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1、2型糖尿病的发病机理型糖尿病的发病机理从从2 2型糖尿病研究中所得到的结论型糖尿病研究中所得到的结论2 2型糖尿病的发生过程中，遗传因素发挥了非常重要型糖尿病的发生过程中，遗传因素发挥了非常重要地作用。地作用。2 2型糖尿病是一个多因素的疾病，所伴随的型糖尿病是一个多因素的疾病，所伴随的遗传成分遗传成分不仅是多基因的，同时也是异质性的；而其所伴不仅是多基因的，同时也是异质性的；而其所伴随的随的非遗传成分非遗传成分的特点是，能量摄入与消耗之间的特点是，能量摄入与消耗之间的失平衡，以及吸烟、应激等因素的失平衡，以及吸烟、应激等因素2型糖尿病胰岛素抵抗的组成一个遗传一个遗传(基因基因)成分成分以及以
2、及一个继发的可逆性的成分一个继发的可逆性的成分2 2型糖尿病的遗传成分型糖尿病的遗传成分家族发病倾向家族发病倾向在同卵双生的双胞胎中，在同卵双生的双胞胎中，2 2型糖尿病有较高的一同发病性型糖尿病有较高的一同发病性在年龄大于在年龄大于6060岁的岁的 Caucasians Caucasians 白人人群中，白人人群中，2 2型糖尿病的患病率大约型糖尿病的患病率大约为为10%10%2 2型糖尿病或者异常的葡萄糖耐量发生率型糖尿病或者异常的葡萄糖耐量发生率在同胞兄弟姐妹中在同胞兄弟姐妹中 38%38%在在2 2型糖尿病患者的子女中型糖尿病患者的子女中 33%33%在年龄大于在年龄大于6060岁的纯
3、种岁的纯种 Nauruans Nauruans 人中，人中，2 2型糖尿病的患病率大约为型糖尿病的患病率大约为 83%83%在混血儿中则大约为在混血儿中则大约为 17%17%2 2型糖尿病遗传基础的可能模式型糖尿病遗传基础的可能模式环境环境环境环境环境环境主要基因主要基因多基因多基因混和模式混和模式胰岛素抵抗的继发性可逆性成分与以胰岛素抵抗的继发性可逆性成分与以下因素相关下因素相关男性样肥胖男性样肥胖(苹果样体形苹果样体形)葡萄糖毒性作用葡萄糖毒性作用脂肪毒性作用脂肪毒性作用饱和脂肪酸的高摄入饱和脂肪酸的高摄入缺少体育运动缺少体育运动吸烟吸烟2 2型糖尿病遗传及环境异质性的主要决定因素型糖尿病
4、遗传及环境异质性的主要决定因素胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌缺陷2 2型糖尿病型糖尿病胰岛素作用缺陷胰岛素作用缺陷遗传遗传影响影响-细胞数量、发生细胞数量、发生功能、免疫原性的基因及其它基因功能、免疫原性的基因及其它基因遗传遗传肥胖基因肥胖基因,胰岛素作用的基因及其它基因胰岛素作用的基因及其它基因环境环境母亲及胎儿的因素母亲及胎儿的因素,胰腺炎胰腺炎,“毒素毒素”及其它及其它环境环境食物摄入过量、缺少运动、年龄、妊娠食物摄入过量、缺少运动、年龄、妊娠母亲及胎儿的因素及其它母亲及胎儿的因素及其它根据主要的遗传学特征，根据主要的遗传学特征，2 2型糖尿病的分类型糖尿病的分类胰岛素抵抗胰岛素缺陷肥胖宫内生
5、长迟缓胰岛素抵抗 胰岛素缺陷肥胖 宫内生长迟缓2 2型型糖尿病糖尿病2 2型糖尿病型糖尿病的单基因亚组的单基因亚组2 2型糖尿病型糖尿病的寡的寡/多基因亚组多基因亚组0304560以下情况的基因易感性以下情况的基因易感性 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 胰岛素缺陷胰岛素缺陷 肥胖肥胖 宫内生长迟缓宫内生长迟缓正常葡萄糖耐量正常葡萄糖耐量葡萄糖耐量葡萄糖耐量低减低减未诊断的未诊断的2 2型糖尿病型糖尿病2 2型糖尿病型糖尿病30-50%30-50%的患者在诊的患者在诊断时已发生晚期糖尿断时已发生晚期糖尿病并发症病并发症环境因素环境因素 后天获得性的肥胖后天获得性的肥胖 久坐的生活方式久坐的生活方式 吸烟吸
6、烟 外源性的毒素外源性的毒素2 2型糖尿病自然病程的模式图型糖尿病自然病程的模式图年龄(岁)诊断诊断对发现糖尿病易感性基因的展望对发现糖尿病易感性基因的展望了解基本的生理性缺陷了解基本的生理性缺陷分子水平的研究分子水平的研究病理生理的研究病理生理的研究新药的开发新药的开发发现那些容易发生微血管及大血管并发症的高危发现那些容易发生微血管及大血管并发症的高危险患者险患者 早期诊断早期诊断 预防性治疗预防性治疗基因治疗基因治疗2 2型糖尿病基因研究所面临的问题型糖尿病基因研究所面临的问题由于以下因素导致的疾病异质性由于以下因素导致的疾病异质性1)1)基因基因(等位基因及非等位基因等位基因及非等位基因
