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1、抗血管生成药物治疗非小细胞肺癌进展内 容 二 VEGFR-TKI治疗晚期非小细胞肺癌进展 一 非小细胞肺癌中的抗血管生成治疗探讨现状 三 非小细胞肺癌中的抗血管生成治疗展望非小细胞肺癌中的抗血管生成治疗探讨现状3血管生成是肿瘤生长的关键机制HanahanD,etal.Cell.2011Mar4;144(5):646-74.血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一持续血管生成侵袭&转移促进肿瘤的炎症基因组不稳定性和突变抵抗细胞死亡无限复制避免免疫摧毁细胞能量异常持续的增殖信号逃避生长抑制血管生成与肿瘤发展和转移相关血管生成与肿瘤发展和转移相关抗血管生成是肿瘤治疗的重要方法细胞癌变小肿瘤分泌生长因子诱
2、发新生血管血管新生血管向肿瘤供养血管血管癌细胞通过血管扩散诱发新生血管肿瘤生长肿瘤休眠抗肿瘤血管生成示意图阻断血管生成FolkmanJ.NEnglJMed.1971;285:1182-6.VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路Anna-KarinOlssonetal.NatureReviewsMolecularCellBiology7,359-371(May2006)抗VEGF/VEGFR信号传导治疗策略小分子小分子VEGFR TKIs 西地尼布西地尼布尼达尼布尼达尼布舒尼替尼舒尼替尼索拉非尼索拉非尼帕唑帕尼帕唑帕尼凡德他尼凡德他尼阿帕替尼阿帕替尼阿西替尼阿西替尼TivozanibMotes
3、anibVEGFR-2VEGFR-1PPPPPPPP内皮细胞内皮细胞抗抗VEGFR 抗体抗体(ramucirumab)VEGF抗抗VEGF 抗体抗体(贝伐珠单抗贝伐珠单抗)可溶性可溶性 VEGFRs(aflibercept)Podar K,et al.Blood 2005:105:1383-1395.Gori B,et al.Ther Clin Risk Manag 2011;7:429-440.抗VEGF/VEGFR单抗治疗非小细胞肺癌药物试验人群研究设计主要终点试验结果贝伐单抗E4599一线治疗贝伐单抗+卡铂+紫杉醇 vs.卡铂+紫杉醇总生存期 (OS)PFS:6.2 月 vs.4.5 月
4、；HR 0.66(95%CI 0.570.77);p0.001OS:12.3 月 vs.10.3 月HR 0.79(95%CI 0.670.92);p=0.003贝伐单抗BEYOND一线治疗贝伐单抗+卡铂+紫杉醇 vs.卡铂+紫杉醇无进展生存期 (PFS)PFS:9.2 月 vs 6.5 月HR 0.40(95%CI 0.290.54)p0.001OS：24.3 月 vs.17.7 月 HR 0.68(95%CI 0.500.93)p=0.0154RamucirumabREVEL二线肺腺癌Ramucirumab+多西他赛vs.多西他赛总生存期 (OS)PFS:4.5 月 vs.3.0 月 HR
5、 0.76(95%CI 068086);p=0.002OS：10.5 月 vs.9.1 月HR 0.86(95%CI 075098);p=0023RamucirumabJVCG二线肺腺癌Ramucirumab+多西他赛vs.多西他赛无进展生存期 (PFS)PFS:5.2 月 vs.4.2 月 HR=0.83(95%CI:0.59-1.16)OS：15.1 月 vs.13.9 月HR=0.77(95%CI:0.48-1.24)VEGFR-TKI治疗晚期非小细胞肺癌进展VEGFR-TKI治疗晚期NSCLC的探讨汇总Huang Y,Carbone DP.Biochim Biophys Acta 20
