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1、 四月四月16 17，2012，北京，北京质量管理系统质量管理系统- - 有关有关CAPACAPA系统的基本要素介绍系统的基本要素介绍Slide 2有关有关CAPACAPA的相关法的相关法规规CAPACAPA的重要性的重要性CAPACAPA系系统统的基本构成元素的基本构成元素涉及的主要内容涉及的主要内容总结总结及及问问答答Slide 3相关法规相关法规v美国药品美国药品 GMP CFR211.192v美国医疗器械美国医疗器械 GMP CFR820.100 (a)(1-7) (b)v欧盟欧盟 EU GMP 1.4 v中国中国 GMP Ch10 Sec. 6 Arti. 252-254v联合国卫生
2、组织联合国卫生组织 GMP Annex 4, 3.7vISO9001 2008, 8.5.2, 8.5.3vISO 13485:2003, 8.5.2, 8.5.3Slide 4有关有关CAPACAPA的相关法的相关法规规CAPACAPA的重要性的重要性CAPACAPA系系统统的基本构成元素的基本构成元素涉及的主要内容涉及的主要内容总结总结及及问问答答Slide 5审计发现审计发现信息来源信息来源: IPQ特别报告特别报告 2011年年5月月对美国对美国FDA和欧盟和欧盟EU 近期近期GMP监管监管工作的分析表明：工作的分析表明：对于药品生产制造过程和对产品本身对于药品生产制造过程和对产品本身
3、的不符合项的不符合项 (偏差偏差)调查的不充分性调查的不充分性是大西洋两岸共同关注的是大西洋两岸共同关注的最迫切的担忧最迫切的担忧Slide no 6审计发现审计发现-EU -EU 药品药品v英国医药卫生机构英国医药卫生机构(MHRA) 高级高级GMP审计官审计官Andrew Hopkins* 在探讨在探讨MHRA在英国国内及英国以外的在英国国内及英国以外的近期的近期的GMP审计发现时指出，被引用最多的不合格审计发现时指出，被引用最多的不合格领域包括领域包括: 质量管理系统质量管理系统质量系统的文件管理质量系统的文件管理厂房的设计和维护厂房的设计和维护 供应商和原材料的控制供应商和原材料的控制
4、潜在的微生物污染，以及潜在的微生物污染，以及环境监控环境监控*2011年年3月，在月，在Rhode Island大学赞助的会议上大学赞助的会议上信息来源信息来源: IPQ特别报告特别报告 2011年年5月月Slide no 7审计发现审计发现- -欧洲药品欧洲药品关于关于 “质量管理系统质量管理系统” Andrew Hopkins 指出指出: 对于投诉和偏差调查的不完全或不及时对于投诉和偏差调查的不完全或不及时: 是非常普遍，极其普遍的。是非常普遍，极其普遍的。信息来源信息来源: IPQ特别报告特别报告 2011年年5月月审计发现审计发现- -美国药品美国药品在在2008年至年至2009年五月
5、年五月FDA发出发出的的43封有关药品封有关药品GMP的警告信中的警告信中， 其中有其中有33封封(76%) 具体指出了药具体指出了药品生产企业对于生产过程和产品本品生产企业对于生产过程和产品本身的不符合项的调查不够充分。身的不符合项的调查不够充分。Slide no 8信息来源信息来源: IPQ特别报告特别报告 2011年年5月月Slide no 9审计发现审计发现- -美国医疗器械美国医疗器械信息来源信息来源: Kim Trautman, PDA-FDA联合大会联合大会 2009美国美国FDA发出的有关医疗器械发出的有关医疗器械GMP的警告信中关于的警告信中关于CAPA不合格的比例不合格的比
