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1、科学探讨的第一步科学探讨的第一步-提出假说提出假说医学科研设计医学科研设计罗自强罗自强中南高校基础医学院中南高校基础医学院 假说是依据确定的科学事实和科学假说是依据确定的科学事实和科学理论，对拟探讨的问题提出的假定性说理论，对拟探讨的问题提出的假定性说明或摸爽性说明明或摸爽性说明 科学探讨就是提出假说科学探讨就是提出假说-试验检验假试验检验假说说-修正和发展假说的过程修正和发展假说的过程 一、假说的作用一、假说的作用为形成新理论供应毛胚为形成新理论供应毛胚为试验设计供应方向为试验设计供应方向为科研发展供应焦点为科研发展供应焦点二、假说的特性二、假说的特性1.来源的科学性和客观性来源的科学性和客
2、观性 胃肠道神经支配的第三成分假说的提出胃肠道神经支配的第三成分假说的提出2.说明的假定性说明的假定性3.预见的可验性预见的可验性 可以被检验可以被检验4.发展的螺旋性发展的螺旋性 假设检验再假设再检验假设检验再假设再检验澳大利亚某地羊发生贫血澳大利亚某地羊发生贫血 水草丰富，假定缺铁水草丰富，假定缺铁 粗制铁剂可预防假设成立粗制铁剂可预防假设成立 纯铁剂无效第纯铁剂无效第2假设：疗效来自铁的杂质假设：疗效来自铁的杂质 各种微量元素，钴有效第各种微量元素，钴有效第2假设成立假设成立 口服钴有效，注射无效第口服钴有效，注射无效第3假设：肠道微生物利用钴假设：肠道微生物利用钴合成抗贫血物质合成抗贫
3、血物质 比较不同微生物利用钴，发觉大肠杆菌可利用钴合成比较不同微生物利用钴，发觉大肠杆菌可利用钴合成B12，再抗贫血，再抗贫血 三、假说形成的方法三、假说形成的方法假说的提出须要创新性思维假说的提出须要创新性思维假说形成的基础假说形成的基础 假说建立在客观事实的基础上假说建立在客观事实的基础上 假说是科学的想象和推理假说是科学的想象和推理 假说应能说明已有现象假说应能说明已有现象 假说需突破传统思维假说需突破传统思维假说形成的方法假说形成的方法1.比较分类比较分类 比较对象间的异同，并进行分类比较对象间的异同，并进行分类受体分类受体分类血型的发觉血型的发觉2.归纳推理归纳推理-由特殊到一般由特
4、殊到一般 （1）求同法）求同法 依据事物发生的一样性依据事物发生的一样性（2）求异法求异法 依据事物间的差异依据事物间的差异Robert F.Furchgott EDRF的发觉的发觉1998年获诺贝尔奖年获诺贝尔奖（3）剩余法）剩余法3.演绎推理演绎推理-由一般到特殊由一般到特殊由已知规律推论未知事物由已知规律推论未知事物依据依据DNA碱基序列推出蛋白质的一级结构碱基序列推出蛋白质的一级结构从蛋白质的一级结构预料蛋白质的高级结构从蛋白质的一级结构预料蛋白质的高级结构从蛋白质的高级结构预料它的细胞定位和功能从蛋白质的高级结构预料它的细胞定位和功能依据两个或两类对象有部分属性相同，从而推出它们的其
5、依据两个或两类对象有部分属性相同，从而推出它们的其他属性也相同他属性也相同4.类比推理类比推理-从特殊推向特从特殊推向特殊殊EDRF与与NO生物学作用的相像性生物学作用的相像性 半衰期短半衰期短 被被Hb和超氧阴离子灭活和超氧阴离子灭活 舒张血管作用伴随舒张血管作用伴随cGMP的增高的增高推想：推想：EDRF本质可能是本质可能是NO说明性原则说明性原则 *有事实依据有事实依据 *说明已有事实说明已有事实 能说明旧理论能说明的事实能说明旧理论能说明的事实 能说明旧理论不能说明的事实能说明旧理论不能说明的事实相容性原则相容性原则 不应与已有的基本理论相冲突不应与已有的基本理论相冲突 如如 休克的微