6、15;1855(2):193-201.索拉非尼-MISSION探讨安慰剂+BSC(n=353)RIIIB/IV期或复发性非小细胞肺癌患者（N=703）治疗直至PD或不可耐受的毒性索拉非尼 400 mg bid+BSC(n=350)治疗直至PD或不可耐受的毒性l主要探讨终点：总生存期（OS）l次要探讨终点：无进展生存期（PFS)，客观缓解率（ORR），疾病限制率（DCR），至疾病进展时间（TTP）OSPFSORRDCRTTP试验组8.2mp=0.472.8mp0.014.9%p0.0147.1%p0.012.9mp10 M阿帕替尼体外对VEGFR-2激酶活性产生高度、选择性抑制激酶IC50（nM
7、）阿帕替尼索拉菲尼舒尼替尼帕唑帕尼阿西替尼VEGFR-170-2101.0VEGFR-21909300.1VEGFR-3-1747-PDGFR-537-88428.6c-kit42068-749.8FGFR-110000580-FLT-3-58-甲磺酸阿帕替尼治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌II期临床探讨试验设计 接受随机、双盲、平行比照、多中心探讨，优效设计（EGFR-TKI、化疗）二线或二线以上治疗失败具有可测量的病灶ECOG0-1(N=136)安慰剂模拟片POQD(N=45)l主要探讨终点：无进展生存期（Progression-free survival，PFS)l次要探讨终点：总生存期（OS
8、），客观缓解率（ORR），疾病限制率（DCR），平安性等随机阿帕替尼750mgPOQD(N=91)阿帕替尼片治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌的随机、双盲、劝慰剂平行比照、多中心期临床探讨探讨关键结论：明显改善晚期非鳞、非小细胞肺癌的PFS，阿帕替尼4.7个月 V.S 劝慰剂1.9个月不良反应一般可耐受，主要为蛋白尿、手足综合征、高血压，多为轻中度阿帕替尼能显著延长晚期肺癌患者PFS与安慰剂对照组对比，试验组的中位PFS延长了2.8个月阿帕替尼能显著延长晚期肺癌患者OS例数(T/C)mOS/月(T/C)p值化疗2线（58例）39/198.40/3.070.0001化疗3线（117例）82/357.50
9、/3.830.0195与劝慰剂组相比，阿帕替尼组能显著延长化疗2线患者OS5.33个月与劝慰剂组相比，阿帕替尼组能显著延长化疗3线患者OS3.67个月mOS(月）P=0.0001P=0.0195入组患者：既往化疗3线且TKI用药时间30天NSCLCII期试验阿帕替尼750mg(n=90)安慰剂对照(n=45)AllgradesGrade3AllgradesGrade3高血压 42(46.2%）4(4.4%)4(8.9%)0蛋白尿46(50.6%)2(2.2%)10(22.2%)1(2.2%)手足综合症30(33.0%)4(4.4%)1(2.2%)0口腔黏膜炎12(13.2%)000疲劳、乏力1
10、8(19.8%)3(3.3%)4(8.9%)0头痛14(15.4%)2(2.2%)3(6.7%)0ALT、AST18(19.8%)1(1.1%)1(2.2%)0总胆红素15(16.5%)2(2.2%)00恶心、呕吐21(23.1%)2(2.2%)4(8.9%)0食欲不振11(12.1%)1(1.1%)4(8.9%)0PLT下降19(20.9%)1(1.1%)1(2.2%)0WBC下降10(11.0%)01(2.2%)0中性粒细胞下降8(8.8%)01(2.2%)0主要不良事务（发生率10%）NSCLCII期试验阿帕替尼安慰剂对照AllgradesGrade3AllgradesGrade3出血9
