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1、肺癌脑转移患者分子靶向治疗的疗效及平安性pJXS，男，52岁，PS=0分，吸烟史40包年。无肿瘤家族史p主诉：发觉右上肺癌两年余，经”泰索帝+顺铂”一线化疗+全颅放疗后PD,2013年10月起感头晕不适，无呕吐MRI 提示多发性脑转移伴水肿,下肢活动障碍p诊断：右上肺腺癌伴纵隔淋巴结、脑转移、骨转移p2013-11起先贝伐珠单抗500mg d1 q3w+替莫唑胺200mg d1-d4 q4w+培美曲塞800mg d1 q3w病史简介2013.11.0916mm12.7mm用药前2次化疗后4次化疗后2014.03.278.7mm11.6mm7.4mm8mm治疗后CT评估p贝伐珠单抗共赐予6次治疗
2、p疗效评估：PRp目前症状：头晕、头疼消逝，无恶心、呕吐症状，四肢活动正常疗效评估主要内容pNSCLC脑转移治疗现状p抗血管生成药物用于脑转移的探讨p贝伐珠单抗脑转移运用的历史背景p经过治疗的脑转移能否运用贝伐珠单抗？p未经过治疗的脑转移能否运用贝伐珠单抗？p贝伐珠单抗在脑部其他相关疾病的应用肺癌脑转移发生率脑转移是肺癌常见的转移部位，也是患者致死的主要缘由之一。10%的患者就诊时出现；25-40%的患者治疗过程中出现；NSCLC脑转移发生率高到低：腺癌大细胞未分化癌鳞癌 MenLung and bronchus 28%Prostate 11%Colon and rectum8%Pancrea
3、s 6%Leukemia 4%WomenLung and bronchus 26%Breast 15%Colon and rectum9%Pancreas7%Ovary6%1.American Cancer Society.Cancer Facts&Figures 2011.2.Langer CJ,et al.J Clin Oncol 2005;23:6207-6219 3.Zabel A,et al.Lung Cancer 2004;45(Suppl.2):S247-S252.肺癌脑转移的治疗方法概述手术SRSWBRT化疗EGFR-TKI抗血管生成药物1.Leibel SA.CNS Tumo
4、rs.In,Leibel&Phillps Eds,Textbook of Radiation Oncology,p293-323,1998.2.Li J,et al.J Clin Oncol 2007;25:1260-1266.3.Andrews DW,et al.Lancet 2004;363(9422):1665-1672.抗血管生成治疗?贝伐珠单抗贝伐珠单抗针对针对EGFR+EGFR+的患者，运用的患者，运用EGFR-TKIEGFR-TKI治疗方式？lRTOG 9508 数据发表后，2008年Sperduto等综合了RTOG的5项探讨，提出了新的预后评重量表（GPA）：l分值上升生存状况
5、改善RTOGGPA评分标准Sperduto PW,et al.Int.J.Radiation Oncology Biol.Phys.2008,70,510514 Sperduto PW,etal.JCO 2012;30:419-425主要内容pNSCLC脑转移治疗现状p抗血管生成药物用于脑转移的探讨p贝伐珠单抗脑转移运用的历史背景p经过治疗的脑转移能否运用贝伐珠单抗？p未经过治疗的脑转移能否运用贝伐珠单抗？p贝伐珠单抗在脑部其他相关疾病的应用1997年的一项I期临床探讨报道了1例致命性脑出血事务：基于这1例患者的报告并且在缺乏平安性数据的状况下，欧洲药品管理局(EMEA)在2004年的首次药品
6、说明书(MAA)中将脑转移列入贝伐珠单抗的禁忌症范畴贝伐珠单抗早期脑转移禁忌的由来肝细胞肝癌(HCC)肺转移患者，29岁在诊断时未发觉其出现了脑转移，该患者既往接受过外科切除手术和化疗患者先以3mg/kg的剂量起先运用贝伐珠单抗，在第一周期的第14天时出现了由于颅内出血(ICH)导致的癫痫大发作减压手术显示患者为出血性HCC转移。疑点：该患者非肺癌脑转移患者 无法推断出血由贝伐珠单抗引起贝伐珠单抗与脑/CNS转移：临床探讨历史贝伐珠单抗用于脑转移患者：荟萃分析Besse B,et al.Clin Cancer Res 2010;16(1):269-278.Besse B,et al.Clin