6、例 （20032008）2008年美国年美国FDA共发共发出了出了98封有关医疗器封有关医疗器械械GMP的警告信，其的警告信，其中在中在86封警告信中，封警告信中，即即88%有关于有关于CAPA系统不合格的描述系统不合格的描述Slide 10有关有关CAPACAPA的相关法的相关法规规CAPACAPA的重要性的重要性CAPACAPA系系统统的基本构成元素的基本构成元素涉及的主要内容涉及的主要内容总结总结及及问问答答Slide no 11CAPACAPA系统的基本构成元素系统的基本构成元素a) 应进入应进入CAPA系统的事件系统的事件b) 调查事件发生原因调查事件发生原因c) 确定行动方案确定行
7、动方案(纠正措施纠正措施CA 或或 预防措预防措施施PA)d) 实施实施 CA或或PAe) 核实核实/验证执行结果及其有效性验证执行结果及其有效性f)信息分享和管理层审查信息分享和管理层审查Slide no 12CAPACAPA系统的基本构成元素系统的基本构成元素v纠正纠正:对已发生的不符合项对已发生的不符合项(偏差偏差)所采取的决所采取的决定包括对其所做的定包括对其所做的修复、返工或调整修复、返工或调整v纠正措施纠正措施: 为避免已发生的不符合项的再发生所采为避免已发生的不符合项的再发生所采取的举措。这些举措是用来解除已发生的不符合项取的举措。这些举措是用来解除已发生的不符合项、缺陷或不期望
8、的情况发生相应的原因、缺陷或不期望的情况发生相应的原因v预防措施预防措施: 为避免发生潜在的不符合项所采取的举为避免发生潜在的不符合项所采取的举措。这些举措是用来解除发生潜在的不符合项、缺措。这些举措是用来解除发生潜在的不符合项、缺陷或不期望的情况的原因陷或不期望的情况的原因v不符合项不符合项: 未达到某项具体的要求未达到某项具体的要求CAPA术语术语信息来源信息来源: Kim Trautman, PDA-FDA联合大会联合大会 2010Slide no 13CAPACAPA系统的构成元素系统的构成元素v纠正纠正: 将一批不合格的原材料退还给供应商将一批不合格的原材料退还给供应商; 将贴有错误
9、标签的瓶装片剂换贴标签；将贴有错误标签的瓶装片剂换贴标签；v纠正措施纠正措施: 在在SOP中加入一个检查清单以避免人为遗漏中加入一个检查清单以避免人为遗漏; 当某一个关键原料的供应商发生了质量问题后，对该原料当某一个关键原料的供应商发生了质量问题后，对该原料的所有供应商进行质量审核的所有供应商进行质量审核; v预防措施预防措施: 修正设备维护流程以降低工艺标准中的偏离趋势修正设备维护流程以降低工艺标准中的偏离趋势示例示例Slide no 14CAPACAPA系统的构成元素系统的构成元素vCFR820.100 (a)(1)工艺流程，现场操作，工艺流程，现场操作， 让步放行，质量审核报告，质量问让
10、步放行，质量审核报告，质量问题，服务问题，投诉，退回的产品和其他来源的质量数题，服务问题，投诉，退回的产品和其他来源的质量数据据 或其他质量问题，重复发生的质量问题或其他质量问题，重复发生的质量问题vChinese GMP 253 (1) 对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势以及其他来源的质量数据进行分析，确定已质量监测趋势以及其他来源的质量数据进行分析，确定已有和潜在的质量问题。有和潜在的质量问题。应进入应进入CAPA系统的事件系统的事件Slide no 15CAPACAPA系统的构成元素系统的构成元素vWHO 3.
