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1、 巨细胞病毒感染巨细胞病毒感染 Cytomegalovirus InfectionCytomegalovirus Infection 概述概述 n分布广分布广 全球性全球性 n潜藏潜藏-活化的生物学特征活化的生物学特征n有严峻后果有严峻后果n人是人类CMV的唯一宿主，CMV在人群中感染特别广泛，通常呈隐性感染，多数感染者无临床症状，无临床症状者称无症状性CMV感染（或隐性CMV感染），出现临床症状者称症状性CMV感染或CMV病。健康人群CMV感染多为隐性感染或症状稍微，在新生儿、器官移植受者、爱滋病等免疫功能低下的人群，CMV感染可引起严峻临床症状。严峻后果严峻后果nCMV感染是是人类先天性病
2、毒感染主要病原，可导致婴幼儿肝炎、间质性肺炎、小儿先天畸形、智力低下、发育迟缓等,免疫功能低下的宿主或发育中的胎儿感染CMV可引起区域性或播散性疾病，尽管治疗状况得到了改善，但CMV感染在移植病人、AIDS病人、肝癌，特殊是白血病、淋巴瘤病人中仍有较大的发病率和死亡率，是器官移植及病人并发感染死亡的常见缘由之一。严峻后果严峻后果n感染已成为目前引起非遗传性感音神经性耳聋的主要缘由。据报道约10%15%的无症状感染儿、30%60%有症状儿会出现先天性或迟发性感音神经性耳聋,且不论是先天性还是迟发性感音神经性耳聋,大多会出现渐进性恶化。严峻后果严峻后果n最近有学者探讨表明，曾经感染过巨细胞病毒的人
3、发生心梗、中风或者因其它心血管疾病而死亡的危急性增加。主要是CMV 感染后可引起冠状动脉炎症，损伤及平滑肌细胞增生，局部脂类物质积聚等病理变更，引起机体内长期炎症反应而导致动脉粥样硬化和慢性心脏病的发生。但炎症和免疫在动脉粥样硬化发生发展中原委是“因”还是“果”，具体的作用机制仍是目前探讨的热点。严峻后果严峻后果nCMV感染与先心病尽管近年有关CMV感染可致先天畸形的报道较多，但CMV感染是否导致先心病尚无定论，CMV感染的分类n1.产毒型感染、潜藏型感染n2.原发感染、再发感染n3.先天性感染、围产期感染、生后感染n4.症状性感染、无症状性感染病原学病原学n一疱疹病毒科一疱疹病毒科 DNAD
4、NA双链双链n二一个血清型二一个血清型 三个亚型三个亚型n三抗原三抗原 IEA EA LAIEA EA LAn三个阶段中的基因所表达的产物分别称为即刻早期抗原(IEA)、早期抗原(EA)以及晚期抗原(LA)。整个复制周期约4872小时。当机体感染HCMV后,可在外周血白细胞中检测到HCMV抗原,称为HCMV抗原血症。HCMV抗原血症检测可早期诊断活动性HCMV感染,有探讨表明,HCMV抗原血症可在活动性HCMV感染出现症状前的几天至1周出现阳性。nHCMV的结构蛋白包括衣壳蛋白、被膜蛋白(又称基质蛋白)以及包膜蛋白。HCMV的晚期结构抗原pp65属于被膜蛋白中最主要的一种,大约95%的被膜蛋白
5、致密颗粒由pp65组成,该蛋白主要参与病毒基因调整以及变更宿主细胞的代谢。流行病学流行病学n一传染源 感染者 无季节性二传播途径 (1)先天性感染（宫内感染）：妊娠期，巨细胞病毒可通过胎盘传播给胎儿。(2)获得性感染（围产期感染）：分娩时，如宫颈分泌物中有病毒，可经产道传播给新生儿，在产后，乳汁中可分泌病毒，所以在母乳喂养时可干脆传播给婴儿。流行病学流行病学 (3)与排毒者长期接触，可经唾液、尿、眼泪等传播。(4）同源性CMV感染：可经输血、器官移植等传播。同源性CMV感染是输血和器官移植的一种严峻危害，多次输血或一次大量输血使原发和再发感染的危急性增高，输入含白细胞血液的危急性更高，器官或骨
