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1、肝性脑病早期诊断与防治策略DIAGNOSTIC,THERAPEUTIC AND PROPHYLACTIC DIAGNOSTIC,THERAPEUTIC AND PROPHYLACTIC STRATIGY OF HEPATIC ENCEPHALOPATHYSTRATIGY OF HEPATIC ENCEPHALOPATHY主要内容肝性脑病的流行病学肝性脑病的早期诊断肝性脑病的防治原则乳果糖在肝性脑病防治中的作用流行病学发生率&患病率高国外：HE3045,OHE1014%我国：HE1050TIPS术后：2545CHE全球患病率20-80%CHE我国患病率29.2-57.1%（不同诊断标准）中国肝性
2、脑病诊治共识意见（2013，重庆）Hepatology.2014 Aug;60(2):715-35.Wang JY et al.World J Gastroenterol 2013;19:4984-4991.Liu et al.Lancet 2007;369:1583-1583European Journal of Gastroenterology and Hepatology 2011;23:695Mauss et al.Hepatology:a clinical textbook 2014Romero-Gomez.Am J Gastroenterol 2001;96:271823.Boye
3、r TD.Hepatology 2005;41:386400HBV携带率7.9%（2011）20%慢性乙肝20%肝硬化328,0000乙肝后肝硬化患者131,0000CHE患者（乙肝后肝硬化患者中）CHE患病率%10080604020024.839.456.1Child AChild BChild C全国16家教学医院：CHE发病率39.9%生存率低30%首次OHE42%住院19%死亡/肝移植170例肝硬化患者随访13.0-14.6月56%CHE与风险增加相关HR*分别为2.1,2.5,3.4中国肝性脑病诊治共识意见（2013，重庆）Am J Gastroenterol 2014;109:17
4、57-63慢性肝病患者一旦发生肝性脑病，则预后不良，其1年生存率低于50，3年生存率低于25介入CHE可能改变患者预后影响生活质量Prasad S et al.HEPATOLOGY 2007;45:549-559.WangJYetal.WorldJGastroenterol2013;19:4984-4991.与非MHE患者相比，MHE患者除了交流外，在心理生理等方面均受到影响国外国内早期诊断肝性脑病的病理生理Bajaj JS.Hepatology.2015 Sep;62(3):955肝性脑病的分型A型肝性脑病伴急性肝衰急性肝功能衰竭相关，起病2周出现HE，亚急性时2-12周B型肝性脑病伴门体旁
5、路单纯门体旁路所引起，无明确肝细胞疾病C型肝性脑病伴肝硬化和门脉高压和/或门体分流发作性HE：诱因、自发性、复发性持续性HE：轻度、重度、治疗依赖轻微HE=亚临床HE，常无明显临床症状，只有通过神经心理测试才能发现。最常见Hepatology.2014 Aug;60(2):715-35.最凶险肝性脑病分级与临床实际应用WHCISHEN描述实际操作评论未受损无脑病，无HE发作史所有检查均为正常MHE轻微CHE隐匿神经心理学检测显示精神运动速度/执行能力/神经心理变化，而无精神异常的临床表现心理检测/神经心理测试异常，而无临床能发现异常缺乏公认的诊断标准；需要当地标准及专家参与1级轻度的认知障碍欣
6、快或焦虑注意时间缩短加法/减法计算能力损害睡眠节律异常无时间和空间定向障碍(见下文)，临床体检或监护人发现一些认知/行为异常临床发现常常难以重复2级OHE显性嗜睡或淡漠时间定向异常明显的人格改变不恰当行为运动异常扑翼样震颤时间定向障碍(以下问题至少3项错误：日期，星期几，月份，季节或年份)其他症状临床表现多变，但是部分表现可反复3级昏睡到伴昏迷对刺激有反应明显定向障碍行为怪异空间定向异常(以下问题至少3项错误：国家，省，城市，或地点)其他症状临床表现常可反复4级昏迷对疼痛刺激无反应昏迷状态常常反复Hepatology.2014 Aug;60(2):715-35.OHE早期诊断：MMSE结合We
