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1、ANCA 相关小血管炎治相关小血管炎治疗的进展疗的进展北大医院肾内科北大医院肾内科 赵明辉赵明辉v诱导缓解治疗(初始治疗)诱导缓解治疗(初始治疗)v维持缓解治疗维持缓解治疗v复发治疗复发治疗诱导缓解治疗诱导缓解治疗(初始治疗)(初始治疗)激素联合激素联合CTX1983年年Fauci首次报道以来,目前成为首选首次报道以来,目前成为首选的治疗方法;的治疗方法;缓解率缓解率8590%,其中,其中75%为完全缓解;为完全缓解;诱导缓解的平均时间为诱导缓解的平均时间为12个月,少数须要个月,少数须要2年以上。年以上。毒副作用包括:感染、骨髓抑制、性腺抑制、毒副作用包括:感染、骨髓抑制、性腺抑制、膀胱移行

2、上皮肿瘤等膀胱移行上皮肿瘤等其它方案:激素联合其它方案:激素联合MTX“The toxicity associated with CTX administration has prompted studies of alternative immuno-suppression,such as MTX as therapy for patients with early or no renal disease.”NDT 2004,19(Aug):1964-1968de Groot的前瞻、开放式非比照探讨的前瞻、开放式非比照探讨17名非致命性的名非致命性的WG病人,其中病人,其中11人为初发,人为

3、初发,6人为复发。人为复发。激素联合小剂量激素联合小剂量MTX(0.3mg/kg/w),平均),平均治疗时间治疗时间24.5个月个月10人有效,其中人有效,其中6人完全缓解,人完全缓解,4人部分缓解人部分缓解7人无效,其中人无效,其中2人在治疗起先时有效,但在人在治疗起先时有效,但在激素减量过程中复发。激素减量过程中复发。J Rheumatol 1998,25:492495Langford的前瞻、开放式非比照探讨的前瞻、开放式非比照探讨42名名WG病人,病人,Scr2.5mg/dl,无活,无活动动性肺出性肺出血血其中其中21人有活人有活动动性性肾脏损肾脏损害,害,Scr平均平均1.4 mg/d

4、l (0.82.5)Pred+MTX(2025 mg/w),平均随),平均随访访76个月个月21人中,人中,1人死于感染,人死于感染,20人人肾脏肾脏病病变变得以得以缓缓解。其中解。其中2人人Scr上升大于上升大于0.2 mg/dl,12人人Scr稳稳定,定,6人人Scr下降大于下降大于0.2 mg/dl 11人复人复发发,其中,其中7人再次人再次应应用用MTX均得以均得以缓缓解解Arthritis&Rheumatism 2000,8:1836-1840EUVAS的的NORAM探讨探讨RCT探讨,探讨,MTX诱导缓解中的作用诱导缓解中的作用入选病人:早期血管炎病人,没有肾脏及入选病人:早期血管

5、炎病人,没有肾脏及其他重要脏器受累其他重要脏器受累试验组:激素试验组:激素+MTX(1525mg/w)比照组:激素比照组:激素+CTX(2mg/kg/d)探讨终点:病情诱导缓解探讨终点:病情诱导缓解初步结果:视察初步结果:视察6个月,两组病人的缓解率个月,两组病人的缓解率相像(相像(MTX:83%,CTX:84%),但),但MTX的复发率高的复发率高Lancet 2004(to be published)目前关于激素联合目前关于激素联合MTX诱导缓解的评价诱导缓解的评价可以应用于非致命性的疾病且肾功能正常可以应用于非致命性的疾病且肾功能正常或接近正常者(或接近正常者(Scr177mol/L);

6、);尤其适合于应用尤其适合于应用CTX有禁忌者。有禁忌者。治疗过程中留意补充叶酸。治疗过程中留意补充叶酸。Up To Date 2003每月静点每月静点CTX vs 每日口服每日口服“In further effort to lower the burden of CTX exposure and associated toxicity,the use of pulsed rather than continuous administration has been proposed”NDT 2004,19(Aug):1964-1968Guillevin L(France),RCT探讨探讨 50