11、(9.9%)02(4.4%)脑出血肺部出血2(2.2%)000鼻衄2(2.2%)000胃肠道出血2(2.2%)000便潜血2(2.2%)02(4.4%)0动/静血栓2(2.2%)01(2.2%)0胃肠道穿孔/瘘管0000心功异常2(2.2%)02(4.4%)0心电图异常1(1.1%)01(2.2%)0心动过速QTC延长肺部疾病2(2.2%)1(1.1%)00肺部感染2(2.2%)1(1.1%)00消化道梗阻1(1.1%)肠梗阻1(1.1%)000特殊关注的不良事务发生率总结p 阿帕替尼治疗晚期肺癌的疗效显著，优于索拉菲尼 p 常见的不良反应为高血压、蛋白尿，手足综合症，一过性转氨酶升高等p 血
12、液学毒性较轻，与高度的靶点选择性相关p 出血发生率较低，主要为咯血及便潜血，3级及以上发生率并不高于对照组p 动/静脉血栓发生率不高，与对照组类似p总体上，阿帕替尼疗效突出，病人耐受性良好；阿帕替尼具有较好的安全性、有效性25非小细胞肺癌中的抗血管生成治疗展望阿帕替尼治疗晚期EGFR野生型肺癌期临床试验试验目的:视察和评价甲磺酸阿帕替尼片对二线治疗失败的晚期EGFR野生型、非鳞、非小细胞肺癌患者的有效性和平安性主要疗效指标：总生存期OS；次要疗效指标：无进展生存期PFS、客观缓解率ORR、缓解持续时间DOR、疾病限制率DCR、生活质量评分QoL、探究性分子标记物平安性评价：起先治疗至疗后30天
13、内的不良事务和严峻不良事务阿帕替尼治疗晚期非小细胞肺癌期临床试验试验设计随机、双盲、劝慰剂平行比照、多中心期临床试验组长单位：同济高校上海市肺科医院 中山高校附属肿瘤医院 参研单位：全国46家单位 主要入选标准 年龄1870岁EGFR野生型、非鳞、NSCLC2线化疗失败或复发有可测量的靶病灶ECOG 评分0-1肝肾、心功能正常疾病进展或符合终止标准阿帕替尼750mg qd（28天为1周期）(n=278)阿帕替尼模拟片 qd（28天为1周期）(n=139)随访至死亡80%死亡事务进行统计分析分层：年龄、性别含铂类化疗疗效(n=417)2:1 R A N D O M I Z A T I O N我们
14、正进行的探讨：我们正进行的探讨：SECGOLC003:一项对比化疗联合阿帕替一项对比化疗联合阿帕替尼与单独化疗作为二线治疗不能手术尼与单独化疗作为二线治疗不能手术切除的或复发的非小细胞肺癌切除的或复发的非小细胞肺癌（NSCLC）多中心、随机、开放性临床）多中心、随机、开放性临床探讨探讨 申申 办办 方：方：江苏恒瑞公司江苏恒瑞公司 探讨类型：探讨者发起的临床探讨探讨类型：探讨者发起的临床探讨 团队组成：团队组成：SECGOLC探讨组成员探讨组成员对比化疗联合阿帕替尼与单独化疗作为二线治疗不能手术切除或复发的非小细胞肺癌多中心、随机、开放性临床探讨1、不能手术切除的或复发2、具有可测量病灶3、既
15、往接受过一线化疗 同时具备ECOG PS 0 or 1EGFR(阴性)ALK(阴性或未知)Apatinib 500mg QD PO d1-21+多西他赛多西他赛 75mg/m2 IV d1,q21d 或或 培美曲塞培美曲塞 500 mg/m2 IV d1,q21d(n=90)多西他赛多西他赛 75mg/m2 IV d1,q21d 或或 培美曲塞培美曲塞 500 mg/m2 IV d1,q21d（n=45）PDPD1:1l主要终点：主要终点：lPFS(独立中心评估独立中心评估)l次要终点：次要终点：lDCR、ORR、OS、QoL和平安性和平安性R2:1分层因素：分层因素：-ECOG PS(0 v
