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1、手性药物探讨技术指导原则的内容模块1、概述部分：手性探讨很重要2、合成部分：手性原料药合成过程中手性中心的引入方式及其与其他探讨间的关联度3、分析部分：手性药物结构确证及建立质量标准4、制剂部分：处方筛选和确定过程中，如何避开手性构型发生变更一、概述部分（概念和重要性）1、概念：三维结构的物体所具有的与其镜像的平面形态完全一样，但在三维空间中不能完全重叠的性质，正如人的左右手之间的关系，称之为手性，具有手性的化合物即称为手性化合物手性药物药学探讨技术指导原则手性药物药学探讨技术指导原则 2、重要性：1、药物的药理作用完全或主要由其中的一个对映体产生。如S-萘普生的镇痛作用比其R异构体强35倍2
2、、两个对映体具有完全相反的药理作用。如新型苯哌啶类镇痛药-哌西那朵的右旋异构体为阿片受体的激烈剂，而其左旋体则为阿片受体的拮抗剂。3、一个对映体有严峻的毒副作用。如驱虫药四咪唑的呕吐副作用即由其右旋体产生。4、两个对映体的药理作用不同，但合并用药有利。5、两个对映体具有完全相同的药理作用。如普罗帕酮的两个对映体即具 有相同的抗心率失常作用 手性药物药学探讨技术指导原则结论：具有手性中心的药物，不进行手性探讨是不行的。手性药物药学探讨的基本思路 手性药物药学探讨的基本思路为：除了要遵循已有的各项药学探讨技术指导原则外，还须要针对手性药物的特点进行探讨。结构确证探讨与原料药制备工艺间的关系 对于通
3、过化学合成制备的手性药物来说，在确证其立体构型时，应充分利用从制备工艺中所获得的信息，为结构确证供应必要线索，从而使结构确证探讨更简洁进行。在鉴定立体异构体杂质的结构时，也可以结合制备工艺中各步反应的机理与可能的副反应来综合分析，确定杂质的可能结构范围后，再选择一些针对性强的结构确证方法加以验证，以削减杂质结构确证探讨的工作量，降低其难度手性药物药学探讨技术指导原则质量探讨及标准制订与其它探讨间的关系 1.与制备工艺间的关系 质量探讨时应结合制备工艺，分析工艺中可能产生的手性杂质，确定须在质量探讨中分析检测的目标杂质，然后依据这些杂质是属于非对映异构体还是对映异构体，选取合适的分析方法，并且有
4、针对性的进行这些杂质的检测方法的验证工作2.与稳定性探讨间的关系 质量探讨应对稳定性探讨中接受的手性分析方法进行全面的验证工作，以保证分析方法的立体专属性。其次，依据稳定性探讨中手性杂质的变更状况，推断手性药物的立体构型在各种环境因素的影响下，以及放置过程中是否稳定，是否有外消旋化现象的产生，从而确定是否需在质量标准中限制这些手性杂质。手性药物药学探讨技术指导原则三、原料药的制备 手性药物作为一类特殊的化学药物，对其制备工艺的探讨首先须要遵循化学药物制备工艺探讨的指导原则，然后才能考虑其特殊性。在进行制备工艺探讨时，手性药物的一个特殊点即在于：在探讨与制备过程中须要随时关注手性中心的变更，并限
5、制其光学纯度。（一）、干脆从起始原料或试剂中引入 终产品的光学纯度主要取决于以下两个方面：起始原料或试剂的光学纯度；后续反应过程是否会影响到已有的手性中心，从而产生外消旋化的可能性及程度。在进行工艺探讨时，对引入手性中心后的每步反应的中间体中的立体异构体杂质进行检测。如没有发生外消旋化，则只需依据工艺优化与验证的结果，在制备工艺中严格限制工艺操作参数即可；如可能会发生部特别消旋化，则除了需严格限制工艺操作参数外，还需接受牢靠的指标对中间体的光学纯度进行限制，即对该步反应中间体中的立体异构手性药物药学探讨技术指导原则（二）通过不对称合成1、首先应尽可能查阅相关的文献资料，充分了解所用不对称合成反
6、应的反应机理、反应条件、立体选择性等，以选取合适的反应2、在工艺探讨中应对该步不对称反应的工艺操作参数进行筛选优化，对产物的立体异构体进行严格监测，确定反应的工艺条件与反应产物的光学纯度限制指标3、引入手性中心后，进行后续反应时仍可能产生外消旋化，故同样须要依据终产品质控的难度分别接受不同的过程限制方式，来综合限制终产品的光学纯度。手性药物药学探讨技术指导原则（二）通过不对称合成1、首先应尽可能查阅相关的文献资料，充分了解所用不对称合成反应的反应机理、反应条件、立体选择性等，以选取合适的反应2、在工艺探讨中应对该步不对称反应的工艺操作参数进行筛选优化，对产物的立体异构体进行严格监测，确定反应的
7、工艺条件与反应产物的光学纯度限制指标3、引入手性中心后，进行后续反应时仍可能产生外消旋化，故同样须要依据终产品质控的难度分别接受不同的过程限制方式，来综合限制终产品的光学纯度。手性药物药学探讨技术指导原则（三）消旋体的拆分 接受手性拆分试剂与外消旋的中间体或终产品反应生成非对映异构体，分别纯化得到所需的非对映异构体，再去掉手性拆分试剂，从而得到所需的手性药物1、接受光学纯度尽可能高的拆分试剂2、尽量纯化与拆分试剂反应所得的非对映异构体，因为这是限制成品光学纯度的重要步骤手性药物药学探讨技术指导原则四、结构确证 手性药物结构确证的总体原则：应留意确证手性药物分子的确定构型，对各手性中心的确定构型