7、名名WG病人病人,MP冲击冲击3次,次,iv.CTX0.7g/m2,之后随机分为,之后随机分为2组:组:A组:组:27人,人,iv.CTX0.7g/m2 q3w至缓解至缓解 q4w,4m q5w,4m q6w至至2年年;B组组:23人,每日口服人,每日口服CTX,2mg/kg,缓解,缓解后每后每4月减月减25%直至减完。直至减完。Arthritis&Rheum 1997,40(12):2187-2198Arthritis&Rheum 1997,40(12):2187-2198A A组组组组B B组组组组6 6mm时缓解率时缓解率时缓解率时缓解率24/2724/27(88.9)88.9)18/2

8、3(78.3)18/23(78.3)结束时缓解率(结束时缓解率(结束时缓解率(结束时缓解率(6060mm)18/27(66.7)18/27(66.7)13/23(56.5)13/23(56.5)副反应发生率副反应发生率副反应发生率副反应发生率66.7%66.7%69.6%69.6%感染感染感染感染40.7%40.7%69.6%*69.6%*卡氏肺囊虫感染卡氏肺囊虫感染卡氏肺囊虫感染卡氏肺囊虫感染11.1%11.1%30.4%30.4%死亡死亡死亡死亡9/27(33.3)9/27(33.3)10/23(43.5)10/23(43.5)复发复发复发复发59.2%59.2%13%*13%*Arthr

9、itis&Rheum 1997,40(12):2187-2198Arthritis&Rheum 1997,40(12):2187-2198Haubitz,RCT探讨探讨47名名ANCA相关小血管炎病人(相关小血管炎病人(WG或或MPA),随机分为激素),随机分为激素+每日口服每日口服CTX(2mg/kg)和激素)和激素+每月静点每月静点CTX(0.75g/m2)两组。)两组。CTX用至病情缓解至少用至病情缓解至少6个月后停药,随访个月后停药,随访3年。年。两组病人存活率、缓解率、缓解时间、复发两组病人存活率、缓解率、缓解时间、复发率、肾脏预后均无显著性差别;率、肾脏预后均无显著性差别;CTX每

10、月静点组:每月静点组:WBC削减发生率低(削减发生率低(P0.01)严峻感染发生率低(严峻感染发生率低(P0.05)性腺抑制发生率低(性腺抑制发生率低(P0.05)累积剂量小(累积剂量小(16.43.7 vs 38.4 10.4,P0.05)Arthritis&Rheum 1998,41(10):1835-1844Arthritis&Rheum 1998,41(10):1835-1844EUVAS的的CYCLOPS探讨探讨RCT探讨探讨验证的假说:对于非致命性的小血管炎患者验证的假说:对于非致命性的小血管炎患者的诱导缓解治疗,间断静点的诱导缓解治疗,间断静点CTX与每日口服与每日口服CTX相比

11、是否效果相像且毒副作用较少?相比是否效果相像且毒副作用较少?入选病人:一般血管炎患者(入选病人:一般血管炎患者(Scr150500)试验组(试验组(N=80):):激素激素+间断静点间断静点CTX比照组(比照组(N=80):激素:激素+每日口服每日口服CTX探讨进展:随访已完成,资料正在收集和探讨进展:随访已完成,资料正在收集和整理中。整理中。部分探讨结果部分探讨结果捷克中心:捷克中心:18/28人完成试验,人完成试验,7人静点,人静点,11人口服;口服组死亡率高(人口服;口服组死亡率高(4/11 vs 1/7),缓解率相像,静脉组),缓解率相像,静脉组1人复发。人复发。与与NDT2001年的

12、年的meta-analysis相像:相像:静脉组累积量低(静脉组累积量低(17g vs 34g),感染率),感染率低,但复发率高低,但复发率高甲基强的松龙冲击治疗甲基强的松龙冲击治疗用于用于ANCA相关小血管炎的急重症者,例如:相关小血管炎的急重症者,例如:新月体性肾炎新月体性肾炎纤维素样坏死纤维素样坏死肺出血肺出血血浆置换的指征血浆置换的指征合并抗合并抗GBM抗体抗体肺出血肺出血急性肾衰竭依靠透析急性肾衰竭依靠透析合并抗合并抗GBM抗体抗体证据缘于单纯抗证据缘于单纯抗GBM抗体阳性者抗体阳性者肺出血肺出血理论基础:血浆置换可以祛除具有致病作理论基础:血浆置换可以祛除具有致病作用的用的ANCA

