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1、化学药物制剂质量研究与质量标准制定的一般技术要求及指导原则刘立群 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望前言前言无论是制药企业、研究机构还是医疗机构制剂，其药品的质量研究与质量标准制定都有一定的技术要求与原则，对其安全性、有效性和质量可控性的要求是一致的，研发的根本原则都应围绕安全、有效和质量可控进行充分的研究。药物的质量研究与质量标准的制订是药物研发的主要内容之一。在药物的研发过程中需对其质量进行系统、深入的研究，制订出科学、合理、可行的质量标准，并不断
2、地修订和完善，以控制药物的质量，保证其在有效期内安全有效目的目的本讲义主要阐述质量研究的基本思路和方法，旨在指导注册申请人在研制药品时能够科学、合理地运用已有的化学药物研究技术指导原则以及质量标准的技术要求，对具体问题作具体分析，以保证研究的系统性、科学性；从而保证质量标准的合理、可行性以及对制剂的质量的可控性。药物质量标准的建立主要包括以下过程：确定质量研究的内容、进行方法学研究、确定质量标准的项目及限度、制订及修订质量标准。以上过程密切相关，相互支持。药物制剂的剂型很多，中国药药物制剂的剂型很多，中国药典典2002005 5年版收载的剂型共有年版收载的剂型共有2424种种片剂、注射液、酊剂
3、、栓剂、胶囊剂、片剂、注射液、酊剂、栓剂、胶囊剂、软膏剂、眼膏剂、丸剂、滴眼剂、糖软膏剂、眼膏剂、丸剂、滴眼剂、糖浆剂、气（粉）雾剂和喷雾剂，膜剂、浆剂、气（粉）雾剂和喷雾剂，膜剂、颗粒剂、口服溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、口服溶液剂、混悬剂、乳剂、散剂、滴耳剂、滴鼻剂、洗剂、搽剂、散剂、滴耳剂、滴鼻剂、洗剂、搽剂、凝胶剂、透皮贴剂。凝胶剂、透皮贴剂。质量研究的内容质量研究的内容药物的质量研究是质量标准制订的基础，质量研药物的质量研究是质量标准制订的基础，质量研药物的质量研究是质量标准制订的基础，质量研药物的质量研究是质量标准制订的基础，质量研究的内容应尽可能全面，既要考虑一般性要求，究的内容
4、应尽可能全面，既要考虑一般性要求，究的内容应尽可能全面，既要考虑一般性要求，究的内容应尽可能全面，既要考虑一般性要求，又要有针对性又要有针对性又要有针对性又要有针对性。在进行药物制剂质量研究时，应遵循中国药典收在进行药物制剂质量研究时，应遵循中国药典收在进行药物制剂质量研究时，应遵循中国药典收在进行药物制剂质量研究时，应遵循中国药典收载的相应制剂通则规定及载的相应制剂通则规定及载的相应制剂通则规定及载的相应制剂通则规定及制剂特性制剂特性制剂特性制剂特性要求。要求。要求。要求。药物制剂的质量研究，通常应结合制剂的处方工药物制剂的质量研究，通常应结合制剂的处方工药物制剂的质量研究，通常应结合制剂的
5、处方工药物制剂的质量研究，通常应结合制剂的处方工艺研究进行。质量研究的内容应结合不同剂型的艺研究进行。质量研究的内容应结合不同剂型的艺研究进行。质量研究的内容应结合不同剂型的艺研究进行。质量研究的内容应结合不同剂型的质量要求确定。制剂的研究项目一般亦包括性状、质量要求确定。制剂的研究项目一般亦包括性状、质量要求确定。制剂的研究项目一般亦包括性状、质量要求确定。制剂的研究项目一般亦包括性状、鉴别、检查和含量测定等几个方面。鉴别、检查和含量测定等几个方面。鉴别、检查和含量测定等几个方面。鉴别、检查和含量测定等几个方面。制剂基本评价项目制剂基本评价项目片剂性状、硬度、脆碎度、崩解时限、水分、溶出度或
6、释放度、含量均匀度（小规格）、有关物质、含量胶囊剂性状、内容物的流动性和堆密度、水分、溶出度或释放度、含量均匀度（小规格）、有关物质、含量颗粒剂性状、粒度、流动性、溶出度或释放度、溶化性、干燥失重、有关物质、含量注射剂性状、溶液的颜色与澄清度、澄明度、pH值、不溶性微粒、渗透压、有关物质、含量、无菌、细菌内毒素或热原、刺激性等滴眼剂溶液型：性状、可见异物、pH值、渗透压、有关物质、含量混悬型：性状、沉降体积比、粒度、渗透压、再分散性（多剂量产品）、pH值、有关物质、含量软膏剂、乳膏剂、糊剂性状、粒度（混悬型）、稠度或粘度、有关物质、含量口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂溶液型：性状、溶液的颜色、
