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1、文件系统、质量管理系统的自检主要内容第一单元：文件系统的自检 -规范对文件的要求 -如何实施文件管理 -如何进行文件系统的自检 -案例分析第二单元：质量管理系统的自检 -规范对质量管理的要求 -如何实施质量管理 -如何进行自检 -案例分析第一单元：文件系统自检n规范对文件的要求n为什么要建立文件系统n文件的作用第一部分 规范对文件的要求nEUGMP关于文件的条款nFDAGMP关于文件的条款nWHOGMP关于文件的条款nSFDAGMP关于文件的条款EU GMP关于文件Chapter44.1 确定产品、物料标准，这是对质量的基本评价。 制备处方、工艺过程及包装规程-描述所有起始物料及工艺及包装操作
2、。 程序-指导进行某个操作，如 清洁，更衣，环境控制，取样，检验，设备操作 记录-提供每批产品的历史记录，包括发放、最终产品质量相关信息。 4.2. 文件应精心设计，准备，评价和发放，并符合生产和市场相关规定。4.3. 文件应得到授权人的批准，并签名和日期。EU GMP 关于文件Chapter 44.4. 文件内容明确：题目、种类及目的描述清楚，按顺序排列，检查起来容易，复制的文件应清晰、易读。4.5. 文件应定期复查，保持最新版本。文件一旦修改，系统应能防止新版文件未被使用的情况。 4.6. 文件不能是手写的。填写数据或记录信息应清晰，易读，不易除掉。应有足够的空间。EU GMP 关于文件C
3、hapter 44.7 填写内容的任何更改都应签名和日期，并可以读出原来的信息，如空间允许，可以注明更改原因。4.8 每次操作时，及时记录，便于对生产相关的重要操作追踪，至少在有效期后一年。4.9 数据可以用电子记录系统，照相或其他可靠的方法，但应有与系统相关的详细程序，应检查记录的准确性。用电子数据处理的文件只能由授权人输入数据或更改，计算机应能记录这些操作,都应严格使用passwords或其他方法登录，重要数据的输入应能被独立的检查。批记录的电子储存应备份。EU GMP 关于文件Chapter 4n质量标准4.10 原料、包材、成品的质量标准应予批准并有日期，若可能，应制定中间体或半成品的
4、质量标准。原辅料、包装材料的质量标准4.11原辅料、内包材、印字包材的质量标准应包括：a).材料描述，包括：指定的名称、内部编码：依据，药典专论; 批准的供应商，若有可能，材料原厂家：印字包材的样张；b).取样及检验描述，或参考的程序；c).按可接受限度要求定性定量；d).贮存条件与注意事项；e).最大贮存期限，复检FDA关于文件每一个药品生产商都应建立并维护用来控制所有必要的文件的程序。这些程序应提供以下内容：(a)文件批准、发放(b)文件变更cGMP 211.100成文的规程成文的规程 偏差偏差(a)编写为包装药品的均一性、含量或获效价、质量及纯度而设计的生产和加工控制程序，这些程序包括本
5、部内容全部要求。这些成文程序（包括任何变化）须经有关部门起草、复查和批准，然后再经质量控制部门复查和批准。(b)在实施各种生产和加工控制功能中，遵循已制定的生产和加工控制程序。并在执行时以文件加以证明。程序中出现的任何偏差，应作记录，并提出证据。WHO GMP 关于文件良好的文件是质量保证体系必不可少的基本部分，应涉及GMP的各个方面，其目的是确定所有物料的规格标准、生产及检验方法：保证所有从事生产人员知道应该做什么、什么时候去做，确保具备药品释放所必须的全部资料；提供审查线索，以便对怀疑为不合格产品的历史进行调查。SFDA GMP 关于文件药品生产企业应建立文件的起草、修订、审查、批准、撤销
6、、印制及保管的管理制度。分发、使用的文件应为批准的现行文本。已撤销或已过时的文件除留档备查外，不得在工作现场出现。制定生产管理文件和质量管理文件的要求： -文件的标题应能清楚地说明文件的性质 -各类文件应有便于识别其文本、类别的系统编码和日期 -文件使用的语言应确切、易懂 -填写数据时应有足够的空格 -文件制定、审查和批准的责任应明确，并有责任人签名GMP (98)对“文件”的检查条款要求6101企业是否有生产管理、质量管理的各项制度和记录6102企业是否有厂房、设施和设备的使用、维护、保养、检修等制度和记录6103企业是否有不合格药品管理、物料退库和报废、紧急情况处理等制度和记录6104企业
