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1、2012佳林豪肾内科会佳林豪肾内科会-10min目目 录录 佳林豪佳林豪 概述概述 特点及临床试验特点及临床试验适应症及用法适应症及用法rhEPO临床应用史rhEPO alfa(EPREX)rhEPO alfa(EPREX)被批准于欧洲上市被批准于欧洲上市19881988年年国产国产rHuEPOrHuEPO佳林豪佳林豪批准上市批准上市19981998年年发现肾脏存在红细胞生成因子发现肾脏存在红细胞生成因子5050年代年代19921992年年进口进口EPOGENEPOGEN被批准在中国上市被批准在中国上市rhEPO的临床应用外科围手术期外科围手术期 未成熟儿贫血未成熟儿贫血 类风湿性类风湿性关节
2、炎贫血关节炎贫血 大量叠氮胸苷大量叠氮胸苷治疗的治疗的HIVHIV患者贫血患者贫血 恶性肿瘤恶性肿瘤放化疗引起的贫血放化疗引起的贫血 CRF CRF 引起的贫血引起的贫血11/1/20224 众多国内外资料显示：合理应用众多国内外资料显示：合理应用众多国内外资料显示：合理应用众多国内外资料显示：合理应用rHuEPOrHuEPOrHuEPOrHuEPO：vv不仅能有效纠正慢性肾脏病患者贫血不仅能有效纠正慢性肾脏病患者贫血不仅能有效纠正慢性肾脏病患者贫血不仅能有效纠正慢性肾脏病患者贫血vv减少慢性肾脏病患者的左心室肥大等心血管合并症发生减少慢性肾脏病患者的左心室肥大等心血管合并症发生减少慢性肾脏病
3、患者的左心室肥大等心血管合并症发生减少慢性肾脏病患者的左心室肥大等心血管合并症发生vv改善患者脑功能和认知能力，提高生活质量和机体活动能力而且能降改善患者脑功能和认知能力，提高生活质量和机体活动能力而且能降改善患者脑功能和认知能力，提高生活质量和机体活动能力而且能降改善患者脑功能和认知能力，提高生活质量和机体活动能力而且能降低慢性肾脏病患者的住院率和死亡率。低慢性肾脏病患者的住院率和死亡率。低慢性肾脏病患者的住院率和死亡率。低慢性肾脏病患者的住院率和死亡率。rHuEPOrHuEPOrHuEPOrHuEPO在慢性肾脏病治疗中，目前是不可缺少和替代的。在慢性肾脏病治疗中，目前是不可缺少和替代的。在
4、慢性肾脏病治疗中，目前是不可缺少和替代的。在慢性肾脏病治疗中，目前是不可缺少和替代的。在CRF治疗中的意义商品名：佳林豪商品名：佳林豪商品名：佳林豪商品名：佳林豪(rhEPOrhEPO)通用名通用名通用名通用名:重组人促红素注射液（重组人促红素注射液（重组人促红素注射液（重组人促红素注射液（CHOCHO细胞）细胞）细胞）细胞）NaClNaClNaClNaClNaClNaCl人血人血人血人血人血人血白蛋白白蛋白白蛋白白蛋白白蛋白白蛋白rhEPOrhEPO佳林豪组成成份佳林豪生产工艺中国仓鼠中国仓鼠卵巢细胞卵巢细胞表达表达EPOEPO蛋白基因蛋白基因rhEPOrhEPO糖蛋白糖蛋白佳林豪 作用机理
5、佳林豪（佳林豪（EPOEPO）是一种能刺激骨髓细胞产生红细胞的激素。）是一种能刺激骨髓细胞产生红细胞的激素。骨髓多能干细胞骨髓多能干细胞红细胞系祖细胞红细胞系祖细胞早幼红细胞早幼红细胞中幼红细胞中幼红细胞晚幼红细胞晚幼红细胞成熟红细胞成熟红细胞佳林豪佳林豪（rhEPO）EPO能促进红母细胞增殖、增加红系前体细胞的数量，加速网织红细胞的释放，具有分能促进红母细胞增殖、增加红系前体细胞的数量，加速网织红细胞的释放，具有分裂和分化原的双重功能裂和分化原的双重功能11/1/20228佳林豪 作用机理 EPO EPO调节红细胞生产的反馈环调节红细胞生产的反馈环调节红细胞生产的反馈环调节红细胞生产的反馈环
