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1、|附件 临床试验用药物生产质量管理规范 （征求意见稿） 第一章 总 则 第一条 为规范临床试验用药物的生产质量管理，依据 中华人民共和国药品管理法 中华人民共和国药品管理法实 施条例 药品注册管理办法 ，制定本规范。 第二条 本规范适用于临床试验用药物包括试验药物、安 慰剂生产、质量管理全过程，以及已上市对照药品更改包装、 标签等。免疫细胞个体化治疗等新兴治疗产品、已获准上市批 准后因新增适应症等需要重新开展临床试验的不适用本规范。 第三条 临床试验用药物应当遵循药品生产质量管理规 范的通用原则，并根据临床试验期间药物的研究特点，以最 大限度降低生产环节引入的风险，确保临床试验用药物质量， 保
2、障受试者的安全。 第二章 质量管理 第四条 临床试验用药物生产单位应当参照药品生产质 量管理规范和相关法律法规，建立有效的质量管理体系，该 2 体系应当涵盖影响临床试验用药物质量的所有因素，并建立完 整的文件系统，确保质量管理体系的有效运行。 第五条 麻醉药品和精神药品临床试验用药物的生产应当 建立有效的安全管理体系，以防止麻醉药品、精神药品及其生 产过程中产生的具有身体依赖性或精神依赖性的中间产品或副 产物、衍生物等丢失或流入非法渠道。 第六条 申请人应当对临床试验用药物的质量负责，当申 请人与临床试验用药物生产单位不同时，申请人应当对生产单 位的质量管理体系进行审计，并签订质量协议，明确规
3、定各方 责任，确保临床试验用药物质量符合预定的用途。 第七条 涉及临床试验用药物生产场地/车间、处方工艺、 生产规模、质量标准、关键原材料等的所有变更，应充分评估 变更对临床试验用药物带来的安全性风险，所有变更研究均须 保留完整记录，确保可追溯性。 第三章 人 员 第八条 所有参与临床试验用药物生产和质量管理的相关 人员都应具有相应的资质并经培训合格，具备执行相应任务的 能力。负责生产和质量管理的负责人员不得互相兼任。 第九条 临床试验用药物生产应当配备放行责任人。放行 责任人承担临床试验用药物放行的职责，确保每批临床试验用 3 药物的生产符合相关法规、预定用途和质量标准，并出具放行 审核记录
4、。 第十条 放行责任人应当至少具有药学或相关专业本科学 历，具有至少五年从事药物研发和生产质量管理的实践经验， 并经过与产品放行有关的培训。 对于生物制品、血液制品、疫苗和放射性药品等特殊类别 的临床药物的生产放行，其放行责任人应当具有相应的专业知 识以及必要的培训，并具有至少五年从事相关专业领域的实践 经验。 临床试验用药物委托生产时，委托方和受托方应当有书面 协议，规定产品质量回顾分析中各方责任，明确最终放行责任 人。 第四章 厂房与设备 第十一条 生产临床试验用药物的厂房和设施应符合药 品生产质量管理规范的要求。 第十二条 临床试验用药物的生产尽可能使用专用或独立 的生产设施和设备；若必
5、须与上市产品共线生产，应当对临床 试验用药物的毒性、药理活性与潜在致敏性有较为全面掌握， 对共线产品进行全面的风险评估，包括对生产线原生产品种适 用人群、受试者的风险以及共线产品药理毒理等各因素可接受 4 标准的评价，通过阶段性生产方式，最大限度地降低生产过程 中污染与交叉污染等风险。 第五章 原辅料及包装材料 第十三条 有生产能力的申请人或者受托生产单位应当制 定临床试验用药物生产所用原辅料及包装材料购入、贮存、发 放、使用的管理规程。 第十四条 临床试验用药物生产所用原辅料及包装材料应 当进行相应的检验或检查，合格后方可放行使用。 第十五条 原辅料及包装材料的使用应当充分考虑安全性 的因素