7、)2)2)基因与环境因素的交互作用基因与环境因素的交互作用复杂的病理生理复杂的病理生理较晚的发病较晚的发病引起患者较早的死亡引起患者较早的死亡诊断较为困难诊断较为困难2 2型糖尿病具体的遗传学研究型糖尿病具体的遗传学研究基因连锁性研究的方法基因连锁性研究的方法大样本家族大样本家族受累的兄弟姐妹受累的兄弟姐妹定量的特性定量的特性候选基因的方法候选基因的方法各种各种RNA/RNA/蛋白质的表达蛋白质的表达动物模型动物模型人类基因组人类基因组 46 46 条染色体条染色体-22 22 对常染色体对常染色体-1-1 对性染色体对性染色体 人类基因组的总长度人类基因组的总长度-在单倍体基因组中有在单倍体
8、基因组中有3 3 x 10 x 109 9 碱碱基对基对(自然状态下自然状态下)-3.000-3.000 cM(cM(基因基因)*)*-1-1 cM 1 MbcM 1 Mb*在基因图谱上，显示在基因图谱上，显示1%1%重组的两个位置被定义为相距重组的两个位置被定义为相距 1 1 centimorgan(cM)centimorgan(cM)糖尿病的基因糖尿病的基因未知的未知的2 2型糖尿病基因型糖尿病基因(70%)(70%)未知的未知的1 1型糖尿病型糖尿病基因基因(15%)(15%)未知的未知的 LADALADA基因基因(10%)(10%)MODY(4%)MODY(4%)胰岛素受体基因胰岛素受
9、体基因(1%)(1%)MIDD(1%)MIDD(1%)Wolfram(1%)Wolfram(1%)位点克隆家系研究染色体间隔大的插入克隆候选基因致病突变基因序列转录图谱自然图谱遗传图谱连锁分析连锁分析年轻成年发病的糖尿病年轻成年发病的糖尿病MODYMODY单基因类型的单基因类型的2 2型糖尿病型糖尿病常染色体显性遗传常染色体显性遗传在较年轻的时候发生在较年轻的时候发生2 2型糖尿病型糖尿病胰岛素分泌缺陷为主要的表型特征胰岛素分泌缺陷为主要的表型特征由于不同基因的突变，产生不同的亚型由于不同基因的突变，产生不同的亚型 MODY MODY 亚型亚型MODY1:MODY1:肝细胞核因子肝细胞核因子-
10、4-4a aMODY2:MODY2:葡萄糖激酶葡萄糖激酶MODY3:MODY3:肝细胞核因子肝细胞核因子-1-1a aMODY4:MODY4:胰岛素促进子因子胰岛素促进子因子-1-1MODY5:MODY5:肝细胞核因子肝细胞核因子-1-1b bMODY6?:NeuroD?MODY6?:NeuroD?基因调控基因调控HNF-6目标基因：目标基因：PFK-2,GCKHNF-4aHNF-3bHNF-1a目标基因目标基因:胰岛素胰岛素,GLUT2,GCK,GLUT2,GCK,PEPCK,PFK-2,L-PKPEPCK,PFK-2,L-PKIPF-1不同类型不同类型MODY MODY 的临床特点的临床特
11、点MODY1MODY1MODY2MODY2MODY3MODY3MODY4MODY4MODY5MODY5HNF-4aHNF-4a葡萄糖激酶葡萄糖激酶 HNF-1aHNF-1aIPF-1IPF-1HNF-1bHNF-1b空腹高血糖空腹高血糖0-0-0-0-0-0-餐后高血糖餐后高血糖-0-0-诊断时最小年龄诊断时最小年龄7-9 7-9 岁岁1 1 岁岁5 5 岁岁 需要胰岛素治疗的患者百分数需要胰岛素治疗的患者百分数30%30%2%2%30%30%晚期糖尿病并发症晚期糖尿病并发症常见常见少见少见常见常见病理生理病理生理 细胞细胞 细胞细胞 细胞细胞MODY MODY 的患病率的患病率5%5%10-
12、15%10-15%60-75%60-75%少见少见少见少见HNF-1a HNF-1a 基因上发现的基因上发现的 MODYMODY突变突变 二聚体化区域二聚体化区域 DNA DNA 结合区域结合区域 超活化区域超活化区域密码子密码子 1-311-31180-318180-318547-628547-628His143TyrAla559fsinsAIle128AsnPro447LeuPro379fsdelTArg271TrpAsn476Ser-71ins tgggggtArg159GlnArg229ProGlu234XPro289ArgPro291fsdelA在在2 2型糖尿病患者型糖尿病患者 H