6、循环学说休克的微循环学说 休克的细胞因子学说休克的细胞因子学说简洁性原则简洁性原则可检验性原则可检验性原则建立假说的原则建立假说的原则假说上升为理论的条件假说上升为理论的条件n能说明旧理论能说明的事实能说明旧理论能说明的事实n能说明旧理论不能说明的事实能说明旧理论不能说明的事实n能够正确预见尚未视察到的自然现象能够正确预见尚未视察到的自然现象证明与证伪证明与证伪天下乌鸦一般黑天下乌鸦一般黑证明：视察每一只都是黑的后才成立证明：视察每一只都是黑的后才成立证伪：只要发觉一只不是的就不成立证伪：只要发觉一只不是的就不成立破译西塔潘猜想破译西塔潘猜想 医学科研方法学医学科研方法学医学科研的基本要素医学
7、科研的基本要素中南高校基础医学院生理学系中南高校基础医学院生理学系罗自强罗自强内皮素内皮素-1对肺对肺型细胞表面活性物质合成的调控型细胞表面活性物质合成的调控被试因素被试因素试验对象试验对象试验效应试验效应一、被试因素一、被试因素1.1.因素（因素（factorfactor）与水平）与水平（levellevel）*雌二醇对肺成纤维细胞增殖的调控雌二醇对肺成纤维细胞增殖的调控*不同季节环磷酰胺对小鼠精子细胞致畸效应的探讨不同季节环磷酰胺对小鼠精子细胞致畸效应的探讨*性别与年龄和心肌梗塞病死率的探讨性别与年龄和心肌梗塞病死率的探讨*心理应激与高血压发生的关系心理应激与高血压发生的关系*CC16 g
8、ene polymorphism influences the degree of airway responsiveness in asthmatic children 外源性的：外源性的：人为赐予的物理、化学、生物因素人为赐予的物理、化学、生物因素 外界客观存在的：气候、季节等外界客观存在的：气候、季节等内源性的的自身特征：内源性的的自身特征：性别、年龄、心理、遗传因素性别、年龄、心理、遗传因素因素因素试验的目的是阐明被试因素的作用试验的目的是阐明被试因素的作用被试被试因素（因素（T T）+非非被试被试因素（因素（N N）t+n t+n 试验组：试验组：T+N t+n T+N t+n 比照
9、组：比照组：N n N n必需明确被试因素；各组间非被试因素必需一样必需明确被试因素；各组间非被试因素必需一样效应效应T tt水平的选定水平的选定水平：试验因素的不同的量或状态水平：试验因素的不同的量或状态被试因素的效应与水平有依靠关系被试因素的效应与水平有依靠关系药物假如没有量药物假如没有量-效关系，为非特异作用效关系，为非特异作用水平的选择与目的有关水平的选择与目的有关药效筛选：最大平安量（通常药效筛选：最大平安量（通常LD50的的1/10）影响药效的因素：半数有效浓度（影响药效的因素：半数有效浓度（EC50）半数有效剂量（半数有效剂量（ED50）毒性试验：半数致死量（毒性试验：半数致死量
10、（LD50）最大致死量（最大致死量（LD100）单因素单水平：单因素单水平：简洁易行，效率不高简洁易行，效率不高单因素多水平：比较不同剂量单因素多水平：比较不同剂量多因素单水平：比较不同因素（药物、疗法）多因素单水平：比较不同因素（药物、疗法）多因素多水平：探究联合用药方案、最佳反应条件多因素多水平：探究联合用药方案、最佳反应条件因素与水平的组合因素与水平的组合2.2.因素的施加因素的施加 确保因素的施加 被试因素标准化：保证被试因素在整个试验过程中始终保持一样 剂量、剂型、给药时间、用药时间、给药途径、药品批号季节节律季节节律苯丙胺苯丙胺LD501月小于月小于7月月试验组和比照组平行进行试验
11、组和比照组平行进行给药途径给药途径*吸取速度吸取速度静脉注射静脉注射吸入吸入肌肉肌肉=腹腔腹腔皮下皮下口服口服经肛经肛贴皮贴皮*药物的生物转化药物的生物转化口服口服 先经肝转化先经肝转化皮下、肌肉、静脉皮下、肌肉、静脉 先经肺转化先经肺转化正确选择剂量正确选择剂量口服口服100%灌胃灌胃100%灌肠灌肠100-200%皮下皮下30-50%肌肉肌肉25-30%腹腔腹腔25-30%静脉静脉20-25%二、受试对象二、受试对象 试验对象的确定取决于试验目的1.受试对象的选择（1）敏感、稳定 动脉粥样硬化 兔 过敏反应 豚鼠 心肌缺血 狗、兔、大鼠、猪 降压治疗 高血压II期（2）可行性（3）病人诊断
