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1、天然药物化学第九章强心苷白版天然药物化学第九章强心苷白版三、强心苷类（一）概 述（二）化学结构及分类（三）理化性质（四）提取分离（五）波谱特征（六）生物活性羊角拗羊角拗R R为为L L夹竹桃糖夹竹桃糖羊角拗苷羊角拗苷蟾蜍蟾蜍蟾毒灵蟾毒灵生物合成：n以甾醇为母体经多次转化而逐渐生成，涉及到大约20种酶的作用，如还原酶、氧化还原酶、苷化酶、乙酰化酶等。三、强心苷类三、强心苷类（一）概（一）概 述述（二）化学结构及分类（二）化学结构及分类（三）理化性质（三）理化性质（四）提取分离（四）提取分离（五）波谱特征（五）波谱特征（六）生物活性（六）生物活性二、化学结构和分类 强心苷是由强心苷元（强心苷是由强
2、心苷元（cardiac aglycone）与）与糖二部分构成。糖二部分构成。（一）苷元部分1.基本结构基本结构（1 1）苷元母核）苷元母核苷元母核A,B,C,D四个环的稠合构象对强心苷的理化及生理活性有一定影响。天然界存在的强心苷元B/C环是反式，C/D环是顺式，A/B环大多数为顺式如洋地黄毒苷元(digitoxigenin)，少数为反式如乌沙苷元(uzarigenin).（2）取代基n苷元母核上的C3,C14位上都有羟基：C3位-OH多为-型如洋地黄毒苷元，少数为-型(命名时冠以“表”字)如3-表洋地黄毒苷元(3-epidigitoxigenin)。C14位-OH都是-型(C/D环顺式)。此
3、外：1，2，5（或），11（或），12（或），15，16位有时也有OH取代。16OH有时与HCOOH，CH3COOH，异戊酸成酯。C10，C13，C 17位有侧链，C10，C13多为-CH3。C 17位侧链为不饱和内酯环，多为多为构型构型。C11,C12和C19位可能连羰基；C4,5、C5,6、C9,11、C16,17可能有双键。O（环氧基）：（环氧基）：多位于多位于7,8，8,14，11,12位。位。2.结构类型根据C17位侧链的不饱和内酯环不同分为：n甲型：C17位侧链为五元环的-内酯n乙型：C17位侧链为六元环的-内酯这两类大都是-构型，个别为-构型，-型无强心作用。甲型强心苷元：nC1
4、7位上连五元不饱和内酯环，即-内酯-强心甾烯型。以强心甾（cardenolide）为母核命名。乙型强心苷元C17位上连六元不饱和内酯环，即，-双烯-内酯，称为海葱甾二烯或蟾蜍甾二烯。以海葱甾（scillanolide）或蟾蜍甾(bufanolide)为母核命名。C3-OH少数为-构型，命名时冠以表(epi)字，如：（二）糖部分n构成强心苷的糖有20多种，根据C2位上有无-OH分为-OH（2-OH）糖及-去氧糖（2-去氧糖）两类。后者主要见于强心苷。1.-羟基糖除广泛分布于植物界的D-葡萄糖、L-鼠李糖外，还有：（1）6-去氧糖如：L-夫糖、D-鸡纳糖等。（2）6-去氧糖甲醚如：L-黄夹糖、D-
5、洋地黄糖等。2.-去氧糖（1）2,6-二去氧糖如：D-洋地黄毒糖等。（2）2,6-二去氧糖甲醚如：L-夹竹桃糖、D-加拿大麻糖等。（三）糖和苷元的（三）糖和苷元的连接方式接方式 强心苷中，多数是几种糖心苷中，多数是几种糖结合成低聚糖形式再合成低聚糖形式再与苷元的与苷元的C C3 3-OH-OH结合成苷，少数合成苷，少数为双糖苷或双糖苷或单糖糖苷。糖和苷的苷。糖和苷的连接方式有三种：接方式有三种：型型:苷元苷元-(2,6-(2,6-去氧糖去氧糖)X X-(D-(D-葡萄糖葡萄糖)Y Y 型型:苷元苷元-(6-(6-去氧糖去氧糖)X X-(D-(D-葡萄糖葡萄糖)Y Y 型：苷元型：苷元-（D-D