6、髓移植术后CMV感染率也高。(5)性交传播：因为病毒常常存在于泌尿生殖道的分泌物、精液或宫颈分泌物中，所以通过性交可干脆传播 CMV感染环n三易感人群 CMV遍布世界各地，人对其有广泛的易感性，与年龄及免疫功能有关n四流行特征 1.感染率高 2.男女无差异发病机理发病机理n人一旦发生CMV感染，常终身带毒，可侵入肺、肾、肝、肠道、视网膜等脏器及唾液腺、乳腺其他腺体和多核白细胞和淋巴细胞，可长期或间隙地自唾液、乳、汗、血液、尿液、精液、子宫分泌物多处排出病毒。免疫正常时可无症状，但病毒仍潜藏持续存在，主要潜藏部位是血管内皮细胞及血管平滑肌细胞，此外也潜藏于淋巴细胞、单核细胞、多形核白细胞、上皮细
7、胞及成纤维细胞。发病机理发病机理n1产毒性感染 核内复制 包涵体形成 细胞溶解n 2潜藏性感染 胞内潜藏 乘机复制n3细胞转化 基因整合 信息转移n 免疫学n1体液免疫nCMV多种病毒蛋白具有抗原性，可引起体液免疫应答，产生多种抗体。无论隐性或显性感染，机体感染CMV后一般均可产生正常的抗体反应，抗体有降低CMV感染的毒力作用,但只有抗体存在不足以防止CMV感染，因为体内有较高水平抗体者仍可感染CMV和发病。CMV通常与宿主细胞结合，主要通过激活补体及抗体依靠的细胞毒杀伤细胞起免疫拮抗作用。免疫学n2细胞免疫n21T淋巴细胞介导的细胞免疫细胞毒T淋巴细胞在抗肿瘤、抗病毒中起极其重要的作用。Wa
8、lter等给骨髓移植受者输注CMV-特异性的T淋巴细胞，重建细胞免疫功能，可以明显降低术后CMV感染率和死亡率。n 22自然杀伤细胞（NK细胞）介导的细胞免疫NK细胞与T淋巴细胞相互补充，构成机体的免疫监视网络，在抗肿瘤、抗病毒中起极其重要的作用。CMV感染的动物模型探讨表明，缺乏NK细胞可发生致命的CMV病，而NK细胞被动免疫可防止致命性CMV感染的发生。CMV感染后免疫应答n一、对胸腺、脾脏的影响 试验室急性CMV感染的新生豚鼠，胸腺发育受抑，T细胞数削减，n二、对免疫细胞的影响 CMV感染引起的免疫抑制与病毒在细胞内的复制有关。CMV可以在单核吞噬细胞、T细胞、B细胞及一些尚未确定的单核
9、细胞中复制，其中单核吞噬细胞最易感染CMV，CMV感染后，可引起淋巴细胞的多种免疫功能受损。CMV感染多表现为急性单核细胞增多症CD4/CD8比值从1.70.7下降为0.2+0.2,T细胞活性降低.这种变更有的可持续相当长时间,病后10个月，大多数患者T细胞亚群比例仍未完全复原正常。n三.CMV躲避T淋巴细胞介导的免疫攻击CMV在与机体免疫应答斗争的过程中，产生了多种机制躲避T淋巴细胞的攻击：CMV感染引起CD8淋巴细胞上升、CD4淋巴细胞下降，抑制机体免疫功能；干扰受感染细胞HLA-抗原分子的表达或产生HLA-抗原同源物，使CTL不能识别受感染细胞，破坏免疫应答，躲避CTL的杀伤作用；抑制细