7、是否有环境、厂房、设备、人员等卫生管理制度和记录6105企业是否有对人员进行本规范和专业技术等培训的制度和记录6201企业是否制定产品生产管理文件，包括:工艺规程、岗位操作法或标准操作规程、批生产记录，其内容是否符合规定。6301企业是否制定产品质量管理文件，包括：药品的申请和审批文件：物料、中间产品和成品质量标准及其检验操作规程：产品质量稳定性考察：批检验记录等。其内容是否符合规定。文件管理的基本要求：n实施GMP必须有良好的文件系统n文件系统能够避免信息由口头交流所可能引起的差错，并保证批生产和质量控制全过程的记录具有可追溯性。 n企业必须有质量标准、生产方法、指令、标准操作规程以及各种记
8、录。为什么要进行“文件管理”n良好的文件管理系统是质量保证体系的重要组成部分。nGMP的基本要求：生产活动中涉及产品质量的每一行为都应有文件加以规定;每一行为的结果都有文件加以记录。n质量保证体系的有效与否，是通过指令和记录来反映的。n若没有良好的文件管理系统对指令和记录进行规范，是很难进行质量保证的。n批的历史应具有可追溯性GMP的基本精神n一切行为有标准n一切行为以书面作业为准则n有防范未来任何可能造成污染或失误的措施n证明如此做法是有效与正确的n定时检讨或有任何异常现象时会有追踪原因行为GMP的实施的基础文件管理的目的GMP有章可循照章办事有据可查文件的作用n规定、指导生产活动的依据；n
9、记录、证实生产活动的依据；n评价管理效能的依据；n保证质量改进的依据；n员工工作培训的依据；文件是n文件是一个产品n每天工作的一部分n“if it is not documented, it is not done!”n是法规的要求，是安全措施文件是质量保证活动的基石质量保证活动计划执行检查培训改进文件第二部分：如何实施文件管理n文件与生产质量管理活动的关系n文件管理系统的重点工作nGMP文件部分检查中发现的问题GMP各要素关系GMP人员软件硬件 机人法料环机构与人员厂房与设施物料设备卫生验证生产管理文件质量管理产品销售与收回投诉与不良反应报告自检文件与生产管理活动的关系物料生产加工活动输出输
10、入产品文件是整个生产质量管理活动的准绳文件是整个生产质量管理活动的准绳文件 GMP概念中的文件是指一切涉及药品生产、管理全过程中使用的书面标准和实施过程中产生的结果的记录。如何实施文件管理n按满足文件编制要求的原则，建立良好的文件系统，并以此作为生产质量活动的准绳，实施生产质量管理活动。文件管理系统的重点工作（1）n建立完善文件管理系统，保证文件的权威性、系统性 -有一套完善的文件体系、规范、指导、证实生产、质量管理活动； -文件目录是否完整、文件分类便于识别； -所制的文件种类、文件名称、文件内容应覆盖、符合GMP条款要求，包括: -厂房设施、设备管理制度 -物料管理制度 -卫生管理制度 -
11、验证管理制度 -文件管理制度 -生产管理制度（生产工艺规程、SOP、批生产记录） -质量管理制度（产品审核、质量标准、检验操作规程、产品稳定 性考察、批检验记录等） -其他管理制度（职责、培训等）文件管理系统的重点工作（2）n建立有效文件的管理流程，维护文件的有效性 -制定相应的文件管理程序 -文件实施前由授权人审批适用性： -防止使用失效或作废的文件，防止误用： -工作需要的场所应能得到相应的文件的有效版本： -保留已作废、过时的文件，应进行适当的标识： -文件的更改要对更改的内容的审批、更改防方法、更改的标识要进行控制。文件控制流程收回失效、作废文件有无必要保留销毁编制文件会签文件审批文件
12、发布文件使用有效版本发放到使用单位有无更改文件和资料分类 获得必须的背景资料更改申请编制更改申请文件更改更改会签是否原部门审批标识防误用存档不是是有有无无文件管理系统的重点工作（3）文件编制要保证文件内容的适宜性、一致性 -文件的制定要结合实际的需要 -文件中的标题、类型、目的、职责、适用范围、原则应有清楚的陈述： -文件内容准确，不得模棱两可，可操作性强； -文件编写要求条理清楚，容易理解，使用者能够及时、准确地执行书面文件； -文件审核要注重文件的法规的符合性、实际的适宜性、文件间的一致性。文件管理系统的重点工作(4)n设计相关配套的记录文件，保证文件的执行“有据可查” -指导生产管理、质