7、澄清度、pH值、有关物质、含量混悬型：性状、沉降体积比、粒度、pH值、再分散性、干燥失重（干混悬剂）、有关物质、含量乳剂型：性状、物理稳定性、有关物质、含量贴剂性状、剥脱力、粘附强度、透皮速率、释放度、含量均匀性、有关物质、含量凝胶剂性状、pH值、粒度（混悬型）、粘度、有关物质、含量栓剂性状、融变时限、溶出度或释放度、有关物质、含量一一、性状、性状制剂的性状是考察样品的外形和颜色，片剂如为制剂的性状是考察样品的外形和颜色，片剂如为制剂的性状是考察样品的外形和颜色，片剂如为制剂的性状是考察样品的外形和颜色，片剂如为包衣片，应除去包衣后，就片蕊的颜色进行描述。片包衣片，应除去包衣后，就片蕊的颜色进
8、行描述。片包衣片，应除去包衣后，就片蕊的颜色进行描述。片包衣片，应除去包衣后，就片蕊的颜色进行描述。片子的形状，如异型片（长条形、椭圆形、三角形等）子的形状，如异型片（长条形、椭圆形、三角形等）子的形状，如异型片（长条形、椭圆形、三角形等）子的形状，如异型片（长条形、椭圆形、三角形等）也应描述，片面有无印字或刻痕或有商标记号等也应也应描述，片面有无印字或刻痕或有商标记号等也应也应描述，片面有无印字或刻痕或有商标记号等也应也应描述，片面有无印字或刻痕或有商标记号等也应如实记述。胶囊剂应在说明为胶丸或硬胶囊后，对内如实记述。胶囊剂应在说明为胶丸或硬胶囊后，对内如实记述。胶囊剂应在说明为胶丸或硬胶囊
9、后，对内如实记述。胶囊剂应在说明为胶丸或硬胶囊后，对内容物的颜色形状均应记述。注射液一般应为澄明液体，容物的颜色形状均应记述。注射液一般应为澄明液体，容物的颜色形状均应记述。注射液一般应为澄明液体，容物的颜色形状均应记述。注射液一般应为澄明液体，但也有混悬液或粘稠性溶液，都要详细描述，注射液但也有混悬液或粘稠性溶液，都要详细描述，注射液但也有混悬液或粘稠性溶液，都要详细描述，注射液但也有混悬液或粘稠性溶液，都要详细描述，注射液的颜色应根据药品颜色色号相应描述，以黄色标准比的颜色应根据药品颜色色号相应描述，以黄色标准比的颜色应根据药品颜色色号相应描述，以黄色标准比的颜色应根据药品颜色色号相应描述
10、，以黄色标准比色液为基准，浅于色液为基准，浅于色液为基准，浅于色液为基准，浅于1 1号稀释一倍的为号稀释一倍的为号稀释一倍的为号稀释一倍的为“无色无色无色无色”，介于，介于，介于，介于2 2号号号号以下的为以下的为以下的为以下的为“几乎无色几乎无色几乎无色几乎无色”，介于，介于，介于，介于4 4号以下的为号以下的为号以下的为号以下的为“微黄色微黄色微黄色微黄色”，介，介，介，介于于于于6 6号以下的为号以下的为号以下的为号以下的为“淡黄色淡黄色淡黄色淡黄色”，介于，介于，介于，介于8 8号以下的为号以下的为号以下的为号以下的为“黄色黄色黄色黄色”。二二、鉴别、鉴别制剂的鉴别制剂的鉴别通常采用灵
11、敏度较高、专属性较通常采用灵敏度较高、专属性较通常采用灵敏度较高、专属性较通常采用灵敏度较高、专属性较强、操作较简便、不受辅料干扰的方法进行鉴别。强、操作较简便、不受辅料干扰的方法进行鉴别。强、操作较简便、不受辅料干扰的方法进行鉴别。强、操作较简便、不受辅料干扰的方法进行鉴别。鉴别试验一般至少采用二种以上不同类的方法，鉴别试验一般至少采用二种以上不同类的方法，鉴别试验一般至少采用二种以上不同类的方法，鉴别试验一般至少采用二种以上不同类的方法，如化学法和如化学法和如化学法和如化学法和HPLCHPLCHPLCHPLC法等。法等。法等。法等。制剂的鉴别试验，其方法制剂的鉴别试验，其方法制剂的鉴别试验
12、，其方法制剂的鉴别试验，其方法要求同原料药，除尽可能采用与原料药相同方法要求同原料药，除尽可能采用与原料药相同方法要求同原料药，除尽可能采用与原料药相同方法要求同原料药，除尽可能采用与原料药相同方法外，还应注意外，还应注意外，还应注意外，还应注意：1、制剂中均加有辅料，、制剂中均加有辅料，不宜用物理常数作为鉴别，不宜用物理常数作为鉴别，也不宜直接采用红外光吸收也不宜直接采用红外光吸收光谱作为鉴别；因此，在必光谱作为鉴别；因此，在必要时应增订能与其同类药或要时应增订能与其同类药或化学结构近似药物相区别的化学结构近似药物相区别的鉴别试验，以增强专属性。鉴别试验，以增强专属性。2、某些制剂的主药、某
