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1、第四章影响药物作用因素影响药物作用因素Factors affecting drug response1第第1节节 药物因素药物因素一、药物制剂和给药途径一、药物制剂和给药途径（一）制剂（一）制剂 剂型剂型 口服：片剂、胶囊、口服液等。口服：片剂、胶囊、口服液等。注射：水剂、乳剂、油剂等。注射：水剂、乳剂、油剂等。控释制剂：缓慢控释制剂：缓慢 恒速恒速 释放。释放。工艺、辅料工艺、辅料（二）给药途径（二）给药途径23二、药物相互作用二、药物相互作用（drug interactiondrug interaction）主要表现两个方面：主要表现两个方面：药物药物效应动力学效应动力学的相互作用：不影响
2、药物的相互作用：不影响药物在体液中的浓度，但改变药理作用。在体液中的浓度，但改变药理作用。eg：受体阻断药受体阻断药受体兴奋药受体兴奋药 药物药物代谢动力学代谢动力学的相互作用：影响药物的的相互作用：影响药物的吸收、分布、代谢、排泄，改变药物在作用部吸收、分布、代谢、排泄，改变药物在作用部位的浓度。位的浓度。4 抑制胃排空的药物如阿托品、阿片类麻抑制胃排空的药物如阿托品、阿片类麻醉药等，延缓与之合并应用药物的吸收。醉药等，延缓与之合并应用药物的吸收。青霉素、丙磺舒合用。青霉素、丙磺舒合用。临床药物配伍的结果：临床药物配伍的结果：协同作用：协同作用：联合用药后，使药物的原有联合用药后，使药物的原
3、有作用增加。作用增加。拮抗作用：拮抗作用：联合用药后，使药物的原有联合用药后，使药物的原有作用减弱。作用减弱。5药物相互作用对于那些药物相互作用对于那些药效曲线陡直药效曲线陡直或或治疗指数低治疗指数低的药物，如抗凝药、抗心律的药物，如抗凝药、抗心律失常药、抗癫痫药、抗肿瘤药等可能有重失常药、抗癫痫药、抗肿瘤药等可能有重要的要的临床意义临床意义。6第 二 节机体因素Biological Factors7一、年一、年 龄龄 新生儿、老年人的肝肾功能新生儿、老年人的肝肾功能新生儿、老年人的肝肾功能新生儿、老年人的肝肾功能不全，药物的代谢排泄不全，药物的代谢排泄不全，药物的代谢排泄不全，药物的代谢排泄
4、缓慢缓慢缓慢缓慢，药物，药物，药物，药物的作用的作用的作用的作用强烈、持久强烈、持久强烈、持久强烈、持久。eg eg：氯霉素，新生儿，氯霉素，新生儿，氯霉素，新生儿，氯霉素，新生儿，POPO，24h24h，排泄量排泄量排泄量排泄量 5050。成人，。成人，。成人，。成人，24h24h，排泄，排泄，排泄，排泄量量量量 9090。庆大霉素：新生儿庆大霉素：新生儿庆大霉素：新生儿庆大霉素：新生儿t t1/21/218h18h，成人成人成人成人t t1/21/22h2h。8肾小球滤过率肾小球滤过率心脏指数心脏指数生活能力生活能力肾血流量肾血流量最大呼吸能力最大呼吸能力功功 能能（%）年年 龄（岁）龄（
5、岁）9 药物效应的靶点的敏感性发生改变，升高药物效应的靶点的敏感性发生改变，升高or降低。降低。eg：老年人老年人 敏感性增高敏感性增高 苯二氮卓类：易引起精神错乱。苯二氮卓类：易引起精神错乱。敏感性降低敏感性降低 肾上腺素受体的密度和对配体的亲和力肾上腺素受体的密度和对配体的亲和力有所降低，故对有所降低，故对受体激动药的作用反应较青受体激动药的作用反应较青年、成年人为弱。年、成年人为弱。小儿小儿 中枢抑制药可影响小儿智力发育。中枢抑制药可影响小儿智力发育。10 老年人特殊的生理因素、病理因素。老年人特殊的生理因素、病理因素。如心血管反射减弱，降压药常引起直立性如心血管反射减弱，降压药常引起直
6、立性低血压。老年人易患动脉硬化。低血压。老年人易患动脉硬化。机体组成发生变化。机体组成发生变化。脂肪比例：老年人脂肪比例增加，导致脂肪比例：老年人脂肪比例增加，导致药物分布容积增加，血药浓度降低。药物分布容积增加，血药浓度降低。血浆蛋白含量、结合能力下降。血浆蛋白含量、结合能力下降。老年人服药多，药物相互作用多。老年人服药多，药物相互作用多。11常用的参考剂量常用的参考剂量初生初生初生初生 1 1月月月月6 6月月月月1 1岁岁岁岁2 2岁岁岁岁4 4岁岁岁岁1414岁岁岁岁 1818岁岁岁岁 65651/181/181/141/141/71/71/51/51/41/41/31/32/32/3