13、量管理活动的有效执行； -证实生产管理、质量管理活动过程和结果； -便于追溯和总结分析，制定预防和纠正措施。 -记录文件的内容要与相对应的文件保持一致性 -记录文件的内容对关键的活动控制要求、活动过程以及控制结果要有记载、能够进行证实和追溯。GMP现场检查文件部分缺陷3801 27.5%物料的管理制度不完善6001 81.2%验证文件内容制定不合理6501 79.4%部分文件的制定可操作性不强6801 41.7%批生产记录的填写不合理或无复核7503 72.5%质管部对实验室的管理职责规定不完善8401 23.8%自检记录及内容不全自检报告内容不全缺陷分析n6501 文件的制定是否符合规定（缺
14、陷出现79.4%） 文件的质量反映一个企业的管理水平，目前国内企业的GMP水平尚在一个初级阶段，因此文件方面的缺陷较多。从检查员的缺陷项目记录表所反映的事例分析，目前企业存在的主要问题如下： -文件可操作性较差 -流程描述与实际不符 -缺乏异常情况下处理流程 -文件制定前没有事先充分征求管理人员和使用者意见 -文件发放控制体系不严密，随意变更。 -未定期进行文件复审案例1-不合格品管理程序链接不合格品处理管理规程1不合格品处理程序2案例分析不合格品管理程序法规要求第四十二条 待验、合格、不合格物料要严格管理。不合格的物料要专区存放，有易 于识别的明显标志，并按有关规定及时处理第七十五条 质量管
15、理部门的主要职责；.审核不合格品处理程序：4202 不合格的物料是否专区存放，是否有易于识别的明显标志，并按规定及时处理。1.检查相应的管理文件2.分区管理的设施、条件和标识。3.色标管理（除绿色表示放行、黄色表示待检，红色表示不合格外，另有相应文字说明）的实施是否可靠。4.退货是否有有效隔离设施，标识，并有相应处理记录。5.不合格的有效隔离的设施、标识、处理记录1.不合格物料的专区存放，基本原则是有效隔离。2.有明显的状态标识（色标管理）。3.及时处理并有相应记录。4201 待验、合格、不合格物料是否严格管理案例分析-不合格管理及处理法规要求定义不明确规定储存区域明确色标和状态标识清楚有管理
16、和处理要求责任：质量管理部门审核 不合格品处理程序及时处理不明确：处理过程的相关要求引用实施指南进行定义案例2有有色标和状态标识描述管理和处理要求表述明确符合有有相关描述评价：符合性？评价：符合性？ 适宜性？适宜性？案例1未定义有无色标和状态标识描述描述不全，程序不够详细符合无描述不全，程序不够详细何谓及时？有时间限制吗？处理方 式？财务入账？案例分析案例分析不合格品管理及处理不合格品管理及处理 n自查：n不合格品处理程序评审意见n？n案例分析案例分析不合格品管理及处理不合格品管理及处理某产品为非无菌制剂的液体制剂其批号为20060605的中间产品（液体制剂），现场QA人员发现其中一件内包装破
17、损，请依据不合格品处理规程要求进行处理。Who提出处理申请？现场管理？处理审核批准？Where存放区域？Why怎样管理？色标？状态标识？处理方式如何？财务如何核销？When什么时候应完成处理决定和实施处理？What为什么在严格处理？How处理过程和结果如何？案例文件1案例文件2不明确质量部门审核存放不合格品区色标、状态标志不明处理方式不完善，随机确定？财务无凭证不明确不合格物料禁止流入生产，不合格中间体禁止流入下工序，不合格成品禁止出厂由QA监督生技部人员质量部门审核存放不合格品区色标、状态标志明确，可以考虑返工或销毁，返工要评估质量风险。财务有核销凭证。原则上应5天内做出决定，决定后一周内进
18、行曲实施过程应记录，由QA监督思考思考n文件制定的符合性程度不同，对质量管理带来的可能后果n假设法列举 1、 2、 .缺陷分析缺陷分析n对记录及时性和保留时间的规定不全面（1）WHO15.8条款和欧盟4.8条款都规定“做的每一件事都应在执行时完成记录在执行时完成记录，通过这种方式所有与药品生产相关的有意义的活动都是可以追踪的。这些记录应当至少保留到药品有效期后一年至少保留到药品有效期后一年”（2）我国没有对记录的及时性作出规定，在记录保留的时间上仅对批生产记录和销售记录提出类似的规定，实际上还应当包含物料采购和储存记录、检验记录、环境监测记录等，这些资料都应当保留以便在出现问题时可以追溯原因。
19、缺陷分析缺陷分析n对记录及时性和保留时间的规定不全面（3） 我国药品生产企业可能存在伪造记录的情况，从验证记录，批生产记录，检验报告到销售记录，甚至伪造全部的操作记录；更有一些原料生产企业在编制原料药出口的技术资料时，也有伪造数据和资料的情况。 为杜绝以上行为，应强调记录的及时性，同时加大对造假的惩治力度，并制订一些标准管理程序，例如受权人制度和诚信制度等，以改变这种局面。缺陷分析缺陷分析n检验的原始记录问题n检验记录中缺重要的实验仪器、环境、相关试剂等条件检验记录中缺重要的实验仪器、环境、相关试剂等条件缺仪器的名称和编号、仪器的主要参数对照品的批号、含量和来源滴定液的名称和浓度及校正值实验的