6、，建立相关的供应商规程，供应商档案完整。 第六章 文 件 第十六条 有生产能力的申请人或者受托生产单位应当制 定临床试验用药物生产用原辅料、包装材料、中间体、半成品 及成品的质量标准和检验操作规程，并应尽可能全面体现已掌 握的产品知识。 在产品开发的不同阶段应对质量标准和检验操作规程进行 评估，必要时进行更新。更新的文件应当综合考虑产品最新的 数据、所采用的技术及药典的要求，并可追溯以前的文件资 料。 第十七条 生产订单应当由申请人或以申请人名义对一定 5 数量临床试验用药物的加工、包装和（或）运输以书面形式进 行下达。生产订单应当经正式批准，并注明产品质量标准，必 要时还应当注明相应的临床试
7、验方案。 第十八条 产品档案应随产品开发进展持续更新，并保证 对以前版本的可追溯性。 （一）产品档案应包括但不限于以下文件： 1.药物研究情况的概述，包括药物的化学结构、理化特 性、生物学特性、药理毒理特性、临床适应症及用药人群特征 等； 2.原辅料、包装材料、中间体、半成品和成品的质量标准 及分析方法； 3.处方和生产工艺； 4.中间过程控制方法； 5.标签复印件； 6.相关的临床试验方案与随机编码（适用时） ； 7.与合同委托方相关的技术与质量协议（适用时） ； 8.稳定性数据； 9.贮存与运输条件； 10.临床试验用药物批生产记录、检验报告； 11.临床试验用中药还需包括所用药材基原、药
8、用部位、产 地、采收期、炮制加工办法、检验报告等。 6 （二）产品档案应作为放行责任人评估具体批次适用性及 批次放行的依据。 （三）如临床试验用药物需在不同生产场地进行不同制备 步骤的操作，可按照制备步骤在各自生产场地保存单独的产品 档案。应当有书面协议约定不同生产场地放行责任人的职责。 第十九条 临床试验用药物生产的全过程应当有清晰、完 整的处方和工艺规程，不同的处方应当有识别编号，并保证与 相应工艺规程的可追溯性。 第二十条 应当根据产品档案中的信息制定生产、包装、 质量控制、贮存与运输的操作规程。 第二十一条 临床试验用药物生产、检验和包装的批记录 应当足够详细，以利于准确确定操作顺序。
9、批记录应当设计适 当的备注栏，当操作程序发生变更时，能够记录变更的合理性 和理由。 第二十二条 应当有规程明确随机编码的保密、分发、处 理和保存的要求。 第二十三条 临床试验用药物生产和质量控制所涉及的文 件及记录应当永久保存。 第七章 生产管理 第一节 生 产 7 第二十四条 临床试验用药物生产应当最大限度地降低生 产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，避免不良的 生产行为引入的安全和质量问题。 第二十五条 新药工艺开发期间，应当根据研发阶段逐步 确认关键步骤和关键工艺参数，并对生产进行过程控制。随着 对药物质量属性认识的深入及生产过程数据的积累，建立受控 的工艺参数及其可接受的范围。
10、 第二十六条 临床试验用药物的关键生产工艺应有符合相 关技术要求的验证。新药研究阶段临床试验用药物生产工艺尚 不能完全确定，应通过更多的过程监控和测试来弥补验证的不 足。 对于无菌产品，灭菌或无菌生产工艺验证应当与上市药品 的验证要求一致。对于生物体来源的药物，应当对病毒灭活/去 除及其他生物杂质进行确证，来保证其安全性。 第二十七条 临床试验用药物生产应当能确保同一批次产 品质量和特性的均一性。 第二节 对照药品 第二十八条 如采用上市药品进行对照试验，应当采取措 施确保对照药品的质量和包装完好性。因设盲需要改变对照药 品包装时，应当充分评估并有数据（如稳定性、溶出度等）证 8 明改变未对原
11、产品的质量特性产生显著影响。 第二十九条 因设盲需要，使用不同的包装材料重新包装 对照药品时，使用期限不能长于原包装的效期。新包装材料的 性能原则上不低于原包装材料。 盲法试验中试验药物和对照药品使用期限不一致的时候， 应当以较近的使用期限为准。 第三十条 如采用安慰剂作对照，应当确定安慰剂的处 方、生产工艺和质量标准，检验合格方可放行用于临床试验。 安慰剂生产所用物料应当符合相应给药途径的质量要求，不得 添加对试验药物安全性及有效性产生干扰的物质。 第三节 包装、贴签 第三十一条 临床试验用药物通常以独立包装的方式提供 给临床试验中的每个受试者。应当在包装操作开始前确定包装 单位数量，包括质