6、-葡萄糖）葡萄糖）Y Y 一般初生苷其末端多一般初生苷其末端多为葡萄糖。葡萄糖。植物界存在的强心苷，以植物界存在的强心苷，以I、II型较多，型较多，III型较少型较少 例例:I 型型II II 型型：III III 型型 ：大量的研究证明，强心苷的化学结构对其生理活大量的研究证明，强心苷的化学结构对其生理活性有较大影响。强心苷的强心作用取决性有较大影响。强心苷的强心作用取决于苷元部分，于苷元部分，主要是甾体母核的立体结构、不饱和内酯环的种类及主要是甾体母核的立体结构、不饱和内酯环的种类及一些取代基的种类及其构型。糖部分本身不具有强心一些取代基的种类及其构型。糖部分本身不具有强心作用，但可影响强
7、心苷的强心作用强度。强心苷的强作用，但可影响强心苷的强心作用强度。强心苷的强心作用强弱常以对动物的毒性（致死量）来表示。心作用强弱常以对动物的毒性（致死量）来表示。(四四)强心苷的结构与活性的关系强心苷的结构与活性的关系1.甾体母核甾体母核 甾体母核的立体结构与强心作用关系密切。甾体母核的立体结构与强心作用关系密切。(1(1）C/DC/D环反式稠合（环反式稠合（C C1414-OH-OH或或H H处于处于构型），构型），C C1414-OH-OH发生发生脱水（脱水（C C8 8，C C1515），强心作用降低或消失。），强心作用降低或消失。（2）甲型强心苷）甲型强心苷 A/B顺式顺式3-OH-
8、OH有活性，有活性，3-OH3-OH无活性无活性 A/B反式反式3-OH-OH（或或）有活性）有活性2.不饱和内酯环不饱和内酯环 C C1717所连不饱和内酯环必须是所连不饱和内酯环必须是构型（构型（17-H17-H），不），不饱和内酯环不能发生开环，氧化或双键移位，否则强心作饱和内酯环不能发生开环，氧化或双键移位，否则强心作用降低或消失。用降低或消失。3.取代基取代基 强心苷元甾核中一些基团的改变亦将对生理活性产生影响。强心苷元甾核中一些基团的改变亦将对生理活性产生影响。如如C10位的角甲基转化为醛基或羟甲基时，其生理活性增位的角甲基转化为醛基或羟甲基时，其生理活性增 强；强；C10位的角甲
9、基转为羧基或无角甲基，则生理活性明显减弱。位的角甲基转为羧基或无角甲基，则生理活性明显减弱。引入引入 5，1111，12-OH 12-OH 活性升高活性升高 1，6 6，16-OH 16-OH 活性降低活性降低引入引入 4（5）活性升高）活性升高 16（17）活性降低或消失）活性降低或消失增加成增加成CHCH3 3CO-(CO-(糖或苷元糖或苷元)活性活性 4.糖部分 强心苷中的糖本身不具有强心作用，但它们的强心苷中的糖本身不具有强心作用，但它们的种类、数目对强心苷的毒性会产生一定的影响。种类、数目对强心苷的毒性会产生一定的影响。一般来说，苷元连接糖形成单糖苷后，毒性增加。一般来说，苷元连接糖