20、时间、温湿度等缺重要的原始图谱和仪器打印的原始数据n记录不规范，数据不原始记录不规范，数据不原始缺应有的恒重数据、空白数据关键数据的涂改未盖校正章记录照抄标准实验操作和实验的现象未进行记录描述缺陷分析缺陷分析n6801是否建立批记录，批记录是否及时填写、字迹清晰、内容真实、数据完整，并由操作人及复核人签名（缺陷出现41.7%） 记录的设计不够合理，（无物料净重、毛重、去向）记录人员的培训不到位记录不完整、不具有及时性、原始性有效数据与计量衡器的精度不符合修改不符合规定缺乏可追溯性关键过程无物料平衡计算批生产记录是最重要的记录文件。好的批生产记录意味着好的生产管理水平和良好的可追溯性。第三部分：
21、第三部分： 如何进行文件管理系统的自检？如何进行文件管理系统的自检？文件管理自检文件管理自检n按GMP相关规定，企业是否制订有相关程序文件（Y/N）n制订的文件是否符合要求（Y/N）n是否进行了培训（Y/N）n是否有效执行（Y/N）n是否有执行结果的记录（Y/N）n存在的差异是否有相关的处理记录（Y/N）文件管理自检的步骤文件管理自检的步骤n第一步：查文件系统的系统性及符合性n第二步：查文件控制管理n第三步：查文件的适宜性、有效性和追溯性第一步：第一步： 查文件系统的系统性及符合性查文件系统的系统性及符合性n目的：查文件系统的文件种类和内容是否符合GMP条款要求n检查信息来源：文件目录、现行的
22、文件、组织机构图、产品清单n方法：总目录法要素法职能法点线法文件系统自查的方法文件系统自查的方法n总目录扫描法：从文件目录看文件分类系统和初步的文件覆盖程度n要素法：以GMP各要素分类，以检查条款为线索分别检查各要素文件的符合性，最后将相关联文件对照，核实其系统性。n职能法：以职能部门确定的职责为线索，追溯该部门与GMP相关的管理要求是否都建立了相关的符合性文件。n点线法：以某一关注点为切入口，进行顺推和逆推，将该点涉及的相关联文件进行检查，最后对文件制定的整个层面进行判断。文件系统自查的方法（文件系统自查的方法（1）n总目录扫描法n优点快速有效n缺点粗放：只能观察出整个文件设计构架，不能对个
23、体文件的符合性进行判断。案例案例1n通过快速扫描文件总目录发现企业存在接受委托加工生产的情况，但文件目录中未发现其相关的管理规程。n生产现场事实生产现场发现接受委托生产的物料，其物料管理混乱。n询问相关操作人员只知道本公司产品用物料的规定，对接受委托生产的物料和生产过程有关管理情况，不知该谁负责；也未看见或接受过相关培训。n判断：对受托加工生产的管理未建立相关管理程序。文件制定的漏项。文件系统自查的方法（文件系统自查的方法（2）n要素法n优点系统性较强，不容易发生检查的漏项情况。文件检查即有广度，也有个体文件的深度。n缺点工作量较大存在对同一职能部门重复检查的情况GMP检查员惯用法文件系统自查
24、的方法（文件系统自查的方法（3）n点线法n优点对检查文件的系统性、可追溯性效果特别好。n缺点容易发生检查的漏项情况。对检查员经验要求较高，需要找准问题的切入点，才能有效“顺藤摸瓜”文件系统自查的方法（文件系统自查的方法（4）n职能法n优点不存在对同一职能部门重复检查的情况。n缺点不易把握，对“规范一职能部门责任”分解要求相当熟悉。容易对检查要求漏项。案例案例2n组织机构图未纳入文件体系n职责文件与机构/岗位设置不匹配n职责文件内容存在重叠或职责不清现象n重叠技术总监、质保部：制定原物料、半成品、成品检验标准？总经理秘书：管理公司技术档案，质量档案、基建档案及设备档案。质保部：质量档案管理。设备
25、部的职责/岗位未涵盖设备管理内容。培训教育程序：未对培训的组织管理作出规定。企业文件系统自查情况重叠职责不清交叉漏项案例案例2n文件总目录未涵盖：验证方案、记录、职责文件n文件编码体系缺乏扩展性企业文件系统自查情况案例案例3企业文件系统自查情况原GMP文件体系分类文件申报注册文件CP技术标准JB工作标准YS验证类通用 一生产 二设备 四质量 三物料 五验证管理验证计划、验证方案、验证报告操作标准管理标准案例案例3编号系统复杂 例如：验证类文件编号（预确认？）企业文件系统自查情况验证总计划验证计划验证方案验证报告Xx-VMP-RXx-VPN-RXx-VP-001Xx-VP-001Xx-IQVR-