10、胞因子的产生。n四.CMV躲避NK细胞的攻击最近的探讨表明，CMV-UL18在受感染细胞表面可编码一种充当NK细胞受体的蛋白质，躲避NK细胞的免疫攻击病理变更病理变更n受感染器官受感染器官细胞的肿大细胞的肿大及典型的核及典型的核内内“猫头鹰猫头鹰眼样眼样”包涵包涵体体 CMV inclusion CMV can often produce a pneumonia.Here are CMV inclusions in lung CMV inclusion临床表现临床表现n（一）、先天性感染（一）、先天性感染 严峻者可累及多脏器，严峻者可累及多脏器，甚至死亡。有症状者可甚至死亡。有症状者可见肝脾肿
11、大，黄疸，瘀见肝脾肿大，黄疸，瘀斑或血小板削减性紫癜斑或血小板削减性紫癜紫癜，脉络膜视网膜炎，紫癜，脉络膜视网膜炎，小头畸形、肺炎，心肌小头畸形、肺炎，心肌炎等。全部活着的患儿炎等。全部活着的患儿都会出现不同程度的听都会出现不同程度的听力、视力减退，意识、力、视力减退，意识、运动障碍，智力迟钝等。运动障碍，智力迟钝等。n 颅内钙盐镇静、脑软化、脑积水是人巨细胞病毒感染最常见的临床表现，其后遗症也以神经系统最为严峻。最常见的是智力低下，其他如粗大运动异样，精神运动异样，感觉神经性耳聋，脉络膜视网膜炎等。脑室四周钙化灶是先天性CMV感染的特征性表现。虽然在听力和神经方面明显存在着高风险，甚至可能有
12、后遗症，只有5%的被感染婴儿会在新生儿期就表现巨细胞病毒感染征象。而90%的先天性感染的胎儿诞生时无任何临床症状。因此，加强监测，尽早诊断是预防巨细胞病毒感染致畸的重要措施。临床表现临床表现n（二）、生后感染 1、围产期感染 a.全身型 b.呼吸系型（百日咳样）n c.肝脾肿大 d.胃肠型 e.肾型 f.血液系统型 n2、儿童感染、儿童感染 a.流感型 b.单核细胞增多症型 c.呼吸型 d.胃肠型 e.肝炎 f.无症状型 3、免疫抑制病人感染、免疫抑制病人感染 致命的间质性肺炎，致盲的CMV视网膜炎 及消化道感染。n4.成年人感染 健康的成年人发生巨细胞病毒感染时多无明显的临床症状，部分患者可
13、有与传染性单核细胞增多症相像的表现，症状为低热，乏力，咽痛，淋巴结肿大，关节肌肉酸痛，多发性神经炎，四周血中有不典型淋巴细胞，脾大等，多为输血后的单核细胞增多症。试验室检查试验室检查n目的：n1.有无CMV感染；n2.产毒性或潜藏性感染n一.病毒学1.病毒分别：血、尿、唾液或组织中病毒血症一般在抗原血症出现后的39天才起先但其敏感性受到很多因素的影响,技术条件要求高,而且费时,试验操作时间约16周,出现细胞病变的平均时间为23周,达不到早期、快速诊断的目的。另外,病毒分别不能区分潜藏感染与活动性感染,对HCMV疾病的预料性较差,所以临床应用价值不大n 2.从受检组织中见到巨细胞包涵体唾液、尿液
14、、子宫颈分泌液等标本离心沉淀，将脱落细胞用姬姆萨染色镜检，检查巨大细胞及核内和浆内嗜酸性包涵体n 3.CMV抗原 如PP65 4.PCR CMV mRNA 表明产毒性感染 CMV DNA表明CMV感染n二.血清学检查 1.CMV-IgM 2.CMV-IgG CMV-IgG：1、阳性结果表明CMV感染，6个月内婴儿需除外胎传抗体；2、从阴性转为阳性表明原发性感染；3、双份血清抗体滴度4倍增高，可以表明产毒性感染；4、在严峻免疫缺陷者，可出现假阴性。CMV-IgM：1、阳性结果表明产毒性感染，犹如时CMV-IgG阴性，则表明为原发性感染；2、新生儿和幼小婴儿产生IgM的实力较弱，可出现假阴性；3、