13、;血浆置换对于抗;血浆置换对于抗GBM抗体疾抗体疾病的肺出血治疗有效。病的肺出血治疗有效。没有比照性的探讨。没有比照性的探讨。只有零星的资料证据只有零星的资料证据GallagherGallagher(CambridgeCambridge,UKUK)等)等)等)等20022002年的回顾性年的回顾性年的回顾性年的回顾性探讨探讨探讨探讨1996200019962000年间的年间的年间的年间的1414名肺肾综合征病人(其中名肺肾综合征病人(其中名肺肾综合征病人(其中名肺肾综合征病人(其中MPA13MPA13人,人,人,人,SLE1SLE1人;人;人;人;MPAMPA中中中中2 2人合并抗人合并抗人合

14、并抗人合并抗GBMGBM抗体)。抗体)。抗体)。抗体)。治疗前:治疗前:治疗前:治疗前:Scr554 70.4Scr554 70.4,1212人须要透析;人须要透析;人须要透析;人须要透析;PaO26.0 0.5kPaPaO26.0 0.5kPa,8 8人依靠呼吸机;人依靠呼吸机;人依靠呼吸机;人依靠呼吸机;BVASBVAS积分积分积分积分28.7 28.7 1.41.4;12/14 12/14人应用血浆置换,平均人应用血浆置换,平均人应用血浆置换,平均人应用血浆置换,平均6.1 0.76.1 0.7次;次;次;次;8/14 8/14 人人人人MPMP,13/1413/14人每日口服人每日口服

15、人每日口服人每日口服CTXCTX,随访,随访,随访,随访22 922 9月。随访月。随访月。随访月。随访结束时,结束时,结束时,结束时,7 7人存活。人存活。人存活。人存活。5 5人在第一个月内死亡。人在第一个月内死亡。人在第一个月内死亡。人在第一个月内死亡。AJKD 2002(Jan),),39(1):):42-47Klemmer(North Carolina,USA)2003年的年的回顾性探讨回顾性探讨19952001年间年间20名伴有肺出血的小血管名伴有肺出血的小血管炎病人(炎病人(1CSS,2WG,17MPA,均没有抗,均没有抗GBM抗体),抗体),9/20依靠呼吸机;予以血浆置依靠呼

16、吸机;予以血浆置换换+免疫抑制治疗,平均免疫抑制治疗,平均6.151.42(49)次。)次。全部病人肺部症状均缓解。全部病人肺部症状均缓解。AJKD 2003(Dec),),42(6):):11491153急性肾衰竭依靠透析急性肾衰竭依靠透析是近年来是近年来ANCA相关小血管炎治疗问题中争相关小血管炎治疗问题中争论的热点之一论的热点之一Pusey(Hammersmith,UK)1991年的年的RCT探讨探讨48名名ANCA相关小血管炎伴相关小血管炎伴ARF的病人,按肾的病人,按肾功能分为三组:功能分为三组:Scr500但不用透但不用透析;须要透析(包括少尿无尿、急性水潴留、析;须要透析(包括少

17、尿无尿、急性水潴留、高血钾、高血钾、Scr 1000等)。等)。随机分为两组:药物随机分为两组:药物+PE;药物;药物PE:每次:每次4L,至少,至少4次次药物:药物:Pred60mg/d+CTX2-3mg/kg/d+AZA1mg/kg/dPusey:Kidney-Int 1991(40):):757-763药物药物药物药物+PEPE(2525)药物药物药物药物(2323)Scr500Scr500Scr 500但不用但不用但不用但不用透析透析透析透析5/55/57/77/7需要透析需要透析需要透析需要透析10/1110/113/83/8Pusey:Kidney-Int 1991(40):):7