26、001Xx-OQVR-001Xx-PQVR-001Xx-VS-001第二步：查文件的控制第二步：查文件的控制n目的：查文件的管理是否依照文件控制程序执行，文件的起草、审核、批准，发放是否依照控制程序执行检查过期文件、作废文件的保存方法是否符合要求检查文件更改控制是否符合要求检查现场使用文件是否为有效版本n检查信息来源：文件目录、现行的文件、组织机构图、企业人员名册文件管理相关记录，如文件发放控制单、文件汇稿单、文件变更单等n方法：记录查阅（随机抽取3-5份文件，其中包括1 份有变更的文件）现场核实依据抽查到的文件进行从起草、审核、发放、使用、文件变更、旧版本保存及销毁的全过程追踪检查案例（案例
27、（4）n文件管理部门职责不明确，或文件分由不同部门管理；n文件在生效前未进行培训或培训效果不好，造成执行上的差异；n锁入铁柜或无固定的保管场所，使用人员不能随时进行查阅；n现场不能及时得到已更新的版本，或旧版本未撤走或标识；n文件在正式批准前未充分征求意见；n缺乏文件内容的有效培训n文件发放控制系统不严密；n文件随意变更n为定期对现行文件进行复核修订；n将文件付诸高阁，文件使用人不知文件内容或不知道有文件存在；n文件管理未纳入自检主要内容之一；第三步：第三步：查文件的适宜性、有效性和追溯性查文件的适宜性、有效性和追溯性n目的：查文件的内容是否完整、适宜、有效、一致 文件规定的职责、范围、目的等
28、内容是否准确、完整； 涉及法规方面的文件内容是否与法规要求相一致； 文件流程是否完整； 文件的相关活动、参数、标准是否与验证文件、注册资料、中国药典等相一致； 有关联活动的文件是否规定内容是否相一致； 文件与相对应的记录文件的名称、填写内容、参数、标准相一致；n检查信息来源： 文件目录、现行的文件、 注册资料、中国药典、验证报告n方法 对照法（依据、标准与文件进行一一对照） 随机抽查n工艺规程、批记录（每个产品）n质量标准（抽查3-5份）n特殊物料的管理文件（每种物料）n水系统、净化系统的相关文件n其他程序文件（应从质量、生产管理、物料管理、设施、设备管理等种类的文件各抽限一份）文件的文件的5
29、要素要素5W1HH O W 做的怎么样W H O谁WHEN在什么时候WHAT做什么事情WHERE在什么地方W H Y 什么原因好的文件对照法对照法n质量标准与注册资料、中国药典对照 原辅料质量标准 中间体、半成品、成品n特殊物料管理与相关法规对照n工艺规程与注册资料、验证文件、批生产记录对照 工艺规程n程序文件与记录文件对照 -管理程序与记录文件 过程控制程序与批生产记录 操作程序与秕生产记录 清洁程序与批秤记录n程序文件与程序文件对照 公用系统运行程序与检测程序文件对照（如水系统） 操作程序、清洁程序、过程控制程序与工艺规程对照案例案例5n相关文件缺乏一致性 工艺用水管理相关规程中（工艺规程
30、、工艺用水监控管理等）如：监测项目、频次、取样点不一致 工艺规程与批生产记录上的内容工艺验证报告结论不相一致，n如：生产设备名称、批量、生产参数等n工艺规程缺乏关键的生产参数注射剂的配制工序：无搅拌速度（或转速）和搅拌时间灌封工序：无灌封速度（或机速）、高温灭菌段温度及最少保持时间、风压等药液配制到灌封完成的时限无相关规定装量无具体的量程范围：？ml，只有6.5%限度要求。案例案例5n质量标准较为简单，只有简单的指标，缺少标准方法的描述。n质量标准部分未按05版药典全面修订文件中的依据仍是2000年药典静脉注射剂未增加“不溶性微粒”检验项目滴定液的标定与复标之间的相对偏差0.15%（应为0.1
31、%）案例案例5n图纸、标签未作为一份文件。n质量管理文件未包括：药品的申请和审批文件。n程序文件描述不准确，易发生歧义。n记录表格设计与相关程序文件规定不条款合n过程记录原始性不强n涉及重量的计量，未注明净重、皮重、毛重、总件等。第二单元：第二单元： 质量管理系统的自检质量管理系统的自检n规范对质量管理的要求n如何实施质量管理n如何进行自检n案例分析第二单元：第二单元： 质量管理系统的自检质量管理系统的自检n学习目标掌握质量保证质量控制的要点掌握质量管理系统自检的技巧提出各位所面临的有关问题的解决办法 注：本章的学习可能会有困难，因为需要清楚地理解质量管理，质量保证（QA）质量控制（QC）之间