6、干细胞干细胞干细胞干细胞BFU-E CFU-E BFU-E CFU-E 红系前体细红系前体细红系前体细红系前体细胞胞胞胞促红细胞生成素促红细胞生成素促红细胞生成素促红细胞生成素红细胞总量红细胞总量红细胞总量红细胞总量 血血血血OO2 2分压分压分压分压血红蛋白浓度血红蛋白浓度血红蛋白浓度血红蛋白浓度EPOEPO生成部位（肾脏）生成部位（肾脏）生成部位（肾脏）生成部位（肾脏）OO2 2感受器感受器感受器感受器能促能促能促能促进红进红母母母母细细胞增殖胞增殖胞增殖胞增殖增加增加增加增加红红系前体系前体系前体系前体细细胞的数量胞的数量胞的数量胞的数量加速网加速网加速网加速网织红细织红细胞的胞的胞的胞
7、的释释放放放放具有分裂和分化原的双重功能具有分裂和分化原的双重功能具有分裂和分化原的双重功能具有分裂和分化原的双重功能佳林豪 三大特点国际先进工艺水平国际先进工艺水平 严格的内控指标严格的内控指标多中心、随机、阳性药多中心、随机、阳性药 物平行对照研究物平行对照研究高质量、高稳定性、高疗效的高质量、高稳定性、高疗效的rhEPOrhEPO制剂！制剂！原液纯度高于国家标准原液纯度高于国家标准原液比活高于欧洲标准原液比活高于欧洲标准完全糖基化完全糖基化国家标准要求：国家标准要求：rhEPOrhEPO原液纯度原液纯度98%98%佳林豪佳林豪 原液纯度原液纯度99.5%99.5%，高于国家标准！，高于国
8、家标准！高质量之高纯度佳林豪纯度与国家标准对比佳林豪纯度与国家标准对比佳林豪纯度与国家标准对比佳林豪纯度与国家标准对比吸收值吸收值吸收值吸收值(mAU)(mAU)时间时间时间时间(min)(min)参考文献：参考文献：参考文献：参考文献：22.药学学报药学学报药学学报药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2000,35(10):764 769 Acta Pharmaceutica Sinica 2000,35(10):764 769 3 Cai Yun,Wang Hongxia et al.Primary Structure Analysis of rhEPO by M
9、ALDI-TOF-MS JOURNAL OF CHINESE MASS SPECTROMETRY SOCIETY.Vol.3 Cai Yun,Wang Hongxia et al.Primary Structure Analysis of rhEPO by MALDI-TOF-MS JOURNAL OF CHINESE MASS SPECTROMETRY SOCIETY.Vol.21 No.3,421 No.3,44.W asley L C,Timony G,Murtha P,Stoudem ire J,Dorner A J,Caro J,KriegerM,Kaufman R J.B lood
10、,1991,77:26244.W asley L C,Timony G,Murtha P,Stoudem ire J,Dorner A J,Caro J,KriegerM,Kaufman R J.B lood,1991,77:2624 263226323 3 个个个个 N-N-糖糖糖糖基化位点基化位点基化位点基化位点图图:rHuEPO:rHuEPO 的一级结构、的一级结构、Glu-C Glu-C 酶解片段酶解片段 2-32-3高质量之完全糖基化一项研究表明，一项研究表明，一项研究表明，一项研究表明，EPOEPO的的的的N-N-糖基化完全的糖基化完全的糖基化完全的糖基化完全的 rhEPOrhEP