16、s.1）-脑转移(是 vs.否)-组织学(鳞癌 vs.非鳞癌）法米替尼探讨主要探讨目的评价苹果酸法米替尼对二线或三线以上治疗失败的晚期非鳞、非小细胞肺癌患者无疾病生存期（PFS）的影响次要探讨目的比较两组间的OS、ORR、DCR、QoL评价PK/PD相关性平安性32安慰剂(n=48)25mgpoqd法米替尼(n=96)25mgpoqd(n=144)主要入选标准年龄1870岁非鳞、NSCLC二线或三线以上治疗失败或复发有可测量的靶病灶ECOG评分0-1肝肾、心功能正常2:1RANDOMIZATION随访至死亡1.ECOG评分：0或12.性别：男或女随机分层因素随机、双盲、劝慰剂平行比照、多中心I
17、I期临床试验组长单位：同济高校上海肺科医院 中山高校附属肿瘤医院 参研单位：全国21家单位探讨设计将来治疗NSCLC的抗血管生成制剂制剂制剂类型类型靶点靶点状态状态贝伐珠单抗贝伐珠单抗单抗单抗 VEGF已批准已批准Ramucirumab单抗单抗VEGFR-2已批准已批准Aflibercept融合蛋白融合蛋白VEGF失败失败BIBF 1120(Nintedanib)TKIVEGF-1/2/3;PDGFR-/，FGFR-1/2/3，Src，flt-3已批准已批准索拉非尼索拉非尼TKIVEGFR-2/3，PDGFR-，Raf，flt-3，c-kit失败失败舒尼替尼舒尼替尼TKIVEGFR-1/2/3
18、，PDGFR-/，c-kit，flt-3，RET失败失败CediranibTKIVEGFR-1/2/3，PDGFR-，FGFR-1，c-kit失败失败MotesanibTKIVEGFR-1/2/3，PDGFR-，c-kit，RET失败失败PazopanibTKIVEGFR-1/2/3，PDGFR-/，FGFR-1/3，c-kitIII期期AxitinibTKIVEGFR-1/2/3，PDGFR-II期期LinifanibTKIVEGFR-1/2/3，PDGFR-II期期CabozantinibTKIVEGFR2，MET，RETII期期 抗抗血管生成联合免疫治疗血管生成联合免疫治疗Huang Y
19、,et al.Cancer Res 2013;73(10):2943-2948.抗血管生成策略抗血管生成策略免疫治疗免疫治疗肿瘤类型肿瘤类型结果结果抗抗VEGF抗体抗体树突细胞树突细胞(DCs)T细胞细胞+gp100疫苗疫苗+IL-2肉瘤肉瘤黑色素瘤黑色素瘤DCs肿瘤生长延迟肿瘤生长延迟T细胞浸润细胞浸润肿瘤生长延迟肿瘤生长延迟抗抗VEGFR1抗体抗体肿瘤细胞疫苗肿瘤细胞疫苗肿瘤细胞疫苗肿瘤细胞疫苗Neu表达的表达的BC乳腺癌乳腺癌T细胞浸润，肿瘤生长延迟，细胞浸润，肿瘤生长延迟，T细胞细胞浸润浸润肿瘤生长延长与存活肿瘤生长延长与存活抗抗VEGFR TKI无无IL-12基因治疗基因治疗肾细胞癌
20、患者肾细胞癌患者结肠癌结肠癌T细胞激活细胞激活T细胞浸润细胞浸润&存活存活抗抗VEGFR TKI(SU6668)肿瘤细胞疫苗肿瘤细胞疫苗乳腺癌乳腺癌T细胞浸润细胞浸润肿瘤生长延迟肿瘤生长延迟sVEGFR1/R2 腺病毒腺病毒肿瘤细胞疫苗肿瘤细胞疫苗黑色素瘤黑色素瘤结肠癌结肠癌T细胞浸润细胞浸润存活存活低剂量低剂量 TNF-T细胞转移细胞转移胰岛素瘤胰岛素瘤T细胞浸润细胞浸润存活存活Rgs5-/-T细胞转移细胞转移胰岛素瘤胰岛素瘤纤维肉瘤纤维肉瘤T细胞浸润存活细胞浸润存活小结抗血管生成在NSCLC治疗中占据重要的地位。但至今仅有贝伐珠单抗、Endostartin和Ramucirumab获得批准应用于临床。在其他药物联合化疗纷纷失败中，尼达尼布联合化疗药物二线治疗NSCLC的III期探讨中做出了阳性结果，具有里程碑式意义阿帕替尼、法米替尼等靶向VEGFR的小分子TKI治疗晚期NSCLC的临床探讨正在开展中，其结果另人期盼。抗血管生成药物的前路仍迷雾重重抗血管生成药物缺乏有效生物标记，难以确定其治疗的最大获益人群抗血管生成药物的疗效评价方法有待进一步探讨。和EGFR-TKI一样，抗血管生成药物应用中免不了出现耐药，肿瘤复发或转移。谢 谢！Thank you for your attention