32、的区别第一部分：第一部分：规范对质量管理的要求规范对质量管理的要求n质量方面的一些基本概念n质量管理的基本要求nGMP98版（检查条款）对质量管理的要求第一部分：规范对质量管理的要求第一部分：规范对质量管理的要求n质量方面的一些基本概念n质量管理的定义n质量管理的相关活动n质量控制（QC）定义n质量控制（QA）定义nQA、QC、GMP的相互关系质量方面的一些基本概念质量方面的一些基本概念1、质量管理quality management定义： “确定质量方针、目标和职责、并在质量体系中通过诸如质量策划、质量控制、质量保证和质量改进，使其实施的全部管理职能的所有活动。”质量方面的一些基本概念n质量
33、管理：定义为管理功能中制定和贯彻质量方针的方面n质量方针：是公司上层管理对其有关质量的总体意图的说明，以总体方针正式表达n质量体系：为实现质量管理所需的组织机构、程序、过程和资源质量管理的相关活动n质量管理（QM）通过质量管理体系（QS）来进行操作。构成质量管理体系的质量活动制定质量方针和目标质量策划质量控制质量保证质量改进含义QMQSQC生产技术活动质量活动预防质量职能考核QA提供信任内部管理者外部顾客质量体系中还包括质量策划、质量审核、质量评价等质量活动核心质量方面的一些基本概念n质量保证、GMP和质量控制的概念是质量管理的三个互有联系的方面n为强调其关系对药品生产及质控的重要性，在以下的
34、幻灯片中将进一步描述。质量控制quality control -“为达到质量要求所采取的作业技术活动。”（1）质量活动（控制-预防） 确立控制计划与标准： 实施药品生产过程中各项技术活动（2）质量职能（考核） 实施中连续评价与验证； 纠正偏离，恢复正常； 控制技术活动应起的作用或应发挥的功能。产品 发放物料供应商设备制造生产过程质量检验客户质量保证系统质量保证质量保证quality assurance定义定义n“为了提供足够的信任表明实体能满足质量要求，而在质量体系中实施并根据需要，进行证实的全部有计划，有系统的活动。”n质量保证的关键是“提供信任”nQA以QC为基础，通过一系列有计划，有目的
35、、有系统的活动，使领导对员工能否提供符合要求产品和是否提供了符合要求的产品，掌握了充分的证据、建立了足够的信心、具有相当的把握。质量管理简介质量管理简介 质量保证的原则n质量保证的广义概念：-包括所有独立地或共同影响产品质量的活动n是各项活动的总合-保证药品达到所需要求的质量n质量保证贯穿于GMP全过程-也同样贯穿于产品设计和开发，该内容暂不讨论。质量管理简介质量管理简介 质量保证的原则n在一个组织机构内，在一个组织机构内，QA是一个管理工具。是一个管理工具。在合同情况下，他能确保供应商的可靠。在合同情况下，他能确保供应商的可靠。nQA不是单独的职能单位，而是所有可能不是单独的职能单位，而是所
36、有可能以任何方式影响产品质量的的员工的共以任何方式影响产品质量的的员工的共同责任。同责任。质量管理简介质量管理简介n制药公司的质量管理职能的两个基本要素n运作架构=质量体系。包括：*组织机构 *工艺 *规程 *资源配置n体系的行为将质量方针成为现实（贯彻质量方针的系统活动）。这些活动的总和称为质量保证质量管理简介质量管理简介质量保证、质量控制与GMPnGMP：是质量保证的一部分，用以确保产品的生产保持一致性，符合质量标准，适用于其使用的目的并达到销售许可证的要求。GMP所制定的条款主要是针对消灭任何药品生产的隐患（污染、差错、混淆）n质量控制：是GMP的一部分。它涉及取样、规格标准、试验以及组
37、织机构、文件管理和产品发放程序。质量关系质量关系管理方面质量体系质量方针.质量管理质量保证质量目标质量手册人员培训验证自检GMP取样标准检测质量控制质量管理概述质量管理概述n质量保证（质量保证（QA）、质量控制（）、质量控制（QC）和）和GMP是是药品生产质量管理的三个相互关系的方面药品生产质量管理的三个相互关系的方面nGMP是质量保证的一部分是质量保证的一部分n质量控制是质量控制是GMP的一部分的一部分n良好看文件系统是质量保证不可缺少的基本部良好看文件系统是质量保证不可缺少的基本部分，应涉及分，应涉及GMP的所有方面的所有方面质量关系质量关系质量管理质量关系质量管理质量保证GMP质量控制质
38、量关系质量关系n对于质量管理的不同层次之间的关系，有必要再次强调，它们呈串联状：n质量管理，定义了一个组织致力于保证质量所制定的总方针，是最高级别的。n质量保证，其概念是确保方针得以贯彻nGMP是质量保证的一部分。它们管理对象是那些不能被检测到的风险。它将质量建立于产品中。n质量控制又是GMP的一部分。它主要根据标准对环境、设施、原材料、产品进行检验。我们的任务我们的任务n在日常的生产和质量管理的全过程中确保：产品=药品：能安全性有效性均一性稳定性现代药品生产的特点现代药品生产的特点n原料、辅料品种多，消耗大；n采用机械化生产方式，拥有比较复杂的技术装备；n药品生产系统的复杂性、综合性；n产品