7、Cancer Res 2010;16(1):269-278.13项随机对照临床研究8,443例贝伐珠单抗治疗组对照组CNS转移是入组时排除标准组织专家核查病例资料,发现基线隐匿性的或治疗过程中发生的CNS转移分析CNS转移患者的脑出血情况2项贝伐珠单抗治疗的单组安全性研究(SAiL,ATHENA),4,382例2项入组经治CNS转移患者的前瞻性临床研究(PASSPORT,ATLAS),845例ABC贝伐珠单抗未增加脑转移患者,CNS出血率低Besse B,et al.Clin Cancer Res 2010;16(1):269-278.Besse B,et al.Clin Cancer Res
8、 2010;16(1):269-278.CNS转移的肿瘤患者脑出血发转移的肿瘤患者脑出血发生率据历史报道数据约为生率据历史报道数据约为529%经治与未经治经治与未经治CNS转移灶转移灶的出血率相近的出血率相近贝伐珠单抗组脑出血的风险未见贝伐珠单抗组脑出血的风险未见不成比例的明显增加不成比例的明显增加脑转移患者接受贝伐珠单抗治疗后脑出血发生率极低(基于13000例各种肿瘤类型患者的平安性数据)脑转移患者可接受贝伐珠单抗为基础的治疗EMA=EMA=欧洲药监局欧洲药监局Besse B,et al.Clin Cancer Res 2010;16(1):269-278.Besse B,et al.Cli
9、n Cancer Res 2010;16(1):269-278.20092009年3 3月2525日:欧盟取消了说明书限制,允许未经治疗的脑转移患者接受贝伐珠单抗 2011 201120132013年非小细胞肺癌NCCNNCCN指南在探讨部分提出:贝伐单抗可以用于CNSCNS转移灶已在治疗的患者总共13,000例各种肿瘤的患者543例患者脑转移543例患者中,只有7例(1.3%)发生脑出血;无5级事件主要内容pNSCLC脑转移治疗现状p抗血管生成药物用于脑转移的探讨p贝伐珠单抗脑转移运用的历史背景p经过治疗的脑转移能否运用贝伐珠单抗？p未经过治疗的脑转移能否运用贝伐珠单抗？p贝伐珠单抗在脑部其
10、他相关疾病的应用贝伐珠单抗在NSCLC脑转移平安性探讨大部分病人接受了全脑照射治疗大部分病人同时应用了类固醇、抗癫痫或抗凝治疗大部分病人为多发性脑转移灶主要终点指标：一线或二线病人中有症状的2级以上脑出血发生率次要终点指标：全部病人中AE发生率，一线治疗的OS非鳞 NSCLC,脑转移经治n=115,PS 0-1允许同时非甾体抗炎、抗凝、抗血小板、抗癫痫治疗由研究者决定的一线或二线治疗 Bev 15mg/kg q3wBev 15mg/kg d1,q3wPD放疗4周手术3月*Srivastava G,et al.J TO,2009,4(3):333PASSPORT 探讨PASSPORT：患者基线状
11、况80.0%80.0%的患的患者接受了者接受了WBRTWBRT多数患者同多数患者同时应用了类时应用了类固醇、抗癫固醇、抗癫痫或抗凝对痫或抗凝对症治疗症治疗73.1%73.1%的患者的患者为多发性脑为多发性脑转移灶转移灶Socinski et al.JCO 2009，27:5255-5261。PASSPORT探讨结论Socinski et al.JCO 2009,27:5255-5261.p76例患者接受了一线治疗，39例患着接受了二线治疗p中位随访时间6.3月，平均运用贝伐珠单抗5个周期p无2级脑出血发生p26例患者因副反应中止治疗(24.5%)，37例患者因PD中止治疗(34.9%)对于经过