18、57-763视察视察1个月后肾功能改善的状况个月后肾功能改善的状况Cole(Canada)的多中心)的多中心RCT探讨探讨将将III型新月体性肾炎型新月体性肾炎病人随机分为病人随机分为PE+药药物治疗与单纯药物治疗组物治疗与单纯药物治疗组血浆置换:血浆置换:10次,每次量相当于人体全部次,每次量相当于人体全部血浆容量血浆容量药物治疗:药物治疗:MP冲击冲击3次,每次次,每次10mg/kg;继继以以Pred+免疫抑制剂免疫抑制剂Cole:Am J Kid Dis 1992;20:261269结果结果对于起病时不依靠透析的病人,两组无对于起病时不依靠透析的病人,两组无显著性差异。显著性差异。对于起

19、病时依靠透析的对于起病时依靠透析的ARF病人,病人,PE+药物者药物者3/4摆脱透析,而单纯药物治疗者仅摆脱透析,而单纯药物治疗者仅2/7摆脱透析。摆脱透析。Cole:Am J Kid Dis 1992;20:261269Frasca(Italy)2003年的回顾性探讨年的回顾性探讨26名名ANCA相关小血管炎所致新月体肾炎病相关小血管炎所致新月体肾炎病人;接受药物人;接受药物+PE或单纯药物治疗。或单纯药物治疗。药物治疗:药物治疗:MP初始剂量初始剂量34mg/kg/d,CTX 2mg/kg/d血浆置换:血浆置换:411次,次,Qd或或Qod治疗前两组病人状况基本一样治疗前两组病人状况基本一

20、样Frasca GM:Therapeutic Aphresis and Dialysis 2003,Dec,7(6):540-546近期疗效(近期疗效(3个月)个月)药物药物药物药物+PEPE(1313)药物(药物(药物(药物(1313)死亡人数死亡人数死亡人数死亡人数0 04 4不依赖透析不依赖透析不依赖透析不依赖透析12128 8Acute DialysisAcute Dialysis的存活的存活的存活的存活9/99/92/5(2/5(P=0.027)P=0.027)4 4WW内内内内ANCAANCA滴度滴度滴度滴度下降下降下降下降 8989101061 61 5050Frasca GM:

21、Therapeutic Aphresis and Dialysis 2003,Dec,7(6):540-546远期疗效(远期疗效(96个月)个月)药物药物药物药物+PEPE(1313)药物(药物(药物(药物(1313)复发人次复发人次复发人次复发人次6 6人,人,人,人,12 12次次次次4 4人,人,人,人,6 6次次次次进入进入进入进入ESRDESRD人数人数人数人数3 33 3存活且肾功能正存活且肾功能正存活且肾功能正存活且肾功能正常者常者常者常者9/139/135/135/13Acute DialysisAcute Dialysis肾肾肾肾功能维持正常者功能维持正常者功能维持正常者功能

22、维持正常者5/95/90/50/5Frasca GM:Therapeutic Aphresis and Dialysis 2003,Dec,7(6):540-546日本一项最新的探讨日本一项最新的探讨22名名ANCA相关的相关的RPGN病人,分为病人,分为A、B两组两组A组组(n=10):Pred 60mg/d+CTX 100mg/dB组组(n=12):Pred+CTX+PE随访随访6个月个月NDT2004,19(Jul):1935-1936NDT2004,19(Jul):1935-1936全部全部B组的病人在停止血浆置换组的病人在停止血浆置换6个月内均个月内均没有复发,而没有复发,而A组的复

23、发率高达组的复发率高达38%血浆置换的次数与尿中血浆置换的次数与尿中Podocyte数呈良好的数呈良好的负相关负相关(r=-0.984,P0.001)、与、与Scr水平呈良水平呈良好的负相关好的负相关(r=-0.975,P0.001)该探讨的主要问题:没有对比该探讨的主要问题:没有对比PE vs MP冲击冲击NDT2004,19(Jul):1935-1936其他关于其他关于PE对肾功能复原作用的探讨对肾功能复原作用的探讨 Glockner:9/13(Clin Nephrol 1988)Guillevin:4/6(Ann Med Interne 1997)Levy:9/11(PE+Pred+CT