11、O体外体外体外体外活性正常活性正常活性正常活性正常 ,体内活性则提高到体外活性的体内活性则提高到体外活性的体内活性则提高到体外活性的体内活性则提高到体外活性的 倍倍,其其其其体内被清除的速率也明显降低体内被清除的速率也明显降低体内被清除的速率也明显降低体内被清除的速率也明显降低44。500500佳林豪的佳林豪的N-糖基化完全，体内糖基化完全，体内活性远高于其他国产活性远高于其他国产rhEPO国家标准国家标准国家标准国家标准欧洲药典欧洲药典欧洲药典欧洲药典11佳林豪佳林豪原液体内比活高于欧洲原液体内比活高于欧洲标准，准，高于其他国高于其他国产rhEPO制制剂！佳林豪佳林豪佳林豪佳林豪参考文献：参
12、考文献：参考文献：参考文献：11王丽华等王丽华等王丽华等王丽华等.重组人促红细胞生成素在国内外药典中质量标准不同点的对比分析重组人促红细胞生成素在国内外药典中质量标准不同点的对比分析重组人促红细胞生成素在国内外药典中质量标准不同点的对比分析重组人促红细胞生成素在国内外药典中质量标准不同点的对比分析J.J.生物技术通讯，生物技术通讯，生物技术通讯，生物技术通讯，2007,18(4):644-646.2007,18(4):644-646.2000002000001000001000000 0单位：单位：单位：单位：比活（比活（比活（比活（IU/mgIU/mgIU/mgIU/mg）12121212万
13、万万万IU/mgIU/mgIU/mgIU/mg15151515万万万万IU/mgIU/mgIU/mgIU/mg17171717万万万万IU/mgIU/mgIU/mgIU/mg高质量之高比活高稳定性之生产工艺国际先进工艺水平，严格的内控指标国际先进工艺水平，严格的内控指标国际先进工艺水平，严格的内控指标国际先进工艺水平，严格的内控指标保证了佳林豪高质量、高稳定性！保证了佳林豪高质量、高稳定性！保证了佳林豪高质量、高稳定性！保证了佳林豪高质量、高稳定性！表表表表 达达达达美国美国NBS培养罐培养罐实现高效表达，程序高效表达，程序自自动控制无控制无污染。染。纯纯纯纯 化化化化瑞典法瑞典法玛西西亚（P
14、HARMACIA）层析工作站，除去析工作站，除去热原、内原、内毒素等致敏物毒素等致敏物质。分分分分 装装装装德国博世（德国博世（BOSCH）公司）公司灌装灌装线百百级洁净工作台，工作台，保保证无菌和无异物。无菌和无异物。检测指标检测指标17.5万万IU/mg17.7万万IU/mg1492（mmol/L）5.00.05（mg/ml）6.90.06 严格的内控指格的内控指标确保佳林豪的高确保佳林豪的高稳定性！定性！高稳定性之超标准高稳定性之生产工艺国际先进工艺水平，严格的内控指标国际先进工艺水平，严格的内控指标国际先进工艺水平，严格的内控指标国际先进工艺水平，严格的内控指标保证了佳林豪高质量、高稳
15、定性！保证了佳林豪高质量、高稳定性！保证了佳林豪高质量、高稳定性！保证了佳林豪高质量、高稳定性！表表表表 达达达达美国美国NBS培养罐培养罐实现高效表达，程序高效表达，程序自自动控制无控制无污染。染。纯纯纯纯 化化化化瑞典法瑞典法玛西西亚（PHARMACIA）层析工作站，除去析工作站，除去热原、内原、内毒素等致敏物毒素等致敏物质。分分分分 装装装装德国博世（德国博世（BOSCH）公司）公司灌装灌装线百百级洁净工作台，工作台，保保证无菌和无异物。无菌和无异物。佳林豪治疗肾性贫血临床验证佳林豪治疗肾性贫血临床验证多中心、随机、阳性药物平行对照研究多中心、随机、阳性药物平行对照研究试验组：佳林豪，规
16、格试验组：佳林豪，规格3000IU/3000IU/支支对照组：进口对照组：进口rhEPOrhEPO，规格，规格3000IU/3000IU/支支观察时间为观察时间为8-128-12周周显效：显效：EPOEPO治疗疗程小于或等于治疗疗程小于或等于1212周结束后，周结束后，HBHB上升幅度上升幅度30g/L30g/L；HCTHCT上升上升幅度幅度1010volvol%；HBHB达达100g/L100g/L，或，或HCTHCT达达3030volvol%，贫血症状缓解，贫血症状缓解有效：贫血症状改善；有效：贫血症状改善；HBHB升高升高 15g/L15g/L以上，或以上，或HCTHCT较治疗前升高较治