13、些制剂的主药含量甚微必须采用灵敏含量甚微必须采用灵敏度较高、专属性较强、度较高、专属性较强、操作较简便的方法，如操作较简便的方法，如液相液相色谱法，气相色谱色谱法，气相色谱法法。3、由于制剂中共存、由于制剂中共存药物（复方制剂）和辅料药物（复方制剂）和辅料的干扰，应分离除去，常的干扰，应分离除去，常用的方法是用溶剂将主药用的方法是用溶剂将主药提取后，除去溶剂，残留提取后，除去溶剂，残留物质照原料药项下鉴别物质照原料药项下鉴别（包括（包括IR法）。法）。4、可、可采采用用与与含量测含量测定定方法一致方法一致的最大吸收波的最大吸收波长或长或与对照品相同的保留与对照品相同的保留时间作为鉴别要求。时间
14、作为鉴别要求。5、对异构体药物、对异构体药物应有专属性强的鉴别试应有专属性强的鉴别试验。验。三三、检查、检查制剂除应符合各自制剂除应符合各自“制剂通则制剂通则”中的共性中的共性规定外，还应根据产品的特性、工艺及稳定规定外，还应根据产品的特性、工艺及稳定性考察，增订其他检查项目，性考察，增订其他检查项目，例例如口服固体如口服固体制剂（片剂、胶囊剂为主），应制订含量均制剂（片剂、胶囊剂为主），应制订含量均匀度匀度（小剂量）（小剂量）、溶出度、释放度、有关降、溶出度、释放度、有关降解产物等检查，注射剂应制订解产物等检查，注射剂应制订pH值、颜色、值、颜色、有关降解产物，注射用粉针剂的干燥失重或有关降
15、解产物，注射用粉针剂的干燥失重或水分、大输液的重金属与不溶性微粒等检查。水分、大输液的重金属与不溶性微粒等检查。在黑龙江省医疗机构制剂（化学药品）质量标准的技术要求中强调：换发批准文号的品种达不到本技术要求的，应进行标准捉高；依据原医疗机构制剂规范（国家以及地方制剂规范）品种申报时，须对原质量标准进行必要的提高修订。第一项：第一项：崩解时限崩解时限崩解系指固体制剂在检查时限内全部崩解系指固体制剂在检查时限内全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外，应通过筛网。崩解时限主要碎的胶囊壳外，应通过筛网。崩解时限主要用于易溶性药物的压制片、薄膜衣片、
16、胶囊用于易溶性药物的压制片、薄膜衣片、胶囊或胶丸及肠溶制剂的品种。或胶丸及肠溶制剂的品种。崩解时限检查时的记述应包括介质、崩解时限检查时的记述应包括介质、崩解具体时间。崩解具体时间。崩解时限检查法崩解时限检查法片剂类型片剂类型片剂类型片剂类型检查法检查法检查法检查法时间限度时间限度时间限度时间限度普通片普通片普通片普通片崩解时限崩解时限崩解时限崩解时限1515分钟内分钟内分钟内分钟内 含片含片含片含片崩解时限崩解时限崩解时限崩解时限3030分钟内分钟内分钟内分钟内 舌下片舌下片舌下片舌下片崩解时限崩解时限崩解时限崩解时限55分钟内分钟内分钟内分钟内 口腔贴片口腔贴片口腔贴片口腔贴片释放度释放度
17、释放度释放度应符合规定应符合规定应符合规定应符合规定咀嚼片咀嚼片咀嚼片咀嚼片/分散片分散片分散片分散片取取取取2 2片，在片，在片，在片，在2020的的的的100ml100ml水中振摇，水中振摇，水中振摇，水中振摇，33分钟内分钟内分钟内分钟内应全部崩解并通过应全部崩解并通过应全部崩解并通过应全部崩解并通过2 2号筛号筛号筛号筛 泡腾片泡腾片泡腾片泡腾片崩解时限崩解时限崩解时限崩解时限55分钟内分钟内分钟内分钟内阴道片阴道片阴道片阴道片融变时限融变时限融变时限融变时限3030分钟内分钟内分钟内分钟内阴道泡腾片阴道泡腾片阴道泡腾片阴道泡腾片同泡腾片同泡腾片同泡腾片同泡腾片55分钟内（发泡量也应符
18、合规定）分钟内（发泡量也应符合规定）分钟内（发泡量也应符合规定）分钟内（发泡量也应符合规定）速释、缓释或控释片速释、缓释或控释片速释、缓释或控释片速释、缓释或控释片释放度（第一法）释放度（第一法）释放度（第一法）释放度（第一法）应符合规定应符合规定应符合规定应符合规定肠溶片肠溶片肠溶片肠溶片崩解时限或释放度（第二法）崩解时限或释放度（第二法）崩解时限或释放度（第二法）崩解时限或释放度（第二法）应符合规定应符合规定应符合规定应符合规定结肠定位肠溶片结肠定位肠溶片结肠定位肠溶片结肠定位肠溶片崩解时限崩解时限崩解时限崩解时限应符合规定应符合规定应符合规定应符合规定第二项：第二项：溶出度溶出度指药物从
19、片剂、胶囊剂指药物从片剂、胶囊剂指药物从片剂、胶囊剂指药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂或颗粒剂或颗粒剂或颗粒剂等固体制剂在规定等固体制剂在规定等固体制剂在规定等固体制剂在规定溶出介质溶出介质溶出介质溶出介质中溶出的速率和程度。中溶出的速率和程度。中溶出的速率和程度。中溶出的速率和程度。对于难溶性药物而言，虽然崩解度合格对于难溶性药物而言，虽然崩解度合格,却并不一却并不一定能保证药物快速而完全的溶解出来，也就不能定能保证药物快速而完全的溶解出来，也就不能保证具有可靠的疗效。因此，许多药物要进行溶保证具有可靠的疗效。因此，许多药物要进行溶出度检查出度检查，大大有助于对现代制剂的客观评价和大大有助于对现代