24、X)vs 5/9(Pred+CTX)(Nephron 1994)欧洲欧洲10余个国家的多中心(余个国家的多中心(EUVAS)联合)联合探讨试图证明在血浆置换在小血管炎伴探讨试图证明在血浆置换在小血管炎伴Scr大于大于500umol/L的患者中,血浆置换优于的患者中,血浆置换优于MP冲击(冲击(MEPEX探讨)。探讨)。MEPEX探讨探讨RCT探讨,血浆置换在诱导缓解中的作用探讨,血浆置换在诱导缓解中的作用入选病人:急性肾衰竭依靠透析的重症血入选病人:急性肾衰竭依靠透析的重症血管炎患者管炎患者 试验组:接受试验组:接受7次血浆置换次血浆置换比照组:比照组:MP冲击冲击3次,次,15mg/kg探讨

25、终点:病情诱导缓解探讨终点:病情诱导缓解初步结果:随访初步结果:随访3个月,两组病人死亡率均个月,两组病人死亡率均为为16%,血浆置换组的肾脏存活率高(依靠,血浆置换组的肾脏存活率高(依靠透析者透析者36.5%vs 14.8%)进展:资料正在最终的分析中。进展:资料正在最终的分析中。有作者认为:有作者认为:MEPEX的探讨结果可能能够的探讨结果可能能够应用于应用于ANCA相关小血管炎的其它严峻表现,相关小血管炎的其它严峻表现,例如例如CNS。关于难治性血管炎关于难治性血管炎EUVASEUVAS的的的的SOLUTIONSOLUTION探讨:传统的激素探讨:传统的激素探讨:传统的激素探讨:传统的激

26、素+CTX+CTX方方方方案治疗无效或复发的案治疗无效或复发的案治疗无效或复发的案治疗无效或复发的WGWG病人(病人(病人(病人(1515人),应用抗胸人),应用抗胸人),应用抗胸人),应用抗胸腺细胞球蛋白(腺细胞球蛋白(腺细胞球蛋白(腺细胞球蛋白(ATGATG)进行治疗。)进行治疗。)进行治疗。)进行治疗。13/1513/15人有效,其中人有效,其中人有效,其中人有效,其中9 9人部分缓解,人部分缓解,人部分缓解,人部分缓解,4 4人完全缓解。人完全缓解。人完全缓解。人完全缓解。随访随访随访随访21.821.8个月(个月(个月(个月(668668),),),),7 7人复发,人复发,人复发,

27、人复发,6 6人病情保持平人病情保持平人病情保持平人病情保持平稳达稳达稳达稳达22.322.3个月,个月,个月,个月,2 2人死亡。人死亡。人死亡。人死亡。副作用:多数病人耐受性良好。副作用:多数病人耐受性良好。副作用:多数病人耐受性良好。副作用:多数病人耐受性良好。结论:结论:结论:结论:ATGATG对严峻的难治性对严峻的难治性对严峻的难治性对严峻的难治性WGWG病人供应了一个新病人供应了一个新病人供应了一个新病人供应了一个新的治疗方案。的治疗方案。的治疗方案。的治疗方案。KI 2004,65(April):):14401448其它尚不成熟的新方法其它尚不成熟的新方法MMF脱氧精胍素(脱氧精

28、胍素(DSG)抗抗TNF-治疗:治疗:Infliximab免疫吸附免疫吸附卡氏肺囊虫(卡氏肺囊虫(PCP)的预防的预防TMP-SMX(160+800mg,Tiw)Arthritis&Rheum 1995,38(5):608-613Arthritis&Rheum 1995,38(5):608-613Up To Date 2003Arthritis&Rheum 1999,42(12):2666-2673Arthritis&Rheum 1999,42(12):2666-2673维持缓解治疗维持缓解治疗免疫抑制药物的选择免疫抑制药物的选择CTXAZAMTXMMF莱氟米特莱氟米特其它:其它:CsA等等免