12、明确（客观指标）试验动物试验动物种属、品系、窝别、性别、龄、体重、养分状种属、品系、窝别、性别、龄、体重、养分状态和饲养条件态和饲养条件 试验动物分为四级：一级，一般动物（conventinal animal）：教学和预试 二级，清洁动物（clean animal）：大多数的科研三级，无特定病原体动物（specific pathogen free animal）：为国际标准级，全部科研四级，无菌动物（germfree animal）：特殊课题 试验动物管理条例（国家科委，试验动物管理条例（国家科委，1988）第四章第四章试验动物的应用试验动物的应用第十九条第十九条应用试验动物应当依据不同的试验
13、目的，应用试验动物应当依据不同的试验目的，选用相应的合格试验动物。申报科研课题和鉴定科研选用相应的合格试验动物。申报科研课题和鉴定科研成果，应当把应用合格试验动物作为基本条件。应用成果，应当把应用合格试验动物作为基本条件。应用不合格试验动物取得的检定或者平安评价结果无效，不合格试验动物取得的检定或者平安评价结果无效，所生产的制品不得运用。所生产的制品不得运用。其次十条其次十条供应用的试验动物应当具备下列完整的资供应用的试验动物应当具备下列完整的资料：料：（一）品种、品系及亚系的准确名称；（一）品种、品系及亚系的准确名称；（二）遗传背景或其来源；（二）遗传背景或其来源；（三）微生物检测状况；（三
14、）微生物检测状况；（四）合格证书；（四）合格证书；（五）饲育单位负责人签名。（五）饲育单位负责人签名。试验动物管理条例（国家科委，试验动物管理条例（国家科委，1988）下列状况一般不作为临床探讨对象下列状况一般不作为临床探讨对象*存在影响结果的并发症存在影响结果的并发症*危重状态危重状态*多种疗法无效多种疗法无效*不协作者不协作者2.选择适当的探讨水平选择适当的探讨水平整体试验整体试验（invivo）：综合性试验综合性试验离体试验离体试验（invitro）：）：分析性试验分析性试验器官水平器官水平细胞水平细胞水平分子水平分子水平半体内试验（半体内试验（exvivo）：）：分析性试验分析性试验3
15、.受试对象的纯化受试对象的纯化所用受试对象力求一样，尽力削减个体差异，所用受试对象力求一样，尽力削减个体差异，降低非被试因素对效应的影响降低非被试因素对效应的影响（1）表现典型的确诊病例表现典型的确诊病例（2）病情轻重一样，先从病情中等的病例起先病情轻重一样，先从病情中等的病例起先（3）运用统一、公认的诊断和分型分级标准运用统一、公认的诊断和分型分级标准试验动物试验动物种属、品系、窝别、性别、龄、体重、养分状种属、品系、窝别、性别、龄、体重、养分状态和饲养条件态和饲养条件人体为探讨对象人体为探讨对象种族、性别、年龄、体重、职业、工种、种族、性别、年龄、体重、职业、工种、工龄、精神状态、居住条件
16、、生活习惯、嗜好、工龄、精神状态、居住条件、生活习惯、嗜好、经济及社会因素经济及社会因素病人为探讨对象病人为探讨对象病种、病程、病期、病型、既往史、治病种、病程、病期、病型、既往史、治疗和护理条件疗和护理条件Case 某人为了探讨“补充维生素A对学龄前儿童血红蛋白的影响”，选择1999年秋季入托的三岁儿童进行体检，解除呼吸道、消化道等系统疾病，测定174名儿童的血清VA、血红蛋白、血清铁浓度，将血红蛋白110g/L定为贫血。再将贫血组儿童随机分为两组，一组为治疗组33例，每日投VA2000IU，另一组为比照组25例。三月后，两组儿童分别查血清VA、血红蛋白、血清铁浓度。结果：治疗组三月后血清V