15、受患儿体内高水平的IgG和类风湿因子等干扰，出现假阴性HCMV症状HCMVPP65HCMVnPCRHCMV-IgMHCMV-IgG01020304050607080诊断诊断 n临床表现临床表现+（病原学）（病原学）n仅靠临床表现，不能诊断仅靠临床表现，不能诊断CMV感染，必感染，必需依靠试验室手段，从临床标本中分别需依靠试验室手段，从临床标本中分别出病毒或其特异性抗体等才能确诊出病毒或其特异性抗体等才能确诊 治疗治疗n假如在妊娠早期发觉有原发巨细胞病毒感染时，应尽快终止妊娠。妊娠中、晚期感染者应进一步检查胎儿有无畸形而实行相应的治疗措施。n对于有临床症状或者是先天巨细胞病毒病者可用抗病毒药物治
16、疗。n但这些药物并不能解决根本问题，往往停药后病毒又潜藏地回升 n抗病毒治疗效果与机体免疫功能亲密相关。治疗治疗n但CMV感染在移植病人、AIDS病人、肝癌，特殊是白血病、淋巴瘤病人中仍有较大的发病率和死亡率。目前抗CMV病的重点是预防性抗病毒治疗，Pre-emptive治疗是指检测到CMV亚临床感染的证据或针对CMV感染高危者行抗病毒治疗。早期检测到活动性CMV感染是Pre-emptive治疗的先决条件。治疗治疗n所谓的“先发制人”()即口服或静注更昔洛韦以预防性治疗病,越来越受关注。但无目标地泛用,不仅造成奢侈,更可能导致药物的毒性或耐药毒株诱导产生的副效应。以65抗原血症作为指标,探讨分
17、析了“先发制人”的意义及必要性刚好发觉,无病毒抗原血症者不须要服药,亦不会发生病。然而依据病毒抗原血症的程度赐予适当的药物,则能达到阻挡病毒进一步侵害组织的目的。他把65抗原血症的监测视为 活动与否的“晴雨表”。则认为,所谓“先发制人”必需是针对那些有中高度抗原血症(10个/片)治疗治疗n更昔洛韦(ganciclovir)是美国食品与药品管理局批准的第一个治疗CMV感染的药物,也是首选药,可抑制受染细胞CMV DNA的合成，对CMV有较强的抑制作用,有效率可达70%80%,但不能治愈,需维持治疗,单用易产生耐药性,故举荐联合用药方案。n膦甲酸钠 是病毒DNA聚合酶抑制剂，可用于更昔洛韦治疗无效
18、或不能耐受者n高效价CMV免疫球蛋白 可于抗病毒药物联合应用预防预防n一一.一般预防一般预防阻断血液阻断血液/体液途径体液途径(1)进行有意识的身体素养的熬炼。提高机体免疫机进行有意识的身体素养的熬炼。提高机体免疫机能及抗病实力，特殊是育龄期妇女，以削减巨细胞病能及抗病实力，特殊是育龄期妇女，以削减巨细胞病毒对胎儿的严峻危害。毒对胎儿的严峻危害。(2)对于孕妇或有慢性消耗性疾病、免疫力低下等患对于孕妇或有慢性消耗性疾病、免疫力低下等患者要留意爱护，使她们远离传染源。者要留意爱护，使她们远离传染源。（3）留意环境卫生、饮食卫生。）留意环境卫生、饮食卫生。（4）乳汁中巨细胞病毒阳性者，不应哺乳。）
19、乳汁中巨细胞病毒阳性者，不应哺乳。预防预防n（5）在库存血液中，巨细胞病毒存活时间不长，输用库存血传播巨细胞病毒的机会比簇新血少。一般认为，因输血传播巨细胞病毒的感染主要是与献血者的白细胞有关。因此，应尽量输用库存血液或选用洗涤红细胞、冰冻红细胞及除去白细胞的红细胞，均可部分防止巨细胞病毒的感染。预防预防n二二.免疫预防免疫预防1.主动免疫主动免疫 减毒活疫苗和亚单位疫苗减毒活疫苗和亚单位疫苗2.被动免疫被动免疫由于巨细胞病毒的先天性感染和致癌作由于巨细胞病毒的先天性感染和致癌作用，一些学者考虑用疫苗以阻断用，一些学者考虑用疫苗以阻断CMV感感染。由于受技术的限制，还无法培育出染。由于受技术的