20、制剂的客观评价和大大有助于对现代制剂的客观评价和大大有助于对现代制剂的客观评价和提高制剂质量，并已逐步取代了常用的提高制剂质量，并已逐步取代了常用的提高制剂质量，并已逐步取代了常用的提高制剂质量，并已逐步取代了常用的崩崩崩崩解时限解时限解时限解时限检查。检查。检查。检查。溶出概况图溶出概况图 药物药物制剂制剂仪器仪器溶出溶出介质介质溶出取样时间溶出取样时间 溶解度溶解度速释制剂速释制剂缓释、控释制剂缓释、控释制剂迟释制剂迟释制剂篮法篮法桨法桨法其他方法其他方法不同不同pH的水溶液的水溶液不同类型、不同量的表明活性剂不同类型、不同量的表明活性剂不同种类、不同量的有机溶剂水溶液不同种类、不同量的有
21、机溶剂水溶液单点、两点或多点取样作溶出曲线单点、两点或多点取样作溶出曲线中、美、英、日中、美、英、日四国药典收录的四国药典收录的溶出溶出度测定法度测定法国别国别测定方法测定方法中国中国转篮法、桨法、小杯法转篮法、桨法、小杯法桨碟法桨碟法美国美国转篮法、桨法、流池法、往复筒法转篮法、桨法、流池法、往复筒法圆筒法、桨碟法圆筒法、桨碟法往复架法往复架法英国、英国、欧洲欧洲转篮法、桨法、转篮法、桨法、桨碟法、流池法桨碟法、流池法日本日本转篮法、桨法、流池法转篮法、桨法、流池法溶出度标准建立的一般性溶出度标准建立的一般性指导原则指导原则一一.重点用于难溶性药物，一般重点用于难溶性药物，一般指在水中微溶或
22、不溶指在水中微溶或不溶的药物；的药物；对易对易溶于水的药物，在质量研究中亦应溶于水的药物，在质量研究中亦应考察其溶出度，但溶出度检查不一考察其溶出度，但溶出度检查不一定订入质量标准。定订入质量标准。二二.用于因制剂处方与生产工艺用于因制剂处方与生产工艺造成临床疗效不稳定品种以及治疗造成临床疗效不稳定品种以及治疗量与中毒量相接近的口服固体制剂量与中毒量相接近的口服固体制剂（包括易溶性药物），（包括易溶性药物），对后一种情对后一种情况应控制两点溶出量（第况应控制两点溶出量（第1点不应溶点不应溶出过多，如格列齐特片出过多，如格列齐特片规定在规定在60分分钟与钟与180分钟时的溶出量分别相应为分钟时的
23、溶出量分别相应为不得多于标示量的不得多于标示量的50%和不得少于和不得少于标示量的标示量的75%）。）。三三溶出方法的选择溶出方法的选择第一法（转篮法）第二法（桨法）第三法（小杯法）对于不同药物不同处方的口服固体制剂，在制订溶出度检查的方法时，应根据具体情况进行选择，目的是建立一种科学的溶出度评价方法，既保证溶出结果的准确、可靠，又对质量不同的制剂具有良好的区分能力，方法的选择一般可参照下列原则：一一.转转篮篮法是各国药典收载的第一法是各国药典收载的第一个溶出度试验方法，个溶出度试验方法，优点：优点：对被测药物制剂来说具有对被测药物制剂来说具有一定固定位置以保证固一定固定位置以保证固/液界面的
24、恒定液界面的恒定缺点缺点：释放液通过转释放液通过转篮篮中时，药中时，药物制剂固物制剂固/液界面的流率不能保持恒定，液界面的流率不能保持恒定，且药物制剂中的胶体物或片剂碎片会且药物制剂中的胶体物或片剂碎片会在网眼上累积而产生阻塞现象。在网眼上累积而产生阻塞现象。二二.浆法浆法优点：优点：能使溶出液保持层流状态能使溶出液保持层流状态缺点：缺点：不能把药物制剂固定在一个不能把药物制剂固定在一个适当的位置上，特别是对于那些比重小适当的位置上，特别是对于那些比重小的药物制剂，悬浮制剂难控制。的药物制剂，悬浮制剂难控制。三三.小杯法小杯法用于主药用于主药量小的品种。转速一般为每分量小的品种。转速一般为每分
25、钟钟25100转，稳速误差不超转，稳速误差不超过每分钟过每分钟1转，溶出介质为转，溶出介质为100250ml。四四.流室法流室法 ：模拟人体的循环状态模拟人体的循环状态把制剂置于流动池中，对溶解低而剂量把制剂置于流动池中，对溶解低而剂量大的药物，大的药物，使使用转用转篮篮法和浆法存在饱和法和浆法存在饱和问题问题，可采用此法。目前，美国药典、可采用此法。目前，美国药典、英国药典均收载作为法定方法英国药典均收载作为法定方法。方法选择的一般原则方法选择的一般原则a对于非崩解型药物，宜采用转篮法。b对于崩解型药物,在进行转篮法的整个试验过程中，确保转篮网孔的通透性尤为重要，对于处方中主药或辅料（如胶性