29、疫抑制药物的选择免疫抑制药物的选择CTXAZAMTXMMF莱氟米特莱氟米特其它:其它:CsA等等应用应用CTX维持缓解无疑可以削减复发,但维持缓解无疑可以削减复发,但鉴于其副作用,不建议在维持缓解期长期鉴于其副作用,不建议在维持缓解期长期应用应用CTX,而应代之以其他免疫抑制剂。,而应代之以其他免疫抑制剂。免疫抑制药物的选择免疫抑制药物的选择CTXAZA:目前用于维持期证据最强的药物目前用于维持期证据最强的药物MTXMMF莱氟米特莱氟米特其它:其它:CsA等等EUVAS的的CYCAZAREM探讨探讨A RCT Trial of maintenance Therapy for Vasculiti

30、s Associated with ANCA,以以AZA替替代代CTX来维持缓解来维持缓解入选病人:入选病人:在应用激素在应用激素+CTX治疗治疗36个月后个月后达到诱导缓解的血管炎患者达到诱导缓解的血管炎患者N Engl J Med 2003;349:36-44诱导缓解治疗(诱导缓解治疗(诱导缓解治疗(诱导缓解治疗(3-6m3-6m)CTXCTX:2mg/kg/d x 3-6m2mg/kg/d x 3-6mPredPred:1/mg/d-121/mg/d-12周周周周0.25mg/kg/d0.25mg/kg/d维持治疗维持治疗维持治疗维持治疗1 1(-12m-12m)-分组分组分组分组CTX

31、CTX:1.5mg/kg/d x 6-9m1.5mg/kg/d x 6-9mAZA:2.0mg/kg/d x 6-9mAZA:2.0mg/kg/d x 6-9mPred:10mg/dPred:10mg/d维持治疗维持治疗维持治疗维持治疗2 2(-18m-18m)AZA:1.5mg/kg/dAZA:1.5mg/kg/dPred:7.5mg/dPred:7.5mg/d随访随访随访随访1818个月个月个月个月探讨终点:复发探讨终点:复发探讨终点:复发探讨终点:复发N Engl J Med 2003;349:36-44 探讨结果:探讨结果:探讨结果:探讨结果:144/155144/155(93%93%

32、)缓解,)缓解,)缓解,)缓解,8 8例死亡(例死亡(例死亡(例死亡(7 7例在例在例在例在3 3个月内)个月内)个月内)个月内)维持期维持期维持期维持期AZAAZACTXCTXNo.No.71717373复发复发复发复发(%)(%)11(15.5)11(15.5)10(13.7)10(13.7)p=0.65p=0.65严重副作用严重副作用严重副作用严重副作用(%)(%)8(11)8(11)7(10)7(10)P=0.94P=0.94MPAMPA患者的复发率较患者的复发率较患者的复发率较患者的复发率较WGWG患者低,患者低,患者低,患者低,p0.05p0.05结论:在维持缓解阶段,应用结论:在

33、维持缓解阶段,应用结论:在维持缓解阶段,应用结论:在维持缓解阶段,应用AZAAZA的复发率与接着应用的复发率与接着应用的复发率与接着应用的复发率与接着应用CTXCTX的复发率相像的复发率相像的复发率相像的复发率相像N Engl J Med 2003;349:36-44但在著名的但在著名的CYCAZAREM探讨发表不久,探讨发表不久,又有荷兰的权威作者提出了不同观点,又有荷兰的权威作者提出了不同观点,后者的最新探讨显示,对于后者的最新探讨显示,对于PR3-ANCA(+)的病人,在用激素)的病人,在用激素+CTX诱导缓诱导缓解完成后、将解完成后、将CTX改为改为AZA时,时,PR3-ANCA持续阳