11、7 用于管理偏差或不合格项、投诉、质量管理系统高级管用于管理偏差或不合格项、投诉、质量管理系统高级管理层评审结果、质量检查和质量审核理层评审结果、质量检查和质量审核 数据包含所有的错误、偏差、不合格项、事故，险兆事件数据包含所有的错误、偏差、不合格项、事故，险兆事件和投诉和投诉 及来自质量控制测试和监控活动的结果及来自质量控制测试和监控活动的结果 美国美国CFR211.192 任何不可解析的偏差或任何拒批或其原材料不合格任何不可解析的偏差或任何拒批或其原材料不合格均应均应被彻底调查被彻底调查应进入应进入CAPA系统的事件系统的事件注意：美国注意：美国CFR211中无中无CAPA的相关要求的相关
12、要求Slide no 16CAPACAPA系统的构成元素系统的构成元素v工艺流程、工艺流程、现场操作、让步放行、质量审计报告、现场操作、让步放行、质量审计报告、投诉投诉、召回、召回、偏差、不合格项、质量检查和审计、偏差、不合格项、质量检查和审计、退回的产品和退回的产品和其他来源的质量数据其他来源的质量数据已存在的和潜在的已存在的和潜在的分析分析统计统计应进入应进入CAPA系统的事件系统的事件Slide no 17应进入应进入CAPA系统的事件系统的事件v投诉投诉, v召回召回, v偏差偏差, v工艺流程工艺流程, v质量审计报告质量审计报告, v现场操作现场操作, v让步放行让步放行v退回的产
13、品退回的产品, v重复发生的质量问题重复发生的质量问题. v其他来源的质量数据其他来源的质量数据v 已存在的或潜在的质量问题已存在的或潜在的质量问题分析分析&统计统计CAPASlide no 18通过企业的标准操作规程通过企业的标准操作规程定义那些事件应进入定义那些事件应进入CAPA系统系统已存在的和潜在的质量问题已存在的和潜在的质量问题通过风险管理通过风险管理确定进入确定进入CAPA系统的系统的条件条件CAPA应进入应进入CAPA系统的事件系统的事件CAPA-SOP： Slide no 19CAPACAPA系统的构成元素系统的构成元素vCFR820.100 (a) (2) 调查不符合事件与调
14、查不符合事件与产品、产品、工艺流程和其质量管理系统工艺流程和其质量管理系统相关方面的原因相关方面的原因; vChinese GMP 253 (2) 调查与产品、工艺和调查与产品、工艺和质量保证系统有关的原因；质量保证系统有关的原因；vWHO GMP: 3.7 每个质量问题都应被调查并每个质量问题都应被调查并改正，从而避免其重复发生改正，从而避免其重复发生调查事件发生的原因调查事件发生的原因Slide no 20CAPACAPA系统的构成元素系统的构成元素n 调查发生原因的一般步骤调查发生原因的一般步骤1. 鉴鉴别问题及其特征别问题及其特征2. 确定其影响范围及其严重程度确定其影响范围及其严重程
15、度3. 调查有关数据，工艺流程，现场操作以及来自调查有关数据，工艺流程，现场操作以及来自其他方面的信息其他方面的信息4. 如有可能，确定如有可能，确定“根本原因根本原因”调查事件发生的原因调查事件发生的原因注意：确定注意：确定“根本原因根本原因”不不是质量系统法规的要求是质量系统法规的要求 (CFR820). (Kim Trautman, PDA-FDA, 2010)Slide no 21CAPACAPA系统的构成元素系统的构成元素v调查常用工具调查常用工具鱼骨图鱼骨图故障树形图分析故障树形图分析关联分析关联分析流程图流程图访问操作者、相关人访问操作者、相关人调查事件发生的原因调查事件发生的原
16、因调查事件发生的原因必须对技术和工艺流程有深入的调查事件发生的原因必须对技术和工艺流程有深入的了解，并需要花费大量时间。但是，该调查的深入与了解，并需要花费大量时间。但是，该调查的深入与否将最终决定对一个否将最终决定对一个CAPA的调查是否彻底，以及的调查是否彻底，以及是是否能找到否能找到正确的原因和适当的纠正措施。正确的原因和适当的纠正措施。Slide no 22CAPACAPA系统的构成元素系统的构成元素vCFR820.100 (a) (3): 确定所需采取的行动方案以确定所需采取的行动方案以改正和防止不合格产品和其他质量问题的再次发生改正和防止不合格产品和其他质量问题的再次发生.vChi
17、nese GMP 253 (3): 确定确定所需采取的纠正和预所需采取的纠正和预防措施，防止问题的再次发生防措施，防止问题的再次发生.vWHO GMP:确定可能需要采取预防性确定可能需要采取预防性措施的措施的不利不利趋势趋势确定行动方案确定行动方案(CA 或或PA)注意：在执行注意：在执行CFR820时，预防性措施并不是在任何情况时，预防性措施并不是在任何情况下都要求的；但是，为防止问题再次发生而采取纠正措下都要求的；但是，为防止问题再次发生而采取纠正措施是必须的施是必须的 。(Kim Trautman, PDA-FDA, 2010)Slide no 23CAPACAPA系统的构成元素系统的构