26、物质）影响转篮通透性的固体制剂，一般应采用桨法。c制剂中含有难以溶解、扩散的成分，一般应采用桨法。d对漂浮于液面的制剂，一般应选用转篮法。如辅料堵塞网孔则选用桨法，将供试品放入沉降篮中，并在正文中加以规定。采用小杯法时不能使用沉降篮。e小杯法主要用于在转篮法和桨法条件下，溶出液的浓度过稀，即使采用较灵敏的方法仍难以进行定量测定的品种。转速的选择转速的选择转速通常为50、75或100转分。转篮法以不超过100转分为宜；桨法以不超过75转分为宜；小杯法以不超过50转/分为宜均采用低速搅拌为宜均采用低速搅拌为宜溶出介质的选择溶出介质的选择一般来说，酸性药物采用酸性溶剂，碱性药物一般来说，酸性药物采用
27、酸性溶剂，碱性药物一般来说，酸性药物采用酸性溶剂，碱性药物一般来说，酸性药物采用酸性溶剂，碱性药物采用碱性溶剂，如溶剂为缓冲液时，应严格控制采用碱性溶剂，如溶剂为缓冲液时，应严格控制采用碱性溶剂，如溶剂为缓冲液时，应严格控制采用碱性溶剂，如溶剂为缓冲液时，应严格控制其其其其pHpHpHpH值在规定值的值在规定值的值在规定值的值在规定值的0.050.050.050.05范围内；溶出介质应尽范围内；溶出介质应尽范围内；溶出介质应尽范围内；溶出介质应尽量采用水，量采用水，量采用水，量采用水，0.1mol/L0.1mol/L0.1mol/L0.1mol/L盐酸溶液或磷酸盐缓冲液盐酸溶液或磷酸盐缓冲液盐
28、酸溶液或磷酸盐缓冲液盐酸溶液或磷酸盐缓冲液（pH 3 8pH 3 8pH 3 8pH 3 8），应临用新制并经脱气处理），应临用新制并经脱气处理），应临用新制并经脱气处理），应临用新制并经脱气处理。但由但由但由但由于溶出度是以溶解为理论，药物必须溶解在溶出于溶出度是以溶解为理论，药物必须溶解在溶出于溶出度是以溶解为理论，药物必须溶解在溶出于溶出度是以溶解为理论，药物必须溶解在溶出介质中，由于有些药物在上述溶剂中溶解度很小，介质中，由于有些药物在上述溶剂中溶解度很小，介质中，由于有些药物在上述溶剂中溶解度很小，介质中，由于有些药物在上述溶剂中溶解度很小，可加适量表面活性剂，如吐温可加适量表面活性
29、剂，如吐温可加适量表面活性剂，如吐温可加适量表面活性剂，如吐温-80-80-80-80，十二烷基硫，十二烷基硫，十二烷基硫，十二烷基硫酸钠（酸钠（酸钠（酸钠（0.50.50.50.5以下），或加适量有机溶剂，如异丙以下），或加适量有机溶剂，如异丙以下），或加适量有机溶剂，如异丙以下），或加适量有机溶剂，如异丙醇、乙醇等（通常浓度在醇、乙醇等（通常浓度在醇、乙醇等（通常浓度在醇、乙醇等（通常浓度在5 5 5 5以下），但应有文献以下），但应有文献以下），但应有文献以下），但应有文献根据依据，并尽量选用低浓度根据依据，并尽量选用低浓度根据依据，并尽量选用低浓度根据依据，并尽量选用低浓度，必要时应与
30、生物必要时应与生物必要时应与生物必要时应与生物利用度作参考利用度作参考利用度作参考利用度作参考溶出量测定方法溶出量测定方法溶出度测定中溶出量计算，一般尽量溶出度测定中溶出量计算，一般尽量与含量测定方法一致与含量测定方法一致；在制定方法时，在制定方法时，应对对照溶液的制备方法进行验证，应对对照溶液的制备方法进行验证，以保证其完全溶解。以保证其完全溶解。方法建立方法建立溶出度测定方法的方法学研究，按中国药溶出度测定方法的方法学研究，按中国药典典2005年版附录的年版附录的“药品质量标准分析方法药品质量标准分析方法验证验证”的要求，对在该测定条件下的线性范的要求，对在该测定条件下的线性范围、溶液的稳
31、定性、回收率、精密度等进围、溶液的稳定性、回收率、精密度等进行考察行考察。范围系指能够达到一定的准确度、精密度和线性，测试方法适用的试样中被分析物的高低限浓度或量的区间。溶出度范围应为限度的20；如规定限度范围，则应为下限的-20至上限的+20。对于释放度，如规定限度范围，从1小时后为20至24小时后为90，则验证范围应为90110。通过上述研究，拟定溶出度方法，并应通过上述研究，拟定溶出度方法，并应进行溶出均一性试验，即要求用同一批号样进行溶出均一性试验，即要求用同一批号样品，作一次试验（品，作一次试验（6杯杯6片）记录在规定时间片）记录在规定时间间隔的溶出量数据列表作图，绘制时间间隔的溶出