34、性者复发率显著增高,从而又持续阳性者复发率显著增高,从而又对这一亚组的病人在诱导缓解完成后能否将对这一亚组的病人在诱导缓解完成后能否将CTX改为改为AZA提出了质疑。提出了质疑。N Engl J Med 2003 Nov,349(21):2072-2073N Engl J Med 2003 Nov,349(21):2072-2073Arthritis&Rheum 2004 April,51(2):269-273Arthritis&Rheum 2004 April,51(2):269-273免疫抑制药物的选择免疫抑制药物的选择CTXAZAMTXMMF莱氟米特莱氟米特其它:其它:CsA等等de G

35、root1996年的探讨年的探讨65名经名经激素激素+CTX诱导缓解的诱导缓解的WG病人,分病人,分为为4组组A组(组(n=22):):MTX(0.3mg/kg/w)B组(组(n=24):):TMP/SMZC组(组(n=11):):MTX(0.3mg/kg/w)+小剂小剂量量PredD组(组(n=8):):TMP/SMZ+小剂量小剂量PredArthritis&Rheum 1996,39(12):2052-2061Arthritis&Rheum 1996,39(12):2052-2061结果结果A A(MTXMTX)B B(T/ST/S)C C(MTXMTX+Pred+Pred)D D(T/S

36、+T/S+PredPred)随访时随访时随访时随访时间(月)间(月)间(月)间(月)1616(630630)36.536.5(667373)2222(514514)14.514.5(222424)维持缓维持缓维持缓维持缓解率解率解率解率86%86%58%58%91%91%0%0%Arthritis&Rheum 1996,39(12):2052-2061Arthritis&Rheum 1996,39(12):2052-2061Langford 1999年的探讨年的探讨31名经激素名经激素+CTX诱导缓解的诱导缓解的WG病人,其病人,其中中16人起病时病情严峻,包括人起病时病情严峻,包括ARF、肺

37、出、肺出血、低氧血症、血、低氧血症、CNS病变等。病变等。应用应用MTX维持缓解,维持缓解,2025mg/w,维持,维持2年年如平稳则后每月减如平稳则后每月减2.5mg,平均随访平均随访16个个月(月(449个月)个月)只有只有5人(人(16%)复发,平均在缓解后的第)复发,平均在缓解后的第13个月;只有个月;只有2人(人(6%)不能出现严峻副)不能出现严峻副作用而停药(感染)作用而停药(感染)Arthritis&Rheum 1999,42(12):2666-2673Arthritis&Rheum 1999,42(12):2666-2673以上两项探讨均认为:以上两项探讨均认为:MTX应用于维

38、持缓应用于维持缓解期治疗,平安有效解期治疗,平安有效相反的观点:相反的观点:Reinhold-Keller2002年的探讨年的探讨 7171名经激素名经激素名经激素名经激素+CTX+CTX诱导缓解的诱导缓解的诱导缓解的诱导缓解的WGWG病人,应用病人,应用病人,应用病人,应用MTX0.3mg/kg/wMTX0.3mg/kg/w维持(部分人同时应用少量激素)维持(部分人同时应用少量激素)维持(部分人同时应用少量激素)维持(部分人同时应用少量激素),平均随访,平均随访,平均随访,平均随访25.225.2个月;个月;个月;个月;26/7126/71人复发,平均时间在维持缓解的人复发,平均时间在维持缓

39、解的人复发,平均时间在维持缓解的人复发,平均时间在维持缓解的19.419.4个月,个月,个月,个月,16/2616/26的复发累及肾脏。与是否联合应用激素无关。的复发累及肾脏。与是否联合应用激素无关。的复发累及肾脏。与是否联合应用激素无关。的复发累及肾脏。与是否联合应用激素无关。该探讨认为该探讨认为该探讨认为该探讨认为MTXMTX用于维持缓解治疗,复发率很高,用于维持缓解治疗,复发率很高,用于维持缓解治疗,复发率很高,用于维持缓解治疗,复发率很高,且多数累及肾脏。且多数累及肾脏。且多数累及肾脏。且多数累及肾脏。Arthritis&Rheum 2002,47(3):326-332Arthriti