12、量检验与留样所必需的数量。为保证产品在 每一阶段的数量正确无误，应当做好物料平衡计算。 第三十二条 临床试验用药物的包装应当能预防其在运输 和贮存过程中发生变质、污染和损坏，任何的开启或更改外包 装的行为都应当能被识别。 第三十三条 如果不是一种必需的生产组织方式，试验药 物和对照药品不得同时包装。若因临床试验需要，需在同一包 9 装线上同时包装试验药物和对照药品时，应当有详细的操作规 程、特殊设备，并对相关操作人员进行培训，避免发生混淆和 差错。 第三十四条 具有相同外包装的设盲产品，应当采取相应 的措施防止贴错标签，例如，标签数量平衡、清场、由经过培 训的人员进行中间过程控制检查等。 设有
13、对照组的盲法临床试验，应当特别关注防止试验组药 物和对照组药品或安慰剂出现系统性标签贴错。 第三十五条 临床试验用药物的标签应当以开展临床试验 所在国家和地区的官方语言印刷。一般来说，标签应当包含下 列内容： （一）临床试验用药物的名称、规格等（盲法试验注意标 签信息不能引起破盲） ； （二）生产批号或者药物随机编码（盲法试验可只印刷药 物随机编码） ； （三）研究方案编号或其他与其所适用临床试验唯一对应 的代码； （四）使用期限，以XXXX（年）/XX（月）/XX（日）表 示 ； （五） “仅用于临床试验” 字样或类似说明； （六）用法说明（可附使用说明书或其他提供给受试者的 10 书面说明
14、，内容应当符合临床试验方案要求） ； （七）贮存条件； （八）如该药物允许受试者带回家使用，须标有“远离儿童 接触” 字样。 第三十六条 一般内外包装盒上都应当包含本规范第三十 五条中全部标签内容。如内包装尺寸过小无法全部标明上述内 容，应当至少标注本规范第三十五条中标签内容的（一） （五）项。 第三十七条 如需变更使用期限，临床试验用药物应当粘 贴附加标签。附加标签上应当标注新的使用期限，并重复标注 原批号。粘贴附加标签时不能覆盖原批号或者药物随机编码。 粘贴附加标签操作须由经申请人培训并批准的人员完成， 操作现场需有人员复核确认。粘贴附加标签操作应当符合相应 的操作规程要求。 粘贴附加标签
15、应当在临床试验文件与批记录中正确记录并 确保可追溯。 第三十八条 应根据试验方案要求的盲法设计，对试验药 物、外包装的外观相似性和其他特征的相似性进行检查。 第八章 质量控制 第三十九条 质量控制应当按照产品档案来实施。每个批 11 次的临床试验用药物均须检验，以保证符合既定的质量标准。 第四十条 每批临床试验用药物均应当留样： （一）留样应当包括试验药物、对照药品、安慰剂的最小 包装，留样数量一般至少能够确保按照相应质量标准完成三次 全检，以备必要时重新进行质量评估。如对照药品更改包装 的，应对原最小包装以及更改包装后的最小包装分别留样。 （二）留样还应当包括已设盲的产品，至少保存一个完整
16、包装，以备必要时核对产品的身份。 （三）留样时间为相关的临床试验完成或终止后五年，或 者相关的药品注册申请批准或终止后两年，取较长时间。 第四十一条 应当制定临床试验用药物的稳定性考察方 案，用于稳定性考察的样品包装应与临床试验用样品一致，样 品经稳定性考察后确定合适的贮存条件。稳定性试验数据应当 能支持临床试验用药时间。 第九章 批放行 第四十二条 临床试验用药物的放行应当至少符合以下要 求： （一）在批准放行前，放行责任人应当对每批临床试验用 药物进行质量评价，保证其符合有关法规和技术要求，并确认 以下各项内容： 12 1.批记录，包括确认是否符合产品档案、生产订单、生产 处方和工艺及随机