32、量数据列表作图，绘制时间t累积溶出量的溶出曲线，以考察同批产品的累积溶出量的溶出曲线，以考察同批产品的溶出度的均一性，应注意在选择不同时间的溶出度的均一性，应注意在选择不同时间的溶出量测定时，应尽量选择能真实反映溶出溶出量测定时，应尽量选择能真实反映溶出曲线形状的时间点，即溶出曲线拐点前后几曲线形状的时间点，即溶出曲线拐点前后几点，同时溶出量限度考察，应至少达到标示点，同时溶出量限度考察，应至少达到标示量的量的90%以上。对溶出数据进行统计学处理，以上。对溶出数据进行统计学处理，要求每个时间点即片与片溶出量之间的要求每个时间点即片与片溶出量之间的RSD应控制在应控制在5%以下为宜。以下为宜。还
33、应另取还应另取2批产品进行批间的溶出批产品进行批间的溶出度重现性试验，应提供测定数据和溶出度重现性试验，应提供测定数据和溶出曲线（见表、图）曲线（见表、图）应与国外制剂或对照制剂的溶出度应与国外制剂或对照制剂的溶出度进行对比试验。进行对比试验。综上综上所述，在进行溶出度研究时，不所述，在进行溶出度研究时，不论主药是否易溶于水或是分散片，在论主药是否易溶于水或是分散片，在工艺研究中均应对溶出情况进行考察，工艺研究中均应对溶出情况进行考察，以便改进工艺，主药易溶于水的品种，以便改进工艺，主药易溶于水的品种，如制剂工艺不改变溶解性能，其溶出如制剂工艺不改变溶解性能，其溶出度可暂不订入质量标准中。度可
34、暂不订入质量标准中。A A片（批号片（批号片（批号片（批号990904990904）磷酸盐缓冲液（）磷酸盐缓冲液（）磷酸盐缓冲液（）磷酸盐缓冲液（pH7.6pH7.6）的溶出均一性数据）的溶出均一性数据）的溶出均一性数据）的溶出均一性数据取样取样取样取样24610152030402461015203040溶出度溶出度溶出度溶出度 时间时间时间时间（%）（分）（分）（分）（分）片数片数片数片数128.435.050.863.476.486.493.898.5128.435.050.863.476.486.493.898.5229.436.851.464.676.988.695.497.7229.
35、436.851.464.676.988.695.497.7327.534.950.162.575.985.493.095.0327.534.950.162.575.985.493.095.0426.734.048.764.874.685.193.794.8426.734.048.764.874.685.193.794.8528.034.952.865.774.886.494.895.0528.034.952.865.774.886.494.895.0630.736.054.066.875.686.895.095.7630.736.054.066.875.686.895.095.7XX（%）28
36、.935.951.863.875.487.994.796.728.935.951.863.875.487.994.796.7RSDRSD（%）4.84.03.11.92.31.81.40.94.84.03.11.92.31.81.40.96050403020100溶溶溶溶出出出出度度度度()%1101000908070605040302010时间时间时间时间(分分分分)A A片片片片(批号批号批号批号990904)990904)磷酸盐缓冲液磷酸盐缓冲液磷酸盐缓冲液磷酸盐缓冲液(pH7.6(pH7.6）的溶出均一性）的溶出均一性）的溶出均一性）的溶出均一性片片6片片1片片2片片3片片4片片5不同
37、批号不同批号不同批号不同批号A A片磷酸盐缓冲液（片磷酸盐缓冲液（片磷酸盐缓冲液（片磷酸盐缓冲液（pH7.6)pH7.6)的溶出重现性的溶出重现性的溶出重现性的溶出重现性取样时间取样时间取样时间取样时间24610152030402461015203040(分分分分)溶出度溶出度溶出度溶出度(平均值平均值平均值平均值)批号批号批号批号99090428.935.951.863.875.487.994.796.799090428.935.951.863.875.487.994.796.799090530.732.853.964.976.789.195.098.199090530.732.853.96