40、s&Rheum 2002,47(3):326-332关于关于MTX用于维持期的总体评价用于维持期的总体评价可以应用于激素可以应用于激素+CTX诱导缓解后的维持治诱导缓解后的维持治疗,限于疗,限于Scr177mol/L者;者;治疗过程中留意补充叶酸。治疗过程中留意补充叶酸。Up To Date 2003免疫抑制药物的选择免疫抑制药物的选择CTXAZAMTXMMF莱氟米特莱氟米特其它:其它:CsA等等Nowack1999年的探讨年的探讨11名经激素名经激素+CTX诱导缓解的病人,改用诱导缓解的病人,改用MMF(2g/d)+激素维持缓解,随访激素维持缓解,随访15个月。个月。结果:结果:10人病情均

41、保持稳定,只有人病情均保持稳定,只有1人在第人在第14个月时复发。个月时复发。全部病人的肾功能均未进一步恶化,且尿蛋全部病人的肾功能均未进一步恶化,且尿蛋白水平有进一步的下降。白水平有进一步的下降。副作用:多数病人耐受性良好,腹痛副作用:多数病人耐受性良好,腹痛3人,人,腹泻腹泻2人,呼吸道感染人,呼吸道感染2人,人,WBC削减削减2人。人。结论:结论:MMF用于维持期治疗平安有效。用于维持期治疗平安有效。JASN1999,10:1965-1971EUVAS的的IMPROVE探讨探讨RCT探讨探讨入选病人:激素入选病人:激素+CTX诱导缓解的病人诱导缓解的病人试验组:激素试验组:激素+MMF比

42、照组:激素比照组:激素+AZA;视察视察4245个月个月探讨进展:正在收集病人探讨进展:正在收集病人免疫抑制药物的选择免疫抑制药物的选择CTXAZAMTXMMF莱氟米特莱氟米特其它:其它:CsA等等Metzier等报道等报道12例例WG病人用莱氟米特维病人用莱氟米特维持(持(3050mg/d)缓解,随访缓解,随访15(1224)个月,个月,11例保持缓解,活动积分进一步下降,例保持缓解,活动积分进一步下降,c-ANCA滴度下降。滴度下降。CEI 1998,112(Suppl 1):):56免疫抑制药物的选择免疫抑制药物的选择CTXAZAMTXMMF莱氟米特莱氟米特其它:其它:CsA等等Haub

43、itzs等:等:7例经激素例经激素+CTX诱导缓解的诱导缓解的病人,在激素和病人,在激素和CTX减量过程中加用减量过程中加用CsA(维持血药浓度维持血药浓度6090g/L),),随访随访24个月个月无一复发。无一复发。NDT1998,13:2074-2076WG病人鼻腔常有慢性金黄色葡萄球菌的感病人鼻腔常有慢性金黄色葡萄球菌的感染,根除金葡菌可能有利于预防复发:染,根除金葡菌可能有利于预防复发:磺胺药磺胺药鼻腔局部应用莫罗匹星(鼻腔局部应用莫罗匹星(mupirocin)EUVAS的的MUPIBAC探讨,正在进行中。探讨,正在进行中。关于维持缓解的持续时间关于维持缓解的持续时间一般认为应在诱导缓

44、解完成后维持至少一般认为应在诱导缓解完成后维持至少2年,年,也有作者认为应延长到也有作者认为应延长到4年年EUVAS正在进行正在进行REMAIN探讨以确定是否探讨以确定是否须要将维持治疗延长到须要将维持治疗延长到4年年REMAIN探讨探讨RCT探讨探讨入选病人:处于稳定缓解状态的肾脏血管入选病人:处于稳定缓解状态的肾脏血管炎病人炎病人试验组:激素试验组:激素+AZA4年年比照组:激素比照组:激素+AZA2年年探讨终点:复发探讨终点:复发复发的治疗复发的治疗目前缺乏这方面循证医学的证据。建议:目前缺乏这方面循证医学的证据。建议:病情出现小的波动(病情出现小的波动(minor relapse)时,可)时,可以适当增加激素和免疫抑制剂的剂量;以适当增加激素和免疫抑制剂的剂量;病情出现大的反复(病情出现大的反复(major relapse)时,重)时,重新起先诱导缓解治疗。新起先诱导缓解治疗。Up To Date 2003

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