39、质量要求严格；n生产管理法制化。制药企业的生产质量风险制药企业的生产质量风险n污染！n混淆！n人为差错！ 洗碗的人，就会有打破碗的可能！GMP的思想系统性的思想预防为主的思想质量管理的基本要求n质量管理部门独立与生产管理部门，这是GMP的基本原则。n质量管理包括取样、质量标准、检验、组织、文件、物料或产品审核批准放行等方面n物料或产品未经质量管理部门认定合格不得发放使用或投放市场。GMP（98）对“质量管理”的检查条款要求7401质量管理部门是否受到企业负责人直接领导7402质量管理和检验人员的数量是否与药品生产规模相适应7403是否有与药品生产规模、品种、检验要求相适应的场所、仪器、设备。7
40、404生物制品原辅料（包括血液制品的原料血浆）、原液、半成品、成品是否严格按照或国家药品监督管理部门批准的质量标准进行检定.7405生产企业是否使用有国家药品检验机构同一制备、标化和分发的生物制品国家标准品，生产企业是否用国家标准品制备其工作品标准。7501质量管理部门是否履行制定和修订物料、中间产品和产品的内控标准和检验操作规程的职责7502企业是否制定产品质量管理文件，包括：药品的申请和审批文件；物料、中间产品和成品质量标准及其检验操作规程；产品质量稳定性考察；批检验记录等，其内容是否符合规定。GMP（98）对“质量管理”的检查条款要求7503质量管理部门是否履行制定检验用设备、仪器、试剂
41、、试液、标准品（或对照品）、滴定液、培养基、实验动物等管理办法的职责。7504质量管理部门是否履行决定物料和中间产品使用的职责。7505质量管理部门是否对批相关记录进行审核，内容包括：配料、称重过程中的复核情况；各生产工序检查记录；清场记录；中间产品检验质量结果；偏差处理；成品检验结果等。复核要求并有审核人员签字后方可放行。7506质量管理部门是否履行审核不合格品处理程序的职责。7507质量管理部门是否履行对物料、中间产品和成品进行取样、检验、留样、并出具检验报告的职责。7501原料药的物料因特殊原因需处理使用时，是否有审批程序，并经企业质量管理负责人批准后发放使用7502质量管理部门是否履行
42、监测洁净室（区）的尘埃粒数和微生物数的职责。GMP（98）对“质量管理”的检查条款要求7510质量管理部门是否履行评价原料、中间产品及成品的质量稳定性，为确定物料储存期、药品有效期提供数据的职责。7511质量管理部门是否履行制定制定质量管理和检查人员职责的职责。7601质量管理部门是否会同有关部门对主要物料供货商的质量体系进行审查及评估7602生物制品生产用物料是否对供应商进行评估并与之签订较固定合同，以确保其物料的质量和稳定性。第二部分：如何实施质量管理n案例分析n质量管理工作的重点 质量管理的职责 QA部门的工作目标 QA的职责 QA的日常工作第二部分：如何实施质量管理质量管理工作的重点二
43、突出质量保证的管理力度，保证相关程序的有效执行以偏差处理为案例进行系统分析。案例分析：AAA注射液pH项目不合格案例背景XX公司生产的YYY注射液，在2005年10月生产的200510088批号产品，在经过公司成品检验合格后，报送中检所的检验，报送样品经中检所检验，其中pH值项目结果为7.4，超出规定的质量标准（5.07.2），被判整批不合格，损失达460万元。原因分析检验误差较大： -方法本身（环境温度、操作习惯等） -pH计的电极灵敏度 -标准液配制对于超常、超差的检验结果缺乏有效的复核、调查、分析和跟踪对于稀释液、成品pH值的变化趋势和影响因素缺乏系统的了解质量内控标准的制定缺乏有效的，
44、科学的、系统的依据。原因分析实验室管理OOS管理计量管理工艺管理验证管理案例启示-GMP的实施不只是条款的符合-GMP实施的内涵是保证员工的工作质量，最终保证产品的质量-GMP实施是管理与技术的结合-GMP的实施要体现QA的质量参与。目前实施GMP的不足n仅仅是药品生产企业的最基本条件n重硬件轻软件n形式化严重n缺乏生产质量风险意识n没有结合先进的质量管理思想和手段n企业的一部分(目标管理/安全/环境)GMP实施重点客户投诉处理产品开发验证培训质量参与审计供应商控制实验室控制产品稳定性管理变更控制调查物料管理系统回顾质量工作的重点n质量职责的明确-药品的制造质量管理活动贯穿于药品制造的始终-质