17、疗前升高 5 5volvol%无效：无效：治疗后未达到有效标准或恶化治疗后未达到有效标准或恶化试验方法试验方法试验单位试验单位疗效判断疗效判断标准标准北京协和医院、解放军总医院、中国医科大学第一附属医北京协和医院、解放军总医院、中国医科大学第一附属医院、中山大学第一附属医院、第二军医大学长征医院院、中山大学第一附属医院、第二军医大学长征医院高疗效之临床验证佳林豪可明佳林豪可明显升高病人血升高病人血红蛋白含量蛋白含量与与进口口rhEPO疗效相当！效相当！单位：单位：单位：单位：HBHBHBHB（g/Lg/Lg/Lg/L）高疗效之1 佳林豪组与进口EPO组用药4、8、12周血红蛋白比较，P值0.0
18、5。无统计学差异 佳林豪用药后4、8、12周与用药前血红蛋白含量相比，P均 0.01，统计学上有显著性差异单位：单位：单位：单位：HBHBHBHB（g/Lg/Lg/Lg/L）佳林豪可明佳林豪可明显升高病人升高病人红细胞胞计数数 与与进口口rhEPO疗效相当！效相当！单位：单位：单位：单位：RBCRBCRBCRBC（1010101012121212）高疗效之2 佳林豪组与进口EPO组用药4、8、12周红细胞计数比较，P值0.05。无统计学差异 佳林豪用药后4、8、12周与用药前红细胞计数相比，P均 0.01，统计学上有显著性差异单位：单位：单位：单位：RBCRBCRBCRBC（101010101
19、2121212）开始推荐剂量开始推荐剂量 血液透析患者：每周血液透析患者：每周100-150IU/kg100-150IU/kg；非透析患者每周；非透析患者每周75-75-100IU/kg.100IU/kg.若红细胞压积每周增加少于若红细胞压积每周增加少于0.5vol%,0.5vol%,可于可于4 4周后按周后按15-30IU/kg15-30IU/kg增增加剂量加剂量,但最高剂量不超过但最高剂量不超过30IU/kg.30IU/kg.红细胞压积应增加到红细胞压积应增加到30-33vol%,30-33vol%,但不但不宜超过宜超过36vol%.36vol%.维持期如果红细胞压积达到如果红细胞压积达到
20、30-33vol%30-33vol%或或/和血红蛋白达到和血红蛋白达到100-110100-110克克/升升,则进则进 入维持阶段入维持阶段.推荐将剂量调整至治疗剂量的推荐将剂量调整至治疗剂量的2/3,2/3,然后每然后每2-42-4周检查红细周检查红细胞压积以调整剂量胞压积以调整剂量,避免红细胞生成过速避免红细胞生成过速,维持红细胞压积和血红蛋白维持红细胞压积和血红蛋白在适当水平在适当水平.肾性贫血皮下给药剂量：肾性贫血皮下给药剂量：100100120IU/Kg/W120IU/Kg/W，每周，每周2 23 3次。静脉给药剂量：次。静脉给药剂量：120120150IU/Kg/W150IU/Kg
21、/W，每周，每周3 3次。次。给药剂量需依据病人的贫血程度、年龄及其他相关因素调整给药剂量需依据病人的贫血程度、年龄及其他相关因素调整.佳林豪佳林豪 处方资料处方资料治疗期适应症：肾功能不全所致贫血（包括透析及非透析病人）；外科围手术适应症：肾功能不全所致贫血（包括透析及非透析病人）；外科围手术期的红细胞动员期的红细胞动员会会 议议 小小 结结国际先进工艺水平国际先进工艺水平 严格的内控指标严格的内控指标多中心、随机、阳性药多中心、随机、阳性药 物平行对照研究物平行对照研究高质量、高稳定性、高疗效的高质量、高稳定性、高疗效的rhEPOrhEPO制剂！制剂！原液纯度高于国家标准原液纯度高于国家标准原液比活高于欧洲标准原液比活高于欧洲标准完全糖基化完全糖基化