.1.概念概念-工艺规程和主批生产工艺规程和主批生产/包装记录包装记录工艺是物料、设备、规程的综合体现工艺规程是描述生产一定量的某一药品所需原料、辅料、包装材料、中间产品和成品的质量标
41、准以及每批生产厨房、生产流程、操作方法、中间控制方法和注意事项的一个或一套文件。包括生产工艺规程和包装工艺规程主批生产记录即原版空白记录，它的复印件用于记录每批药品生产，质量检验等信息的所有文件和记录，可追溯所有与成品质量有关的历史和信息#任何对工艺规程和主批生产/包装记录的变更需依据变更规程并书面批准，确定是否需要再验证及SFDA备案或批准工艺规程和主批生产/包装记录也需要定期回顾，确保始终和最新的验证结果、注册资料及实际操作一致1.1.概念概念-工艺规程和主批生产工艺规程和主批生产/包装记录包装记录#2.2.法规要求法规要求-工艺规程工艺规程应根据验证的结果建立生产工艺规程和操作规程。工艺
42、规程不得任意更改。如需更改，应按制订的操作规程修订、审核、批准。每种药品的每种生产批量均应有相应的经正式批准的生产处方和生产工艺，每种药品的每种规格和每种包装类型均应有各自的包装操作要求。每批药品均应有相应的批生产记录，可追溯该批药品的生产历史以及与质量有关的情况。#批生产记录应依据现行批准的工艺规程的相关内容制订。记录的设计应避免抄录差错。批生产记录的每一页应标注药品的名称、规格和生产批号。原版空白的批生产记录应经过生产管理负责人和质量管理负责人的审核和批准。批生产记录的复制和发放均应按照批准的书面程序进行控制并有记录，每批药品的生产只能发放一份空白批生产记录的复制件。2.2.法规要求法规要
43、求-批生产记录批生产记录#2.2.法规要求法规要求-批包装记录批包装记录每批产品或每批中部分产品的包装，都应有批包装记录，可追溯该批产品包装操作以及与质量有关的情况。批包装记录应依据工艺规程中与包装相关的内容制订。记录的设计应注意避免抄录差错。批包装记录的每一页均应标注所包装药品的名称、规格、包装形式和批号。批包装记录应有待包装产品的生产批号、数量以及成品的生产批号和计划数量。原版空白的批包装记录的审核、批准、复制和发放的要求同原版空白的批生产记录。#3.13.1工艺规程内容要求（工艺规程内容要求（1 1）工艺规程的制定依据工艺验证的结果并符合批准的注册资料制剂的工艺规程的内容应包括：生产处方
44、产品名称和产品代码；产品剂型、规格和批量；所用原辅料清单（包括生产过程中可能消失、不在成品中出现的物料），阐明每一物料的指定名称、唯一的代码和用量；如原辅料的用量需要折算时，还应说明计算方法；#生产操作要求生产操作要求对生产场所和所用主要设备的说明（如操作间的位置和编号、洁净度级别、必要的温湿度要求、设备型号和编号等）;关键设备的准备所采用的方法（如清洗、组装、校准、灭菌等）或相应操作规程编号；详细的生产步骤说明（如物料的核对、预处理、加入物料的顺序、混合时间、温度等）;所有中间控制方法及评判标准；预期的最终产量限度，必要时，还应说明中间产品的产量限度，以及物料平衡的计算方法和限度；待包装产品
45、的贮存要求，包括容器、标签及特殊贮存条件；需要说明的特别注意事项。3.13.1工艺规程内容要求（工艺规程内容要求（2 2）#包装操作要求包装操作要求以最终包装容器中产品的数量、重量或体积表示的包装规格；所需全部包装材料的完整清单，包括包装材料的名称、数量、规格、类型以及与质量标准有关的每一包装材料的代码；印刷包装材料的实样或复制品，以及标明产品批号、有效期打印位置的实样；需要说明的特别注意事项，包括对生产区和设备进行的检查，在包装操作开始前，确认包装生产线的清场已经完成等；包装操作步骤的说明，包括重要的辅助性操作条件和所用设备的注意事项、包装材料使用前的核对；中间控制的详细操作，包括取样方法及