17、编码的记录，中间过程检验报告。这些记录 应当包含所有偏差或计划内变更、后续完成的检查与检验，以 及根据质量体系要求由经批准的人员完成的操作与签名。 2.生产条件。 3.设施、工艺与方法的验证状态。 4.成品检验。 5.对照药品或安慰剂的有关分析或检验结果。 6.稳定性考察报告。 7.贮存与运输条件的检查与确认。 8.生产单位质量体系的审计报告。 9.对照药品合法来源证明。 10.疫苗类制品、血液制品、国家药品监督管理局规定的其 他生物制品，还应当按要求获得监管部门指定的药品检验所质 量检测报告。 11.其他与该批临床试验用药物质量相关的因素。 （二）临床试验用药物的质量评价应当有明确的结论，如
18、 批准放行、不批准放行或其他决定，均应当由放行责任人签 名。 （三）对批准放行的临床试验用药物应当出具放行报告， 内容应当包括符合本规范要求的声明。 13 第十章 发 运 第四十三条 申请人在临床试验用药物发运之前至少应当 确认以下内容，并保存相关记录： （一）放行报告。 （二）已符合启动临床试验所必需的相关要求，如伦理委 员会及药品监督管理部门的批准或同意。 第四十四条 临床试验用药物的发运应当根据发运指令及 具体要求进行。 第四十五条 申请人应当根据临床试验用药物的包装、质 量特性和贮存要求，选择适宜的运送方式，采取相应措施防止 出现变质、破损、污染等问题。 第四十六条 临床试验用药物的运
19、送应当至少附有放行报 告、运送清单和供研究机构人员用的确认接收单。盲法试验的 项目还应当提供紧急状态下的揭盲方法。 第四十七条 临床试验用药物的运送应当保留完整的书面 记录，至少应当包括试验药物名称或代码（注意双盲试验不应 该破坏盲态要求） 、剂型、规格、批号或药物编码、数量、生产 日期、使用期限、生产厂家、贮存要求、以及接收单位和地 址、联系方式、发运日期、运输方式、过程中的温度监控措施 等，如委托运输，还应当包括承运单位的信息。 14 第四十八条 应当尽量避免临床试验用药物从一个试验场 地转移至另一场地。如确有必要，应当按已批准的操作规程进 行。经对原试验场地的试验监查报告与贮存条件记录进
20、行评 估，并得到放行责任人的书面同意后，方可转移。转移过程应 当有详细的记录，相关要求参照第四十七条，确保转移过程的 可追溯性。 第十一章 投诉与召回 第四十九条 对临床试验用药物质量问题引起的投诉，申 请人应当与生产单位、临床试验机构共同调查，评估对临床试 验、产品开发及受试者的潜在影响。放行责任人及临床试验相 关负责人员应当参与调查。调查和处理过程应当有记录。 第五十条 需要召回临床试验用药物时，申请人应当根据 操作规程组织召回。临床研究者和监查员在临床试验用药物召 回过程中应当履行相应的职责。 当对照药品或其他治疗药品的供应商启动药品召回时，申 请人应当确保第一时间获得召回信息，如涉及产
21、品质量和安全 性问题，应当及时召回所有已发出的药品。 第十二章 退回与销毁 第五十一条 申请人应当建立相应的操作规程，明确临床 15 试验用药物的退回流程。退回应当有记录。退回的临床试验用 药物应当有明确标识，并贮存在受控、专用的区域。 第五十二条 申请人负责对临床试验用药物进行销毁。如 授权临床试验机构或第三方进行销毁，应当有书面授权。 第五十三条 销毁应当有完整记录，包括销毁原因、销毁 时间、销毁所涉及的批号和/或药物随机编号、实际销毁数量等 信息。销毁记录由申请人保存。 第十三章 附 则 第五十四条 本规范下列术语的含义是： （一）放行责任人。指具有一定的专业资历和药物研发及 生产质量管