8、是R还是S均应确证清晰。对于单一的立体异构体，只需确证其确定构型；而对于立体异构体的混合物，须要对各立体异构体的立体构型及相互间的比例进行确证手性药物药学探讨技术指导原则四、结构确证（一）手性药物结构确证的基本原则 手性药物结构确证的总体原则：应留意确证手性药物分子的确定构型，对各手性中心的确定构型是R还是S均应确证清晰。对于单一的立体异构体，只需确证其确定构型；而对于立体异构体的混合物，须要对各立体异构体的立体构型及相互间的比例进行确证手性药物药学探讨技术指导原则（二）手性药物立体构型确证的主要方法 1X射线衍射法（XRD）由于单晶X射线衍射法可以独立确定分子的确定构型，所以在其他相关信息比
9、较缺乏的状况下，如要确证手性药物的确定构型，建议接受单晶X射线衍射法 (由于单晶X射线衍射结构分析对象仅为一颗晶体，样品缺少普遍性，仍需其他方法佐证手性药物样品立体构型的一样性，或对药物样品进行粉末X射线衍射试验，用单晶结构数据理论计算手性药物立体构型的粉末X射线衍射图谱，将粉末X射线衍射试验值与理论计算值比较，当二者一样时即可确定手性药物的立体构型。此外，在药物中尚有15%左右的样品由于各种缘由不易形成单晶体，从而在确定程度上限制了本方法的运用）手性药物药学探讨技术指导原则（二）手性药物立体构型确证的主要方法 2圆二色谱（CD）该项测试的原理主要是通过测定光学活性物质（待测物）在圆偏振光下的
10、Cotton效应，依据Cotton效应的符号获得药物结构中发色团四周环境的立体化学信息，并与一个确定构型已知的与待测药物结构相像化合物的Cotton效应相比较，即可能推导出待测物的确定构型。手性药物药学探讨技术指导原则（二）手性药物立体构型确证的主要方法 3、旋光光谱（ORD）通过比较相关化合物（药物）的旋光性，可得到手性药物的相对构型信息。4、核磁共振法（NMR）4.1 NOESY或NOE差谱 4.2 通过测定手性衍生物的NMR来确定其确定构型。手性药物药学探讨技术指导原则（二）手性药物立体构型确证的主要方法 3、旋光光谱（ORD）通过比较相关化合物（药物）的旋光性，可得到手性药物的相对构型
11、信息。4、核磁共振法（NMR）4.1 NOESY或NOE差谱 4.2 通过测定手性衍生物的NMR来确定其确定构型。手性药物药学探讨技术指导原则五、制剂处方及工艺 通过对手性药物的前期探讨工作，已基本确定手性药物立体构型的稳定状况，如其稳定的PH范围，固态及液态下构型稳定状况，对光、热、空气等因素的稳定状况等。这些是手性药物制剂剂型选择时须要考虑的重要因素。例如，探讨显示手性药物在溶液状态下立体构型不够稳定，可发生外消旋化，则不宜选择注射剂、口服溶液等液体剂型 手性药物处方筛选及工艺探讨的重点是通过选择适宜的辅料和工艺条件，避开引起手性药物立体构型的转变。探讨中应通过相应的验证明验证明选择的处方
12、及制备工艺不会引起手性药物立体构型的变更手性药物药学探讨技术指导原则六、质量探讨与质量标准（一）质量探讨 1、探讨项目的确定 在质量探讨中要综合考虑药物研发的全过程确定探讨项目。鉴别、光学纯度检查和含量测定等项目的取舍可统筹考虑，反映药物立体化学特征2、分析方法及其选择 3、分析方法的验证 方法的验证应参照分析方法验证的技术指导原则，对于光学纯度检查方法的验证，立体专属性是考察的重点手性药物药学探讨技术指导原则六、质量探讨与质量标准（一）质量探讨 1、探讨项目的确定 在质量探讨中要综合考虑药物研发的全过程确定探讨项目。鉴别、光学纯度检查和含量测定等项目的取舍可统筹考虑，反映药物立体化学特征2、
13、分析方法及其选择 3、分析方法的验证 方法的验证应参照分析方法验证的技术指导原则，对于光学纯度检查方法的验证，立体专属性是考察的重点手性药物药学探讨技术指导原则六、质量探讨与质量标准4、定量方式 手性药物药学探讨技术指导原则六、质量探讨与质量标准（二）质量标准 1、手性药物光学纯度限制的原则 手性药物药学探讨技术指导原则六、质量探讨与质量标准（二）质量标准 2质量标准的制订 2.1、原料药【性状】项下的比旋度是手性药物的特征之一【鉴别】项目的设立须要依据质量标准的整体状况综合加以考虑【检查】项下光学异构体的检查是手性药物重要的质控项目之一【含量测定】在鉴别和检查项能够反映手性药物光学特征和光学
14、纯度时，可接受非立体专属性的测定方法2.2、制剂 制剂质量标准光学特征限制项目的制订，须要考虑制剂过程、储运过程对药物光学特征的影响手性药物药学探讨技术指导原则七、稳定性探讨 依据探讨目的不同，稳定性探讨内容可分为影响因素试验、加速试验与长期留样试验等。手性药物稳定性探讨基本原则和方法总体上与一般化学药物一样，但手性药物稳定性试验还需重点考察药物立体构型的稳定性，即通过设立适宜的光学纯度检查项目和接受灵敏的、立体专属性的检查方法（如立体异构体检查等），考察原料药或制剂在药品有效期内手性药物光学纯度或立体异构体比例变更状况，依据其是否仍符合标准规定的限度要求来预料产品的有效手性药物药学探讨技术指导原则