7、全量全量全量全量 3/43/412二、性二、性 别别 药物反应和药物代谢酶活性有性别差异，药物反应和药物代谢酶活性有性别差异，女性对药物的清除能力多比男性弱。女性对药物的清除能力多比男性弱。酒精在女性代谢较男性慢。酒精在女性代谢较男性慢。酒精在女性代谢较男性慢。酒精在女性代谢较男性慢。女性对特非那定（抗女性对特非那定（抗女性对特非那定（抗女性对特非那定（抗H H H H药）的心脏毒性更敏感。药）的心脏毒性更敏感。药）的心脏毒性更敏感。药）的心脏毒性更敏感。激素作用：激素作用：激素作用：激素作用：雌、孕激素抑制药物代谢雌、孕激素抑制药物代谢雌、孕激素抑制药物代谢雌、孕激素抑制药物代谢 体重较男子
8、轻，对于治疗指数低得药物，体重较男子轻，对于治疗指数低得药物，用药量应酌减。用药量应酌减。经、产、带、孕。经、产、带、孕。13三、遗传因素三、遗传因素（一）异常的多态性（一）异常的多态性（genetic polymorphism）同一基因位点出现多种同一基因位点出现多种等位基因等位基因并导致多并导致多种基因型，不同的基因型决定相应种基因型，不同的基因型决定相应表现型表现型。表现：表现：药物代谢酶活性、受体敏感性大小、药物代谢酶活性、受体敏感性大小、药物转运蛋白数量的多少等。药物转运蛋白数量的多少等。乙酰化快代谢型（乙酰化快代谢型（EMEM）：药物灭活快速。）：药物灭活快速。乙酰化慢代谢型（乙酰
9、化慢代谢型（PMPM）：药物灭活缓慢。）：药物灭活缓慢。亚洲人发生率亚洲人发生率1030，白种人为，白种人为4070。14（二）药物反应种族差异（二）药物反应种族差异 主要两个方面：主要两个方面：异常背景：不同的基因型、相同基因型异常背景：不同的基因型、相同基因型不同的分布频率。不同的分布频率。环境：地理环境、文化背景、起居饮食环境：地理环境、文化背景、起居饮食习惯等。习惯等。15四、特异质反应四、特异质反应 特异质反应（特异质反应（特异质反应（特异质反应（idiocyncrasyidiocyncrasy）是一种性质异常的药是一种性质异常的药是一种性质异常的药是一种性质异常的药物反应，与遗传变
10、异有关。通常是有害的，甚至是致物反应，与遗传变异有关。通常是有害的，甚至是致物反应，与遗传变异有关。通常是有害的，甚至是致物反应，与遗传变异有关。通常是有害的，甚至是致命的。反应严重程度通常与剂量成比例。如：命的。反应严重程度通常与剂量成比例。如：命的。反应严重程度通常与剂量成比例。如：命的。反应严重程度通常与剂量成比例。如：伯氨喹、氨苯砜、阿霉素、某些磺胺类药物、新伯氨喹、氨苯砜、阿霉素、某些磺胺类药物、新伯氨喹、氨苯砜、阿霉素、某些磺胺类药物、新伯氨喹、氨苯砜、阿霉素、某些磺胺类药物、新鲜蚕豆鲜蚕豆鲜蚕豆鲜蚕豆极少数人，溶血并导致严重贫血。极少数人，溶血并导致严重贫血。极少数人，溶血并导致
11、严重贫血。极少数人，溶血并导致严重贫血。原因：原因：原因：原因：损害损害损害损害RBCRBC中的中的中的中的GSHGSH，导致溶血。，导致溶血。，导致溶血。，导致溶血。G-6-PDG-6-PD缺乏是一种连锁的隐性异常，这种缺乏是一种连锁的隐性异常，这种缺乏是一种连锁的隐性异常，这种缺乏是一种连锁的隐性异常，这种酶对维持红细胞内还原型谷胱苷肽（酶对维持红细胞内还原型谷胱苷肽（酶对维持红细胞内还原型谷胱苷肽（酶对维持红细胞内还原型谷胱苷肽（GSHGSH）的含量是）的含量是）的含量是）的含量是必不可少的，而必不可少的，而必不可少的，而必不可少的，而GSHGSH又是防止溶血所必需的。又是防止溶血所必需
12、的。又是防止溶血所必需的。又是防止溶血所必需的。16五、疾病状态五、疾病状态 疾病本身可导致药动学、药效学的改变。疾病本身可导致药动学、药效学的改变。肝肾功能损伤：药物代谢、排泄肝肾功能损伤：药物代谢、排泄药药物蓄积物蓄积作用过强、过长，甚至产生毒性。作用过强、过长，甚至产生毒性。肾病综合征肾病综合征蛋白尿，导致血浆蛋白蛋白尿，导致血浆蛋白低低药物的血浆蛋白结合率低，影响分布。药物的血浆蛋白结合率低，影响分布。甲状腺功能低下甲状腺功能低下对哌替啶的敏感性对哌替啶的敏感性对哌替啶的敏感性对哌替啶的敏感性。17六、心理因素六、心理因素 安慰剂（安慰剂（placebo）一般指本身没有特殊药一般指本身