46、合格标准；待包装产品、印刷包装材料的物料平衡计算方法和限度。3.13.1工艺规程内容要求（工艺规程内容要求（3 3）#3.2主批生产记录内容要求（1）主批生产/包装记录是依据批准的工艺规程制定的详细的指导操作和记录的文件 主批生产记录的内容应包括：主批生产记录的内容应包括：产品名称、规格、生产批号；生产以及中间工序开始、结束的日期和时间；每一生产工序的负责人签名；生产工序操作人员的签名；必要时，还应有操作（如称量）复核人员的签名；每一原辅料的批号和（或）检验控制号以及实际称量的数量 （包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量）；#所有相关生产操作或活动，以及所用主要生产设备的编号；中间控制结果
47、的记录以及操作人员的签名；不同生产工序所得产量及必要时的物料平衡计算；特殊问题的记录，包括对偏离生产工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准。3.2主批生产记录内容要求（2）#3.33.3主批包装记录内容要求主批包装记录内容要求（1 1）批包装记录的内容包括：产品名称、包装规格、生产批号；包装操作日期和时间；包装操作负责人签名；包装工序的操作人员签名；每一包装材料的名称、批号和实际使用的数量；根据生产工艺规程所进行的检查记录，包括中间控制结果；包装操作的详细情况，包括所用设备及包装生产线的编号；#所用印刷包装材料的实样或复制件，包括印有批号、有效期及其它打印内容的印刷包装材料的实样
48、；对特殊问题及异常事件的注释，包括对偏离生产工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准。所有印刷包装材料和待包装产品的名称、代码，以及发放、使用、销毁或退库的数量、实际产量以及物料平衡检查。3.33.3主批包装记录内容要求主批包装记录内容要求（2 2）#4.常见问题常见问题与注册资料或工艺验证不符工艺规程与批准的注册资料不符。工艺规程与工艺验证不符。没有相应的更改规程，工艺、设备、方法等更改后未及时更新相关文件。相关文件未进行定期回顾，导致相互内容不符。#不符合批准分发程序没有相关的文件批准分发规程。相关文件没有事先充分征求管理人员和使用者意见或未经相关人员审核并最终由受权人批准。未
49、定期进行文件的复审。批生产记录和批包装记录的分发流程无明确规定，没有相应分发记录。空白记录管理混乱，导致随意更改记录甚至伪造记录的行为不能根本杜绝。相关文件生效前未对人员进行培训。4.4.常见问题常见问题#相关文件内容不符批生产记录和批包装记录内容（如批量，步骤等）与工艺规程或实际操作不符。批生产记录和批包装记录主要内容缺失（如清场记录、物料平衡、异常情况处理流程等）。批生产记录和批包装记录内容不具体，不明确，缺乏可操作性。批生产记录和批包装记录内容烦琐，易引起操作失误和抄录差错。批生产记录和批包装记录控制点无限度要求或规定不明确。批生产记录和批包装记录中未明确相关职责，导致出现问题时和相互推
50、诿。批生产记录和批包装记录无相关安全操作内容。相关文件缺乏关联，可追溯性差。4.常见问题常见问题#质量管理否决权的行使质量管理否决权的行使关键物料供应商的审计关键物料供应商的审计1.概念（关键物料、生产商、经销商/代理商、分销商）2.法规要求3.供应商选择与确定4.供应商审计#1.1.概念概念-关键物料关键物料物料的分类：物料：原料+辅料+包装材料关键物料：对产品质量有 关键影响的物料（评估）起始物料：原料+辅料原料：活性物料原料原料+部分部分辅料辅料+内包内包装材料装材料#1.1.概念生产商、经销商、概念生产商、经销商、分销商分销商生产商（物料的原制造商）经销商（从原制造商采购物料再转售）分