13、NF-1a HNF-1a 基因上发基因上发现的基因变异子现的基因变异子 二聚体化基因二聚体化基因 DNA DNA 结合区域结合区域 超活化区域超活化区域密码子密码子 1-311-31180-318180-318547-547-628628Ala98ValArg583GlnIle27LeuSer487AsnHNF-4a HNF-4a 基因基因 Phe75fsdelT Phe75fsdelT 突变的突变的MODYMODY家系家系2 2型糖尿病患者型糖尿病患者 HNF-4a HNF-4a 基因上发现的基因上发现的基因变异子基因变异子 密码子 1 60 126 143 366 464Thr130Ile
14、Met255Val活化区域DNA 结合区域 活化配位子结合区域及二聚体化区域A/B CD E F报告者基因分析：报告者基因分析：HNF-4a RE*HNF-4a RE*虫荧光素酶基因虫荧光素酶基因虫荧光素酶虫荧光素酶虫荧光素虫荧光素 +ATP +ATP +活化*来自来自HNF-1a HNF-1a 基因促进子的基因促进子的 HNF-4a HNF-4a 应答元素应答元素体内：体内：HNF-4aHNF-4a HNF-4a HNF-4a 基因上自然发生变异子的检测基因上自然发生变异子的检测体外：体外：1 1型糖尿病患者家系中，型糖尿病患者家系中，MODY3MODY3的突变的突变582 细胞核1型糖尿病
15、家系39 细胞核1型糖尿病家系12“垂直”家系27“水平”家系非非 HLA DR3 HLA DR3 和和/或者或者 DR4 DR4 基因型基因型等位基因共享方法等位基因共享方法2 2型糖尿病易感性基因位点型糖尿病易感性基因位点2 2型糖尿病型糖尿病1 1 染色体染色体 2 2q q在墨西哥美洲人中，受累兄弟姐妹对方法在墨西哥美洲人中，受累兄弟姐妹对方法(从从170170个亲系中个亲系中有有330 330 个受累兄弟姐妹对个受累兄弟姐妹对)Nature Genetics 1996;13:161-166Nature Genetics 1996;13:161-1662 2型糖尿病型糖尿病2 2 染色
16、体染色体 12 12q q在芬兰家系中，连锁分析法，此家系中有三或以上成员受在芬兰家系中，连锁分析法，此家系中有三或以上成员受累。其中在六个家系中，葡萄糖刺激后的胰岛素分泌能累。其中在六个家系中，葡萄糖刺激后的胰岛素分泌能力下降力下降Nature Genetics 1996;14:90-6Nature Genetics 1996;14:90-62 2型糖尿病易感基因位点型糖尿病易感基因位点染色体染色体人群人群方法方法1 1q q美国犹他州白人美国犹他州白人ASPASP2q2q(+15)(+15)墨西哥美洲人墨西哥美洲人ASPASP10q10q墨西哥美洲人墨西哥美洲人QTL(QTL(发病时年龄发
17、病时年龄)1111q q匹玛印地安人匹玛印地安人ASPASP12q12q芬兰白人芬兰白人QTL(QTL(胰岛素水平较低胰岛素水平较低)2020q q芬兰白人芬兰白人ASPASP展望发现2型糖尿病的易感基因将会：根据已知的遗传病因，对疾病的亚型进行诊断分类根据已知的遗传病因，对疾病的亚型进行诊断分类临床前期的危险因素评估，对疾病进行初级预防临床前期的危险因素评估，对疾病进行初级预防研究各种遗传因素是如何影响药物的疗效和研究各种遗传因素是如何影响药物的疗效和/或安全性的或安全性的开发新药，使其有更好的疗效及更少的副作用开发新药，使其有更好的疗效及更少的副作用基因治疗基因治疗胰岛素分泌与作用的关系胰
18、岛素分泌与作用的关系正常对照正常对照运动员运动员肥胖非糖尿病患者肥胖非糖尿病患者肥胖糖尿病患者肥胖糖尿病患者胰胰岛岛素素分分泌泌胰岛素作用胰岛素作用胰岛素敏感性胰岛素敏感性/分泌分泌 与与2 2型糖尿病的型糖尿病的危险因素危险因素Adapted from Lillioja S et al Adapted from Lillioja S et al N Engl J MedN Engl J Med 1993;329:1988-1992.1993;329:1988-1992.累及发病率累及发病率(%)(%)胰岛素分泌胰岛素分泌低低低低高高高高胰岛素敏感性胰岛素敏感性403020100403020100