10、形成单糖苷后，毒性增加。随着糖数的增多，分子量增大，苷元相对比例减随着糖数的增多，分子量增大，苷元相对比例减少，又使毒性减弱。如毒毛旋花子苷元组成的三少，又使毒性减弱。如毒毛旋花子苷元组成的三种苷的毒性比较，结果见表。种苷的毒性比较，结果见表。表表 毒毛旋花子苷元组成的三种苷的毒性比较毒毛旋花子苷元组成的三种苷的毒性比较 化合物名称LD50（猫，mg/kg）毒毛旋花子苷元0.325加拿大麻苷（毒毛旋花子苷元-D-加拿大麻糖）0.110k-毒毛旋花子次苷-（毒毛旋花子苷元-D-加拿大麻糖-D-葡萄糖）0.128k-毒毛旋花子苷（毒毛旋花子苷元-D-加拿大麻糖-D-（葡萄糖）20.186从上表可知
11、，一般甲型强心苷及苷元的毒性规律为：三糖从上表可知，一般甲型强心苷及苷元的毒性规律为：三糖苷二糖苷单糖苷苷元。苷二糖苷单糖苷苷元。单糖苷因水溶性低于二糖及三糖苷，而亲脂性强，与心肌细单糖苷因水溶性低于二糖及三糖苷，而亲脂性强，与心肌细胞膜三的类脂质亲合力强，故毒性大。胞膜三的类脂质亲合力强，故毒性大。表表 洋地黄毒苷元与不同单糖结合的苷的毒性比较洋地黄毒苷元与不同单糖结合的苷的毒性比较 化合物名称LD50（猫，mg/kg）洋地黄毒苷元0.459洋地黄毒苷元-D-葡萄糖0.125洋地黄毒苷元-D-洋地黄糖0.200洋地黄毒苷元-L-鼠李糖0.278洋地黄毒苷元-加拿大麻糖0.288苷元相同的单糖
12、苷，糖越接近心肌正常代谢产物，则毒性越强。苷元相同的单糖苷，糖越接近心肌正常代谢产物，则毒性越强。由上表可知，单糖苷的毒性次序为：葡萄糖苷甲氧基糖苷由上表可知，单糖苷的毒性次序为：葡萄糖苷甲氧基糖苷6-去氧糖苷去氧糖苷2，6-去氧糖苷。去氧糖苷。乙型强心苷元及其苷的毒性规律一般为：苷元单糖苷二糖苷乙型强心苷元的毒性相应的甲型强心苷元三、强心苷类三、强心苷类（一）概（一）概 述述（二）化学结构及分类（二）化学结构及分类（三）理化性质（三）理化性质（四）提取分离（四）提取分离（五）波谱特征（五）波谱特征（六）生物活性（六）生物活性三、强心苷类 理化性质1一般性质一般性质性状性状 多多为为无无色色结
13、结晶晶或或无无定定形形粉粉末末.味味苦苦（C17位位侧侧链链为为构构型型者者无无苦苦味味且且不不具具旋旋光光性性）。对对粘粘膜具有刺激性。膜具有刺激性。(2)溶解性溶解性：苷：可溶于水、甲醇、乙醇、丙酮等极性溶剂；苷：可溶于水、甲醇、乙醇、丙酮等极性溶剂；微溶于乙酸乙酯、含醇氯仿；微溶于乙酸乙酯、含醇氯仿；不溶于乙醚、苯、石油醚等极性小的溶剂；不溶于乙醚、苯、石油醚等极性小的溶剂；弱亲酯性苷：略溶于氯仿弱亲酯性苷：略溶于氯仿-乙醇（乙醇（2：1）强强亲亲酯酯性性苷苷：略略溶溶于于乙乙酸酸乙乙酯酯、含含水水氯氯仿仿、氯氯仿仿-乙乙醇醇（3：1）苷元：易溶于乙酸乙酯、氯仿等弱极性溶剂；苷元：易溶于
14、乙酸乙酯、氯仿等弱极性溶剂；难溶于水、丙酮等极性溶剂；难溶于水、丙酮等极性溶剂；在分析苷解释某些强心苷的溶解性质，还必须注意：在分析苷解释某些强心苷的溶解性质，还必须注意：A A、苷元相同，非去氧糖多，水溶解性大、苷元相同，非去氧糖多，水溶解性大 例如：例如：原生苷次极苷；原生苷次极苷；B、分子中羟基多（非缔合羟基），水溶性大、分子中羟基多（非缔合羟基），水溶性大 例如：乌本苷洋地黄苷；例如：乌本苷洋地黄苷；C.C.分子中羟基发生缔合，水溶性减小分子中羟基发生缔合，水溶性减小 例如：毛花洋地黄苷例如：毛花洋地黄苷C C 毛花洋地黄苷毛花洋地黄苷B B原因：原因：2苷键的水解苷键的水解强强心心苷