20、限制，还无法培育出经济好用的、可做死疫苗的高价效经济好用的、可做死疫苗的高价效CMV，目前应用的是命名为，目前应用的是命名为Towne的减毒活的减毒活疫苗。疫苗。探讨进展探讨进展n1.CMV1.CMV的致病性的致病性n2.CMV2.CMV抗原血症的检测抗原血症的检测n3.CMV-pp653.CMV-pp65、gBgB蛋白疫苗蛋白疫苗 目前已成目前已成功制备功制备CMV-PP65CMV-PP65、gBgB蛋白疫苗。给器官蛋白疫苗。给器官移植受者移植受者CMVCMV疫苗主动免疫，将成为预疫苗主动免疫，将成为预防术后防术后CMVCMV感染的重要方法。感染的重要方法。感谢！感谢！CMV-prevale
21、nce-world概述概述nCMV遍布世界各地，人对其有广泛的易感性。人是CMV的唯一宿主。血清学调查表明：40-100%成人有CMV抗体，其流行无季节性倾向。不同国家及不同经济状况感染率不同。在亚洲和非洲90%的人口受感染，其中大多数人在青少年时期即有抗体，说明感染年龄较早，而西方国家其感染发生较晚。调查还表明，低经济收入人群较高经济收入人群感染率高。男女之间抗体阳性率基本相同。n属于疱疹病毒科属双链病毒,是人类疱疹病毒中基因组最大的一种病毒。电镜下HCMV由内向外由64nm的核心、100110nm的衣壳、被膜或基质以及180nm的包膜组成。CMV 模拟图模拟图 cmv-立体图立体图 CMV
22、 inclusionpp65检测技术 HCMV是宫内感染及婴幼儿肝炎中最常见的病原，因而如何早期、快速而精确地诊断HCMV活动性感染已成为监测HCMV感染状况、刚好赐予抗病毒治疗以及推断预后的关键。65抗原血症检测法即用针对65的单克隆抗体,通过免疫酶染技术或免疫荧光技术检测外周血多形核细胞()中65抗原的存在,依据检出阳染细胞数来推断激活程度,作为疾病的诊断以及疗效的视察指标。90年头末,检测65抗原血症诊断活动性感染几乎成了国际公认的“标准”方法。对人外周血CMV pp65的检测可帮助诊断急性或复发性CMV感染。试验步骤：试验步骤：n1.分别出白细胞2.准备制片、涂片n3.固定和破膜4.用
23、抗CMV pp65单抗间接免疫荧光染色5.视察结果 镜下计数HCMV抗原阳性细胞当细胞片中阳染细胞数5个时判为阳性,并将50个的结果分别判为低、中、高抗原血症水平。通过定量分析发觉,水平高、水平隧然上升的HCMV抗原血症多提示症状性HCMV感染。n。CMV 阳性病人两个 CMV pp65 阳性的粒细胞核有强阳光信号，其特征性的多叶核清晰可见图片可见一个 CMV 阳性细胞和两个嗜酸性细胞，阳性细胞可见黄绿色萤光的细胞核，而两个嗜酸性细胞可见典型的眼镜头的细胞质染色结果，与CMV阳性细胞很简洁鉴别。n65抗原血症检测方法婴幼儿巨细胞病毒感染的诊断价值 首都儿科探讨所报道多系统受累抗原血症水平高于单一器官受累,症状性感染患儿抗原血症水平明显高于亚临床型感染患儿;另外症状性感染患儿,随着临床状况的好转抗原血症水平转阴或明显下降。由此可见,高水平的抗原血症患儿受感染较重,提示高病毒负荷,这从侧面反映出水平和活动感染相关,对病情的评估及监测具有重要的指导意义。