17、A、血红蛋白、血清铁浓度明显上升P0.01，比照组治疗后无明显变更P0.05。4.受试对象的依从性受试对象的依从性按预定支配接受被试因素的按预定支配接受被试因素的合作程度合作程度*增加患者的信任感增加患者的信任感*试验时间不要太长试验时间不要太长*盲法（单盲、双盲、三盲）盲法（单盲、双盲、三盲）三、试验效应三、试验效应客观指标客观指标主观指标主观指标定量指标定量指标定性指标定性指标率率定量和定性指标的转换定量和定性指标的转换特异性指标特异性指标非特异性指标非特异性指标如肌酸激酶如肌酸激酶(CK):CK-BB(主要在脑），主要在脑），CK-MB(主要在心），主要在心），CK-MM（主要在骨骼肌和
18、心肌）（主要在骨骼肌和心肌）比较生物效应比较生物效应可以用引起同一水平效应所须可以用引起同一水平效应所须要的量要的量半数致死量半数致死量LD50半数有效量半数有效量ED50半数有效浓度半数有效浓度EC50阈强度阈强度比较生物效应的时间比较生物效应的时间潜藏期潜藏期半衰期半衰期效应持续期：从起效到作用消逝所需效应持续期：从起效到作用消逝所需时间时间三、试验效应三、试验效应（一）指标的要求（一）指标的要求1.扣题扣题-关联性关联性2.TXA2TXB211脱氢脱氢TXB23.PGI26酮酮PGFI 去二甲去二甲6酮酮PGFI 4.自由基自由基膜磷脂膜磷脂5.MDA6.血小板血小板AA代谢代谢自由基自
19、由基膜磷脂膜磷脂异构前列腺素异构前列腺素（isoprostane)结果结果两名医生读两名医生读名医生在两次名医生在两次同一批片子同一批片子不同时间读片不同时间读片结果一样结果一样6245701结果不一样结果不一样2686（30%）192（21%）X线胸片读片结果线胸片读片结果2.客观化客观化三、试验效应三、试验效应（一）指标的要求（一）指标的要求1.扣题扣题-关联性关联性指标与探讨主题要有本质联系指标与探讨主题要有本质联系2.客观化客观化*统一标准统一标准*仪器相对定量仪器相对定量*多人盲法，加权平均多人盲法，加权平均3.灵敏度灵敏度能正确反映效应变更的最小数量或水平能正确反映效应变更的最小数
20、量或水平4.指标的可用性指标的可用性敏感度：是否可检动身生的变更，真阳性率敏感度：是否可检动身生的变更，真阳性率特异度：检出变更的专一性，真阴性率特异度：检出变更的专一性，真阴性率真阳性率真阳性率=a/（a+c）真阴性率真阴性率=d/（b+d）漏诊率漏诊率=1-真阳性率真阳性率误诊率误诊率=1-真阴性率真阴性率5.指标的精确性指标的精确性精确度：与真实值的接近程度，测定的正确性精确度：与真实值的接近程度，测定的正确性主要取决于系统误差主要取决于系统误差血糖正常值：血糖正常值：100-120mg/100ml（化学法（化学法)80-100mg/100ml（酶法（酶法)精密度：各次测定值的集中程度，
21、测定的可重复性精密度：各次测定值的集中程度，测定的可重复性主要取决于随机误差主要取决于随机误差（二）留意事项（二）留意事项1.标本的采集于储存标准化标本的采集于储存标准化采样时间、部位、方法、保持、运输采样时间、部位、方法、保持、运输2.测定方法标准化测定方法标准化方法、仪器、试剂、条件、人员方法、仪器、试剂、条件、人员3.依据专业学问选指标依据专业学问选指标药物药物显效显效好转好转无效无效恶化恶化死亡死亡合计合计有效率有效率死亡率死亡率A55800158823856.7%37.0%B1323018517.1%33.3%A、B两药治疗肝癌的近期效果两药治疗肝癌的近期效果4.多指标多指标5.尽量选高、精、尖、新指标尽量选高、精、尖、新指标6.重视试验方法的牢靠性重视试验方法的牢靠性7.削减其他因素对指标的干扰削减其他因素对指标的干扰