15、苷中中苷苷键键由由于于糖糖的的结结构构不不同同，水水解解难难易易有区别，水解产物也有差异。有区别，水解产物也有差异。水解方法主要有酸催化水解、酶催化水解。水解方法主要有酸催化水解、酶催化水解。酸催化水解：酸催化水解：(1)温和酸水解 (2)强酸水解 (3)盐酸丙酮法水解(1)温和酸水解温和酸水解采用稀酸采用稀酸H2SO4、HCl等（等（0.020.05mol/L）反应条件反应条件含醇短时间加热回流含醇短时间加热回流(30min数小时数小时)水解对象水解对象2-去氧糖去氧糖不适用于不适用于2-羟基糖羟基糖水解过程如下：水解过程如下：2-羟基糖易产生下式互变，阻挠了水解反应的进行，故在此条件下不能
16、水解2-OH糖。I 型型 苷元苷元+-去氧糖去氧糖-o-葡萄糖葡萄糖+数个数个-去氧糖去氧糖 由由于于条条件件温温和和，苷苷元元不不会会发发生生脱脱水水反反应应，并并仅仅选选择择性性地地水水解解-去去氧氧糖糖苷苷键键，因因此此常常得得到到-去去氧氧糖糖的的单单糖糖,连连有有glc双双糖糖，三三糖糖等等低聚糖。低聚糖。但不适于16位有甲酰基的洋地黄强心苷类，在此种条件下，16位甲酰基水解为羟基，得不到原生苷元。0.02-0.05mol/L盐酸或硫酸盐酸或硫酸烯醇（烯醇（2%左右）加热左右）加热0.5-数小时数小时例：例：三、强心苷类 理化性质(2)强酸水解酸的浓度酸的浓度35%水解条件水解条件延
17、长水解时间；同时加压延长水解时间；同时加压反反应应特特点点引引起起苷苷元元脱脱水水；可可得得到到定定量量葡葡萄萄糖糖如如：羟基毛地黄毒苷，用盐酸水解，不能得到羟基毛地羟基毛地黄毒苷，用盐酸水解，不能得到羟基毛地黄黄毒毒苷苷元元，而而得得到到它它的的叁叁脱脱水水产产物物。（结结构构中中C3连连糖糖、C14-OH、C16-OH）I、型强心苷均可水解。型强心苷均可水解。三脱水羟基毛地黄毒苷元三脱水羟基毛地黄毒苷元三毛地黄毒糖三毛地黄毒糖羟基毛地黄毒苷羟基毛地黄毒苷3-5%HCl3-5%HCl（3）酶水解法n含强心苷的植物中，有水解葡萄糖的酶，无水解-去氧糖的酶，所以能水解除去分子中的葡萄糖而保留-去
18、氧糖。蜗牛酶（一种混合酶，蜗牛肠管消化液经处理而得）几乎能水解所有的苷键，能将强心苷分子的糖逐步水解，直至获得苷元，常用来研究强心苷的结构。另外，无论是哪一种酶，水解不具乙酰基糖基苷的速度另外，无论是哪一种酶，水解不具乙酰基糖基苷的速度具具有乙酰基糖基苷。有乙酰基糖基苷。乙型强心苷比甲型苷易水解。乙型强心苷比甲型苷易水解。（4）碱水解法n强心苷的苷键为缩醛结构，可被酸或酶水解，而不被碱水解。碱试剂主要使分子中的酰基水解、内酯环裂开、20（22）转位及苷元异构化等。A.酰基的水解n在强心苷的苷元或糖基上常有酰基存在，一般可用碱试剂处理使酯键水解脱去酰基。NaHCO3,KHCO3-使-去氧糖上的酰
19、基水解，而-羟基糖及苷元上的酰基多不被水解；Ca(OH)2,Ba(OH)2-使-去氧糖、-羟基糖及苷元上的酰基水解；NaOH碱性太强，不但使所有酰基水解，还使内酯环开裂，故很少使用。B.内酯环的水解NaOH或KOH的水溶液使内酯环开裂，酸化后又闭环。但在强心苷的醇溶液中加NaOH或KOH内酯环开裂，酸化后不能闭环。甲型强心苷在醇性KOH溶液中，通过内酯环的双键转移和质子转移形成C22活性亚甲基，C14羟基质子对C20的亲电性加成作用而生成内酯型异构化苷，再经皂化作用开环而生成开链型异构化苷。乙型强心苷在醇性KOH溶液中，不发生双键转移，但内酯环开裂生成酯，再脱水形成开链型异构化苷。3显色反应显