45、量管理职责已经溶入到药品制造的各个环节之中. -质量部门职责 (1)产品处置 (2)原料、辅料、包装材料、中间产品及成品的物理检验 、化学检验及微生物学检验 (3)微生物学的监测及检验 (4)稳定性检验 (5)环境监测及分析 (6)工艺可靠性复查及审批,如工艺验证、设备验证、无菌灌装验证等等 （7）试制的质量保证 （8）客户的投诉处理（9）内部审计及供应商审计 （10）产品的年度回顾 （11）变更控制（计划性和非计划性）质量管理系统总经理技术质量部质量部QAQC标准化管理供应商审计物料仓储检查原料药车间质量检查制剂车间质量检查工程保障检查质量检验过程控制批审核放行GMP自检技术档案管理用户投诉
46、产品年度回顾环境监测与分析包装材料检查工艺用水检查原辅料检验半成品检验成品检验微生物检查无菌检查质量稳定性评价洁净度检测质量管理工作的重点（质量管理工作的重点（1）nWHO质量控制的基本要求如下：a)必须配备足够的设施、经过培训的人员和经批准的规程，可对原料、包装材料、中间产品，待包装产品和成品进行取样、检查和检验；必要时，为确保符合GMP的要求而进行环境监测。b)必须由质量控制部门批准的人员按规定对原料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品进行抽样。c)检验方法必须经过验证。d)必须保存有关记录，以表明所要求的取样、检查的检验都已完成，出现的任何偏差都已记录在案并经过调查。e)成口药品必须符
47、合产品许可证所述定性定量组成要求；组份必须符合必要的纯度标准，贮于适当的容器中，并正确标示质量管理工作的重点（质量管理工作的重点（1）nWHO质量控制的基本要求如下：f)原料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准进行检查和检验，并予以记录；产品的质量评价必须包括对有关生产文件和记录的检查以及对有关重大偏差的评估。g)未经受权人认定产品符合产品许可证要求之前，任何一批产品均不得发放上市，某些国家规定，批产品的批准发放是生产部门受权人及质量控制受权人的共同职责：h)原料和产品必须有足够的样品，以便进行必要的检查，产品必须保存在相应的最终包装容器内，除非最终包装容器非常庞大。 质量管
48、理工作的重点（质量管理工作的重点（1 1）nWHO质量控制的基本要求如下：n质量控制部门的职责还包括：* 如制定、验证和实施所有质量控制规程* 评价、保存对照品/标准品* 确保原料和产品容器上的标示正确无误* 监测原料药和产品的稳定性* 参与质量投诉的调查，以及参加环境监测活动等。所有这些活动都应按照即定的书面规程进行；必要时，应记录归档。QA部门的工作标准部门的工作标准n必须负责保持及发展组织的质量体系及相关控制，使其在确保全面质量体系的完整性，统一性，满足GMP及ISO9000标准的要求的适用性，有效性，且能够持续改进。质量管理工作的重点（质量管理工作的重点（1 1）nWHO关于药品生产质
49、量保证系统应确保：a)药品的设计与开发应考虑GMP的要求以及其它有关法规（如GLP和GCP）的要求 b)以书面形式详细地阐明生产和控制活动，并符合GMP的要求 。c)以书面形式明确管理职责。d)制定系统的计划，确保所生产、供应和使用的原料和包装材料正确无误。e)对原料、 中间产品和待包装产品实行必要的控制和管理，包笑其它中间控制、校验和验证。质量管理工作的重点（质量管理工作的重点（1 1）nWHO关于药品生产质量保证系统应确保：f)按即定规程正确地加工处理和检查成品药品；g)未经受权人确认有关药品已按产品许可证及其它关于药品生产，控制和发放的法定要求组织生产、控制前，该产品不得发放上市。h)有
50、适当的措施尽可能确保药品在由制药企业贮存以及发运和随后的处理过程中药品质量在整个有效期内保持不变；i)已制定自检和/或质量审核规程，定期审评质量保证系统的有效性的适用性。质量保证系统的要求质量保证系统的要求1.确保产品开发过程的正确性2.正确管理层的职责3.制定和平和控制的sops（文件系统）4.确保供应的使用的原料正确无误5.确定在生产和雹装各个工序中的控制点质量保证系统的要求质量保证系统的要求6确保成品是正确生产出来的，放行前已经检查（批记录审核）7确保产品是经受权人审核后放行的8确保储存和发运的方式正确9组织自检质量管理质量管理QA的职责的职责nQA的主要职责-贯彻执行GMP规范，监督检