22、理经验，承担每批临床试验用药物放行责任的人 员。 （二）产品档案。包括临床试验用药物研发、生产、包 装、质量检验、批放行及发运等相关活动的一组文件和记录。 （三）生产订单。指要求加工、包装和/或发运一定数量的 临床试验用药物的指令。 （四）随机编码。通过随机分组确定，列出了每个受试者 被分配治疗方案的代码表。 第五十五条 本规范为临床试验用药物生产质量管理的基 本要求，上市药品不适用本规范。对临床试验用原料药的要 16 求，以附录方式另行制定。 第五十六条 本规范自发布之日起开始实施。 17 附录 临床试验用原料药 第一章 原 则 第一条 临床试验用原料药是指用于临床试验药物制剂生 产的活性物
23、质。本附录适用于未在已上市药品制剂中使用的原 料药的生产。 第二条 临床试验用原料药的生产应当遵循药品生产质 量管理规范的通用原则及原料药附录的要求，并建立质量管 理体系保证原料药的质量。 第三条 临床试验用原料药的生产应当与使用该原料药的 临床试验药物的研发阶段相适应。其生产工艺和质量控制可随 着对工艺的深入理解及临床试验的进展而作必要的调整。 第二章 质量管理 第四条 有生产能力的申请人或者受托生产单位应当建立 规程，保证每批临床试验用原料药均有适当的人员对生产工艺 和生产过程进行评估。 第五条 应当设置独立的质量部门，或至少配备独立于生 产人员之外的质量控制人员，负责每批临床试验用原料药
24、的放 18 行。 第六条 生产单位应当建立包括原材料、包装材料、中间 体和原料药成品的质量控制系统，以保证符合既定的用途和质 量标准。 生产麻醉药品和精神药品临床试验用原料药的，应当建立 有效的安全管理体系，以防止麻醉药品、精神药品及其生产过 程中产生的具有身体依赖性或精神依赖性的中间产品或副产 物、衍生物等丢失或流入非法渠道。 第七条 应当对工艺和质量方面的偏差情况进行评价，并 有相应记录。 第八条 对临床试验用原料药生产、质量标准或检验方法 所做的所有变更均应当有记录，对变更产生的影响做出适当的 评估。 第九条 临床试验用原料药的标签上应当标明“ 临床试验用 原料药”字样。 第三章 设施与
25、设备 第十条 临床试验用原料药生产所用的设施设备（包括使 用小型设施或实验室） ，应当有规程确保其经过必要的校准、清 洁，以符合预定用途。 第十一条 应当有明确的生产设备操作规程，以确保最大 19 限度降低各种物料处理过程中污染、交叉污染和混淆差错的风 险。 第四章 原材料的控制 第十二条 用于生产临床试验用原料药的原材料应当通过 检验来评估。对于难以自检的非关键性原材料可凭供应商的分 析报告接收，并至少进行鉴别测试。对于有害或有剧毒的原材 料，可凭供应商的分析报告接收，并说明理由。 第五章 生 产 第十三条 临床试验用原料药的生产应当使用批生产记录 或其他受控的方式记录。记录应当包括原材料和
26、设备的使用情 况、生产过程、观察结果等内容。 第十四条 临床试验用原料药包装所选用的容器、密封系 统、贮存条件应当能有效保证产品在贮存期间的质量。 第十五条 早期临床试验用原料药的生产与商业化生产相 比，生产收率不确定，产量波动大，在确保产品质量均一稳定 的情况下，可以不要求对产量的变化进行调查。 第六章 质量控制 第十六条 临床试验用原料药检验方法的建立应当有足够 的科学依据，并经必要的确认或验证。 20 第十七条 应当建立留样规程，确保每个批次的临床试验 用原料药的留样至少满足当时的检验方法所需的三次全检量。 留样时间应当不短于相应的临床试验药物制剂的留样时间。 第十八条 应当制定适当的稳定性考察计划，样品经稳定 性考察后确定合适的贮藏条件，其检验数据应当能有效支持该 原料药用于制剂生产时的质量要求。 第十九条 应当收集稳定性数据用于建立临床试验用原料 药的有效期，并规定复验期或何种情况下需要复验。 第七章 文 件 第二十条 应当建立文件系统，确保临床试验用原料药的 研发和生产中获得的各种信息资料记录归档并可追溯。 第二十一条 临床试验用原料药分析方法的开发和试验资 料应当有记录并可追溯。 第二十二条 临床试验用原料药研发、生产过程中所涉及 的文件和记录应当长期保存。