20、色反应 强心苷颜色反应是由苷元甾核、不饱和内酯强心苷颜色反应是由苷元甾核、不饱和内酯环、环、2-去氧糖三部分产生。去氧糖三部分产生。作用于甾体母核的反应作用于甾体母核的反应 与与甾甾体体皂皂苷苷元元反反应应类类同同，如如L-B反反应应、三三氯氯醋醋酸酸反反应应（Rosen-Heimer反反应应）、三三氯氯化化锑锑（或或五氯化锑）反应等。五氯化锑）反应等。全饱和甾类、全饱和甾类、C3为酮基为酮基(无羟基无羟基)的化合物呈阴性的化合物呈阴性作用于不饱和内酯环的反应作用于不饱和内酯环的反应 （活性次甲基显色反应）（活性次甲基显色反应）适用对象适用对象主要用于甲型强心苷主要用于甲型强心苷 （作用于五元
21、不饱和内酯环）（作用于五元不饱和内酯环）反反应应原原理理不不饱饱和和五五元元内内酯酯环环，在在碱碱性性溶溶液液中中双双键键转转位位能能形形成成活活性性次次甲甲基基，从从而而能够与某些试剂反应而显色能够与某些试剂反应而显色。反应名称反应名称 试试 剂剂 颜色颜色 max(nm)Legal反应亚硝酰铁氰化钠深红或兰470Kedde反应3,5-二硝基苯甲酸深红或红590Raymond反应间-二硝基苯紫红或兰620Baljet反应苦味酸橙或橙红490间二硝基苯反应间二硝基苯反应 机理：机理：三、强心苷类 理化性质作用于2-去氧糖的反应Keller-Kiliani反应：两液间：毛地黄毒苷两液间：毛地黄毒
22、苷 绿色绿色 羟基毛地黄毒苷羟基毛地黄毒苷 洋红色洋红色 异羟基毛地黄毒苷异羟基毛地黄毒苷 黄棕色黄棕色应应用用对对象象具具有有游游离离的的2-去去氧氧糖糖、能能水水解解出出2-去去氧氧糖糖的的强心苷强心苷三、强心苷类 理化性质对二甲氨基苯甲醛反应：（作为显色剂）对二甲氨基苯甲醛反应：（作为显色剂）样样品品点点于于滤滤纸纸上上，喷喷试试剂剂，90加加热热30秒秒，显显灰灰红色斑点红色斑点试试剂剂1%对对-二二甲甲氨氨基基苯苯甲甲醛醛乙乙醇醇液液-浓浓盐盐酸酸4:1三、强心苷类 理化性质呫吨氢醇（呫吨氢醇（Xanthydrol）反应）反应样品样品+试剂试剂 水浴加热水浴加热3分钟分钟 红色红色红
23、色红色试试剂剂10mg呫呫吨吨氢氢醇醇溶溶于于100ml冰冰醋醋酸酸，加加入入1ml浓硫酸浓硫酸过碘酸过碘酸-对硝基苯胺反应：（作为显色剂）对硝基苯胺反应：（作为显色剂）强心苷强心苷+试剂试剂 黄色黄色2-2-去氧糖去氧糖过碘酸过碘酸(黄色黄色)三、强心苷类三、强心苷类（一）概 述（二）化学结构及分类（三）理化性质（四）提取分离（五）波谱特征四、提取分离四、提取分离 无论提取分离哪一种成分，我们都要考虑无论提取分离哪一种成分，我们都要考虑“两个分开两个分开”的问题，即把所要的成分与不要的成分（杂质）分开的问题，即把所要的成分与不要的成分（杂质）分开,把这一类成分中的各个单体分开，同时还要注意所