38、4.976.789.195.098.199090627.831.750.962.873.586.496.097.899090627.831.750.962.873.586.496.097.8芬兰芬兰芬兰芬兰BeZaLipBeZaLip29.534.852.962.872.988.794.796.729.534.852.962.872.988.794.796.7 6050403020100溶溶溶溶出出出出度度度度()%1101000908070605040302010时间时间时间时间(分分分分)不同批号不同批号不同批号不同批号A A片磷酸盐缓冲液片磷酸盐缓冲液片磷酸盐缓冲液片磷酸盐缓冲液(pH7
39、.6(pH7.6）的溶出重现性）的溶出重现性）的溶出重现性）的溶出重现性BeZaIip990904990905990906注意事项注意事项1.1.1.1.在溶出度研究中，首先应按规定对溶出度测定在溶出度研究中，首先应按规定对溶出度测定在溶出度研究中，首先应按规定对溶出度测定在溶出度研究中，首先应按规定对溶出度测定仪进行校正；一般来说，我国是采用仪进行校正；一般来说，我国是采用仪进行校正；一般来说，我国是采用仪进行校正；一般来说，我国是采用“中国药品中国药品中国药品中国药品生物制品检定所生物制品检定所生物制品检定所生物制品检定所”提供的水杨酸校准片对仪器进提供的水杨酸校准片对仪器进提供的水杨酸校
40、准片对仪器进提供的水杨酸校准片对仪器进行校正行校正行校正行校正.2.2.溶出介质的体积一般应符合漏槽条件。溶出介质的体积一般应符合漏槽条件。溶出介质的体积一般应符合漏槽条件。溶出介质的体积一般应符合漏槽条件。3.3.3.3.应注意胶囊壳对测定产生干扰的可能性，应取应注意胶囊壳对测定产生干扰的可能性，应取应注意胶囊壳对测定产生干扰的可能性，应取应注意胶囊壳对测定产生干扰的可能性，应取同批的不少于同批的不少于同批的不少于同批的不少于6 6 6 6粒的空胶囊粒的空胶囊粒的空胶囊粒的空胶囊(或尽可能完全除尽内或尽可能完全除尽内或尽可能完全除尽内或尽可能完全除尽内容物的空胶囊容物的空胶囊容物的空胶囊容物
41、的空胶囊)，置同一溶出杯内，用溶出条件下，置同一溶出杯内，用溶出条件下，置同一溶出杯内，用溶出条件下，置同一溶出杯内，用溶出条件下同样体积的溶出介质溶解空胶囊壳，并按溶出试同样体积的溶出介质溶解空胶囊壳，并按溶出试同样体积的溶出介质溶解空胶囊壳，并按溶出试同样体积的溶出介质溶解空胶囊壳，并按溶出试验同样的分析方法测定每个空胶囊的空白值，作验同样的分析方法测定每个空胶囊的空白值，作验同样的分析方法测定每个空胶囊的空白值，作验同样的分析方法测定每个空胶囊的空白值，作必要的校正。必要的校正。必要的校正。必要的校正。4.4.4.4.测定时测定时测定时测定时,除另有规定外，每个溶出杯中只允许投除另有规定
42、外，每个溶出杯中只允许投除另有规定外，每个溶出杯中只允许投除另有规定外，每个溶出杯中只允许投入供试品入供试品入供试品入供试品1 1 1 1片（粒、袋），不得多投。片（粒、袋），不得多投。片（粒、袋），不得多投。片（粒、袋），不得多投。第三项：释放度第三项：释放度用于检查药物从缓释制剂、控释制剂、用于检查药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等在规定释放条件下肠溶制剂及透皮贴剂等在规定释放条件下释放的速率和程度。释放度取样时间及限释放的速率和程度。释放度取样时间及限度的确定，应考虑临床用药需求以及制剂度的确定，应考虑临床用药需求以及制剂特点，考察释放曲线。通常应测定至少三特点，考察释放曲线
43、。通常应测定至少三批样品，考察其释放曲线和释放均一性，批样品，考察其释放曲线和释放均一性，并对释药模式（零级、一级、并对释药模式（零级、一级、Higuchi方程方程等）进行分析。等）进行分析。仪器装置仪器装置仪器装置仪器装置：除另有规定外，缓释、控释、肠除另有规定外，缓释、控释、肠除另有规定外，缓释、控释、肠除另有规定外，缓释、控释、肠溶制剂的体外药物释放度试验可采用溶出度测定溶制剂的体外药物释放度试验可采用溶出度测定溶制剂的体外药物释放度试验可采用溶出度测定溶制剂的体外药物释放度试验可采用溶出度测定仪进行。透皮贴剂照中国药典仪进行。透皮贴剂照中国药典仪进行。透皮贴剂照中国药典仪进行。透皮贴剂
44、照中国药典2000200020002000年版附录年版附录年版附录年版附录“释释释释放度测定法放度测定法放度测定法放度测定法”的第三法检查。的第三法检查。的第三法检查。的第三法检查。介质温度：介质温度：介质温度：介质温度：缓释、控释制剂模拟体温应控制缓释、控释制剂模拟体温应控制缓释、控释制剂模拟体温应控制缓释、控释制剂模拟体温应控制在在在在370.5370.5370.5370.5，但透皮贴剂模拟表皮温度应控制，但透皮贴剂模拟表皮温度应控制，但透皮贴剂模拟表皮温度应控制，但透皮贴剂模拟表皮温度应控制在在在在320.5320.5320.5320.5。释放介质：原则上与溶出度相同，但可根据释放介质：