13、没有特殊药理活性的物质如乳糖、淀粉等制成的外形似药理活性的物质如乳糖、淀粉等制成的外形似药的制剂。的制剂。广义：广义：还包括本身没有特殊作用的医疗措还包括本身没有特殊作用的医疗措施如假手术等。施如假手术等。适应症：适应症：部分慢性疾病，如头痛、心绞痛、部分慢性疾病，如头痛、心绞痛、神经管能症等能获得神经管能症等能获得30%50%的疗效。的疗效。18七、机体对药物反应的变化七、机体对药物反应的变化（一）耐受性和耐药性（一）耐受性和耐药性 耐受（耐受（tolerance）性：）性：指机体连续多次用指机体连续多次用药后反应性降低的现象，要达到原来反应必须药后反应性降低的现象，要达到原来反应必须增加剂
14、量。增加剂量。耐受性在停药后可消失，再次连续耐受性在停药后可消失，再次连续用药后又可发生用药后又可发生。急性耐受性（急性耐受性（acute tolerance/tachyphylaxis）：）：短期内应用数次，立即发生短期内应用数次，立即发生的耐药性。的耐药性。如：麻黄碱如：麻黄碱-升压。升压。19 交叉耐受性（交叉耐受性（cross tolerance）：）：指对一指对一种药物产生耐受性后，应用同一类药物（种药物产生耐受性后，应用同一类药物（即即使是第一次使用使是第一次使用）时，也会出现耐受性。）时，也会出现耐受性。耐药性（耐药性（drug resistance）：）：指病原体指病原体or肿
15、瘤细胞对反复应用的化学治疗药物的敏感肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物的敏感性降低，也称性降低，也称抗药性抗药性。20（二）依赖性和停药症状（二）依赖性和停药症状or停药综合征停药综合征 依赖性（依赖性（dependence）：）：指长期应用某种指长期应用某种药物后，机体对这种药物产生了生理性的药物后，机体对这种药物产生了生理性的or精精神性的依赖和需求，分别称神性的依赖和需求，分别称生理依赖性生理依赖性和和精神精神依赖性依赖性。都有主观需要连续用药的特征。都有主观需要连续用药的特征。生理依赖性（生理依赖性（physiological dependence）：）：有些药物（有些药物（麻醉药品麻醉
16、药品）用药时）用药时产生欣快感（产生欣快感（euphoria），停药后会出现严重），停药后会出现严重的生理功能紊乱，也称的生理功能紊乱，也称成瘾性成瘾性（addiction），），躯体依赖性躯体依赖性（physical dependence）。）。21 精神依赖性（精神依赖性（精神依赖性（精神依赖性（physic dependencephysic dependence）：）：）：）：有些药有些药有些药有些药物产生耐受性后，如果停药，病人会发生主观不适物产生耐受性后，如果停药，病人会发生主观不适物产生耐受性后，如果停药，病人会发生主观不适物产生耐受性后，如果停药，病人会发生主观不适感觉，渴望再次
17、用药。即感觉，渴望再次用药。即感觉，渴望再次用药。即感觉，渴望再次用药。即习惯性习惯性习惯性习惯性（habtituationhabtituation），），），），心理依赖性心理依赖性心理依赖性心理依赖性（psychological dependencepsychological dependence）。）。）。）。停药症状（停药症状（停药症状（停药症状（withdrawal symptomswithdrawal symptoms）：）：）：）：指长期反指长期反指长期反指长期反复用药后突然停药，机体出现各种严重的病理性反复用药后突然停药，机体出现各种严重的病理性反复用药后突然停药，机体出现各种
18、严重的病理性反复用药后突然停药，机体出现各种严重的病理性反应。也称应。也称应。也称应。也称停药综合征停药综合征停药综合征停药综合征（withdrawal syndromewithdrawal syndrome）。）。）。）。eg eg：高血压病人高血压病人高血压病人高血压病人，长期应用，长期应用，长期应用，长期应用 受体阻断药，在突受体阻断药，在突受体阻断药，在突受体阻断药，在突然停药后，血压、心率可反跳性升高，这类病人必然停药后，血压、心率可反跳性升高，这类病人必然停药后，血压、心率可反跳性升高，这类病人必然停药后，血压、心率可反跳性升高，这类病人必须须须须减量渐停减量渐停减量渐停减量渐停。22