24、要成分把这一类成分中的各个单体分开，同时还要注意所要成分不能发生任何结构上的变化。因此在设计提取分离方案时不能发生任何结构上的变化。因此在设计提取分离方案时常常要考虑常常要考虑“杂质杂质”，“所要成分的混合程度所要成分的混合程度”和和“成分成分的稳定性的稳定性”这三个因素的影响。提取分离强心苷也是这样，这三个因素的影响。提取分离强心苷也是这样，要考虑这三个影响因素。要考虑这三个影响因素。杂质杂质:多为糖类、皂苷、色素、鞣质、油脂等成分，量大，多为糖类、皂苷、色素、鞣质、油脂等成分，量大，水溶性杂质（皂苷还可增加脂溶性强心苷在水中的溶解水溶性杂质（皂苷还可增加脂溶性强心苷在水中的溶解度，乳化、助
25、溶作用）溶解度与强心苷相似，纯化困难。度，乳化、助溶作用）溶解度与强心苷相似，纯化困难。强心苷多为中性，故不能用黄酮（如芦丁）那样的碱溶强心苷多为中性，故不能用黄酮（如芦丁）那样的碱溶酸沉法纯化去杂质。酸沉法纯化去杂质。混合程度：多为几个到几十个单体苷混合共存，结构性质混合程度：多为几个到几十个单体苷混合共存，结构性质相似，可借分离利用的性质少。（酸碱性，特殊官能团不相似，可借分离利用的性质少。（酸碱性，特殊官能团不可能利用，只有溶解度即极性可能利用）分离困难可能利用，只有溶解度即极性可能利用）分离困难 稳定性差：易酶解，遇酸碱易产生脱水，异构化，水解稳定性差：易酶解，遇酸碱易产生脱水，异构化
26、，水解反应，提取分离时必须谨慎（保酶，杀酶，酸碱处理要反应，提取分离时必须谨慎（保酶，杀酶，酸碱处理要温和）温和）提取分离的影响因素：提取分离的影响因素：（一）提取（一）提取 主要利用强心苷的溶解度进行。（溶于水，甲醇，乙主要利用强心苷的溶解度进行。（溶于水，甲醇，乙 醇，含醇的氯仿）醇，含醇的氯仿）最常用甲醇或最常用甲醇或70%80%乙醇提取：原生苷和次生苷乙醇提取：原生苷和次生苷 也有用含醇的也有用含醇的CHCl3提取：次生苷、脂溶性苷提取：次生苷、脂溶性苷提原生苷：先杀酶，再提取提原生苷：先杀酶，再提取 提次生苷：先借酶解，再提取提次生苷：先借酶解，再提取（二）分离（二）分离：是指将粗总
27、苷分成一个个的单体苷。是指将粗总苷分成一个个的单体苷。1萃取法萃取法：利用各单体苷在两相溶剂中的分配系数不同利用各单体苷在两相溶剂中的分配系数不同进行分离进行分离。例：毛花洋地黄总苷中苷例：毛花洋地黄总苷中苷A、B、C的分离：的分离：水水 MeOH CHCl3苷苷A 不溶不溶（1：16000）1：20 1：225苷苷B 几不溶几不溶 1：20 1：550苷苷C 不溶不溶（1：18500）1：20 1：1750 苷苷C在在CHCl3中溶解度最小中溶解度最小2.色谱法色谱法 因前面几种经典方法不能分离的强心苷，就只能用色因前面几种经典方法不能分离的强心苷，就只能用色谱法分离了。吸附或分配色谱均可用
28、与分离强心苷。谱法分离了。吸附或分配色谱均可用与分离强心苷。吸附色谱用于分离苷元或者亲酯性苷（单糖苷或次级苷）。吸附色谱用于分离苷元或者亲酯性苷（单糖苷或次级苷）。固定相：硅胶，氧化铝固定相：硅胶，氧化铝 移动相：苯移动相：苯-甲醇，氯仿甲醇，氯仿-甲醇，乙酸乙酯甲醇，乙酸乙酯-甲醇等。甲醇等。分配色谱均用于分离弱亲酯性苷分配色谱均用于分离弱亲酯性苷 固定相：硅胶，硅藻土味单体的正相色谱固定相：硅胶，硅藻土味单体的正相色谱 移移动动相相：氯氯仿仿-甲甲醇醇-水水，乙乙酸酸乙乙酯酯-甲甲醇醇-水水或或用用液液滴滴逆逆流流 色色谱谱法法（DCCC法法），多多用用氯氯仿仿-甲甲醇醇-水水（故故此此法法太太昂昂贵贵，我们国内少用。）我们国内少用。）The EndThe End