45、原则上与溶出度相同，但可根据释放介质：原则上与溶出度相同，但可根据释放介质：原则上与溶出度相同，但可根据药物的溶解特性、处方要求、吸收部位等作相应药物的溶解特性、处方要求、吸收部位等作相应药物的溶解特性、处方要求、吸收部位等作相应药物的溶解特性、处方要求、吸收部位等作相应调整，释放介质的体积应符合漏槽条件。调整，释放介质的体积应符合漏槽条件。调整，释放介质的体积应符合漏槽条件。调整，释放介质的体积应符合漏槽条件。1.控释与缓释制剂，按中国药典释放度第一法检查。2.肠溶制剂，按中国药典释放度第二法检查。3.透皮贴剂，按中国药典释放度第三法检查。在制剂质量研究中，应将释药全过程的数在制剂质量研究中
46、，应将释药全过程的数据作累积释放率据作累积释放率时间的释药速率曲线图。累时间的释药速率曲线图。累积释放率要求达到积释放率要求达到90%以上。一般来说至少应以上。一般来说至少应测定三个时间取样点的释放量，第一点开始测定三个时间取样点的释放量，第一点开始0.52小时的取样时间点（累积释放率约小时的取样时间点（累积释放率约30%），用于考察药物是否有突释，第二点为），用于考察药物是否有突释，第二点为中间取样点（累积释放率约中间取样点（累积释放率约50%），用于确定），用于确定释药特性；最后的取样点（累积释放率释药特性；最后的取样点（累积释放率75%），用于考察释放量是否基本完全。），用于考察释放量是
47、否基本完全。此此3点可用于表示体外药物释放度。时间点可用于表示体外药物释放度。时间点的确定应以生物利用度实验或有关文献资料点的确定应以生物利用度实验或有关文献资料为依据。为依据。释放度方法拟定后，应至少考察释放度方法拟定后，应至少考察3批，每批批，每批6片（粒）产品的批与批之间片（粒）产品的批与批之间释放度的重现性，并考察同批产品，即释放度的重现性，并考察同批产品，即同一批号同一批号6片（粒）释放度取样时间的片（粒）释放度取样时间的均一性。把测定数据作释放度均一性。把测定数据作释放度时间的时间的释药速率图，可参照溶出度所列的数据释药速率图，可参照溶出度所列的数据表和溶出曲线图。表和溶出曲线图。
48、释放度测定方法和测定结果判断应释放度测定方法和测定结果判断应按中国药典现行版和中国药品检验标按中国药典现行版和中国药品检验标准操作规范的规定。准操作规范的规定。第四项第四项含量均匀度含量均匀度 系指小剂量口服固体制剂、粉雾剂或注射用无菌粉末中的系指小剂量口服固体制剂、粉雾剂或注射用无菌粉末中的系指小剂量口服固体制剂、粉雾剂或注射用无菌粉末中的系指小剂量口服固体制剂、粉雾剂或注射用无菌粉末中的每片（个）含量偏离标示量的程度。每片（个）含量偏离标示量的程度。每片（个）含量偏离标示量的程度。每片（个）含量偏离标示量的程度。每片（个）标示量少于每片（个）标示量少于每片（个）标示量少于每片（个）标示量少
49、于2 20mg0mg或主药含量小于每片（个）或主药含量小于每片（个）或主药含量小于每片（个）或主药含量小于每片（个）重量重量重量重量5%5%者者者者；因分散性差，难以混匀的品种因分散性差，难以混匀的品种因分散性差，难以混匀的品种因分散性差，难以混匀的品种，每片（个）标示量不大于，每片（个）标示量不大于，每片（个）标示量不大于，每片（个）标示量不大于25mg25mg者，应进行含量均匀度研究。者，应进行含量均匀度研究。者，应进行含量均匀度研究。者，应进行含量均匀度研究。一次性用药或药效作用剧烈，主药含量稍有变化即能引起一次性用药或药效作用剧烈，主药含量稍有变化即能引起一次性用药或药效作用剧烈，主药
50、含量稍有变化即能引起一次性用药或药效作用剧烈，主药含量稍有变化即能引起副作用的药物，如甲氨喋呤片副作用的药物，如甲氨喋呤片副作用的药物，如甲氨喋呤片副作用的药物，如甲氨喋呤片；治疗剂量与中毒剂量相接近，安全系数小的药物如地高辛治疗剂量与中毒剂量相接近，安全系数小的药物如地高辛治疗剂量与中毒剂量相接近，安全系数小的药物如地高辛治疗剂量与中毒剂量相接近，安全系数小的药物如地高辛 避孕药也应检查含量均匀度。避孕药也应检查含量均匀度。避孕药也应检查含量均匀度。避孕药也应检查含量均匀度。复方制剂应对符合上述条件的组分进行含量均匀度检查。复方制剂应对符合上述条件的组分进行含量均匀度检查。复方制剂应对符合上