18、成元素v在实施行动方案之前可能需要对将要实在实施行动方案之前可能需要对将要实施的行动方案进行审查和批准施的行动方案进行审查和批准投资投资变更带来的风险变更带来的风险通过变更控制来实现通过变更控制来实现确定行动方案确定行动方案(CA 或或PA)Slide no 24CAPACAPA系统的构成元素系统的构成元素vCFR820.100 (a) (5) 实施并实施并记录记录用来纠正和用来纠正和预防已发生的质量问题的方法和过程的变更预防已发生的质量问题的方法和过程的变更; vChinese GMP 253 (5) 对实施纠正和预防措对实施纠正和预防措施过程中所有发生的变更应当予以施过程中所有发生的变更应
19、当予以记录记录.vWHO GMP: 确保正确地确保正确地记录记录了所采取的所有了所采取的所有纠正措施和预防措施纠正措施和预防措施 制订的行动方案应在一个制订的行动方案应在一个合理的合理的预先确定的时间范围预先确定的时间范围内完成。内完成。实施实施CA或或PASlide no 25CAPACAPA系统的构成元素系统的构成元素v时间表时间表 (计划计划),v执行人执行人v执行情况执行情况(证据证据, 记录记录)实施实施CA或或PASlide no 26CAPACAPA系统的构成元素系统的构成元素vCFR820.100 (a) (4) 核实或验证纠正措施和核实或验证纠正措施和预防措施，以确保这些措施
20、是有效的并且不会对成预防措施，以确保这些措施是有效的并且不会对成品产生不良影响品产生不良影响; vChinese GMP 253 (4) 评估所实施的纠正和评估所实施的纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性预防措施的合理性、有效性和充分性vWHO GMP: 问题的重复发生得以避免问题的重复发生得以避免核实核实/验证执行结果及有效性验证执行结果及有效性Slide no 27CAPACAPA系统的构成元素系统的构成元素v实施前实施前: 是否适用是否适用是否充分是否充分v实施后实施后: 是否执行完毕是否执行完毕是否有效是否有效 (没有重复发生没有重复发生)核实核实/验证执行结果及有效性验证执行结果及
21、有效性Slide no 28CAPACAPA系统的构成元素系统的构成元素v有效性有效性:我的解决方案有用吗？我的解决方案有用吗？是否引起了其他潜在的不符合项是否引起了其他潜在的不符合项（偏差）？（偏差）？问题重复发生了吗？问题重复发生了吗？核实核实/验证执行结果及有效性验证执行结果及有效性Slide no 29CAPACAPA系统的构成元素系统的构成元素vCFR820.100 (a) (6) 确保有关质量问题或不合格产品的信息已通知到了那些直接对保证这些产确保有关质量问题或不合格产品的信息已通知到了那些直接对保证这些产品质量或预防此类问题发生负责的人；品质量或预防此类问题发生负责的人； (7)
22、将已发生的质量问题以及所采取的纠正和预防措施的相关信息提供给管理将已发生的质量问题以及所采取的纠正和预防措施的相关信息提供给管理层审查；层审查；vChinese GMP 253 (6) 确保相关信息已传递到质量受权人和预防问题再次发生的直接负责人；确保相关信息已传递到质量受权人和预防问题再次发生的直接负责人； (7) 确保相关信息及其纠正和预防措施已通过高层管理人员的评审；确保相关信息及其纠正和预防措施已通过高层管理人员的评审；信息分享和管理审查信息分享和管理审查Slide no 30CAPACAPA系统的构成元素系统的构成元素vWHO GMP: 血液制品企业的管理层应对纠正和预防措血液制品企
23、业的管理层应对纠正和预防措施进行审查施进行审查信息分享和管理审查信息分享和管理审查Slide 31有关有关CAPACAPA的相关法的相关法规规CAPACAPA的重要性的重要性CAPACAPA系系统统的基本构成元素的基本构成元素涉及的主要内容涉及的主要内容总结总结及及问问答答Slide no 32CAPACAPA系统的构成元素系统的构成元素分析分析/统计统计/风险评估风险评估已发生的或潜在的质量问题已发生的或潜在的质量问题执行行动执行行动方案方案审核审核/验证验证/批准批准行动方案行动方案调查发生原因调查发生原因并确定纠正或并确定纠正或预防措施预防措施记录并核实记录并核实 有效性有效性信息共享和管理层审查信息共享和管理层审查2012 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCEHongyang L谢谢谢谢!