12、治疗的NSCLC脑转移患者贝伐珠单抗联合化疗或者厄洛替尼平安性良好，脑出血发生率低主要内容pNSCLC脑转移治疗现状p抗血管生成药物用于脑转移的探讨p贝伐珠单抗脑转移运用的历史背景p经过治疗的脑转移能否运用贝伐珠单抗？p未经过治疗的脑转移能否运用贝伐珠单抗？p贝伐珠单抗在脑部其他相关疾病的应用主要终点：6个月PFS次要终点：ORR、OS主要解除标准：鳞癌、ECOG PS1、咯血史、既往接受过针对无症状脑转移的治疗、既往接受过抗血管生成治疗、适合手术或放射手术治疗BRAIN：探讨设计Besse,et al.Clin Cancer Res.2015Besse,et al.Clin Cancer R
13、es.2015；21:1896-90321:1896-903IVIV期非鳞癌期非鳞癌NSCLCNSCLC患者患者未经治疗的未经治疗的无症状脑转移无症状脑转移(n=91)(n=91)一线一线贝伐珠单抗贝伐珠单抗 15 mg/kg q3w 15 mg/kg q3w+紫杉醇紫杉醇 +卡铂卡铂6 6 周期周期二线二线贝伐珠单抗贝伐珠单抗 15 mg/kg q3w 15 mg/kg q3w+厄洛替尼厄洛替尼n=67n=67n=24n=24治疗直至治疗直至进展进展贝伐珠单抗贝伐珠单抗15 mg/kg q3w15 mg/kg q3w研究始于2009年BRAIN：基线人口学与疾病特征Besse B,et al
14、.2012 ESMO Abstract 1299P.l2008年Sperduto等提出的新预后评重量表（GPA）中，BRAIN人群的分值为0+1+0+0.5=1.5：分值上升生存状况改善GPA推算可能的中位生存时间为5.5月Sperduto PW,et al.Int.J.Radiation Oncology Biol.Phys.2008,70,510514 Sperduto PW,etal.JCO 2012;30:419-425BRAIN：总体疗效远优于GPA预期Besse,et al.ASCO 2013.Besse,et al.ASCO 2013.BRAIN：不良事务很低Besse B,et
15、 al.2012 ESMO Abstract 1299P.Besse B,et al.2012 ESMO Abstract 1299P.BRAIN：探讨结论p一线贝伐珠单抗联合卡铂/紫杉醇以及二线贝伐珠单抗联合厄洛替尼治初治无症状脑转移NSCLC患者达到了预先设定的主要终点6个月PFS的标准p原发肿瘤、颅内转移与颅外转移部位患者的缓解率相像p与历史数据相比，颅内出血发生率低p本探讨的总体平安性与以往探讨结果一样,提示含贝伐珠单抗方案治疗CNS转移患者的平安性可接受Besse B,et al.2012 ESMO Abstract 1299P.对于未经治疗的NSCLC无症状脑转移患者贝伐珠单抗联合
16、一线化疗疗效良好，平安性可接受主要内容pNSCLC脑转移治疗现状p抗血管生成药物用于脑转移的探讨p贝伐珠单抗脑转移运用的历史背景p经过治疗的脑转移能否运用贝伐珠单抗？p未经过治疗的脑转移能否运用贝伐珠单抗？p贝伐珠单抗在脑部其他相关疾病的应用脑胶质瘤2009年 基于II期探讨AVF3708g，FDA经由加速审批通道（Accelerated Approval）批准贝伐珠单抗治疗复发GBM的适应症1.Kreisl TN,et al.J Clin Oncol 2009;27(5):740-745.2.Chinot 2012 SNO Abst OT-03n=463n=458减瘤手术或活检随机n=921
17、开始治疗术后47周 RT+TMZ 安慰剂TMZ安慰剂RT+TMZ BEV 10mg/kg q2wTMZBEV 10mg/kg q2wBEV15mg/kg q3w安慰剂同步期6 周治疗间歇4 周维持期6周期 单药期直到PD贝伐珠单抗用于脑胶质瘤的III期试验 AVAglio探讨设计贝伐珠单抗脑胶质瘤平安性良好，出血发生率低平安性人群BEV=贝伐珠单抗;GI=胃肠道;Plb=劝慰剂;RT=放疗;TMZ=替莫唑胺 Chinot 2012 SNO Abst OT-03p贝伐珠单抗运用无需解除脑转移患者，目前欧盟及FDA均无此禁忌p大样本Meta分析显示，贝伐珠单抗用于脑转移患者平安可控，不增加脑出血风险p临床探讨显示，无论是经过治疗还是未经治疗的脑转移患者运用贝伐珠单抗疗效和平安性良好贝伐珠单抗用于脑转移患者的总结感谢倾听！