7、st-Haven标准，可以早期识别肝性脑病异常神经精神状态许建明.中华消化杂志 2011，31（1）:2-5CHE主要影响与诊断方法Metab Brain Dis 2004;19:253-67.J Gastroenterol Hepatol 2001;16:531-5.神经心理学测试PHESMMSE*StroopTest神经生理学测试EEGP300CFF神经影像学方法CTMRPET注意力记忆力语言能力反应抑制精神运动速度信息过程延迟视觉空间感知力PHESPHESJ Hepatol 2001;34:768-773.Kavish R.,et al.Am J Gastroenterol 2014;1
8、09:1757-1763.测试方法方法说明测试原理缺点NCT-A数字连接试验-A测定将随机排列的1-25个数字按顺序连接所用的时间注意力执行能力受年龄、视力、文化程度影响，易产生学习效应，NCT-B中国患者对字母不熟悉，正常范围须经校正NCT-B数字连接试验-B测定将数字1-13及字母对应顺序连接所用的时间DST数码符号实验尽快准确地在表格里填写数字1-9对应的符号知觉辨别能力学习能力综合分析能力学习效应BDT木块图试验根据所提供图片，在规定时间内用木块拼出图案LTT线追踪试验用铅笔沿事先画好的线条由下往上画一般知觉辨别能力时间及错误两个指标，但错误无法被量化SDT点系列测试在纸上的院内尽快按
9、要求做点标记灵活性知觉辨别能力学习效应目前指南所推荐的金标准但受年龄和教育影响、耗时30-40min、具有学习效应实际临床应用困难CFF临界闪烁频率测试注意力原理：视网膜角质细胞内水肿视网膜病变简易、可重复不受教育影响，年龄影响小阳性标准为CFF39Hz/38Hz，与OHE发生风险相关Hepatology 2007;45:879-885.Hepatology 2002;35:357-366.MHE和CFF与肝硬化病人生存期相关Ampuero J,et al.Gastroenterology 2015;149:1483-1489.CFF与生存期：CFF颜色命名通过读词干扰颜色命名，评估精神运动速
10、度和认知的灵活性用于轻度认知功能障碍诊断研究知觉选择实时更新的情境信息反应偏向认知控制Stroop测试方法测试一：选出#的颜色（图示正确答案“绿”）测试二：选出文字的颜色（图示蓝色的“绿”字，正确答案为蓝色）EncephalApp 测试一 测试二 结果呈现Stroop测试App测试一时间+测试二时间结果190秒时考虑CHEROC值为0.91，其中无OHE史的患者ROC值为0.88可预测OHE发作Hepatology 2013;58:1122-1132.Clinical Gastroenterology and Hepatology 2014Gastroenterology 2015防治原则中国
11、肝性脑病诊治共识意见中国肝性脑病诊治共识意见(2013(2013年，重庆年，重庆)中华医学会消化病学分会 中华医学会肝病学分会一级预防二级预防三级预防治疗肝性脑病的干预策略定期筛查与早期干预预防复发危险因素v去除诱因v减少肠道毒物生成与吸收v促进有毒物质的代谢清除v适当营养支持及维持水电解质平衡v根据类型、诱因和疾病程度制订个体化治疗方案中国肝性脑病诊治共识意见，中华消化杂志 2013;33:581-592肝性脑病的治疗原则去除诱因v消化道出血v感染v电解质和酸碱平衡紊乱v大量放腹水v过度利尿v摄入过多蛋白质v便秘v镇静与麻醉vTIPS等手术v低血糖90%肝性脑病患者，仅仅去除诱因就可控制肝性
12、脑病中国肝性脑病诊治共识意见，中华消化杂志 2013;33:581-5922014 Practice Guideline HE AASLD and EASL.Hepatology.2014;60(2):715-35.v合理的营养支持是肝性脑病治疗的重要组成部分v肝性脑病患者首选肠内营养v肝性脑病患者能量摄入量为35-40Kcal/kg/d；蛋白质摄入量为1.2-1.5g/kg/d，推荐摄入植物蛋白v鼓励少食多餐，避免日间3-6h不进食v建议吃夜宵，夜宵中含至少50g碳水化合物v补充微量元素，尤其是补锌v显性肝性脑病患者早期仍需适当限制蛋白摄入Amodio P et al.Hepatology,
13、2013,58(1):325-336.Vilstrup H et al.Hepatology,2014,60(2):715-735.Takuma Y et al.Aliment Pharmacol Ther,2010,32(9):1080-1090营养支持常用治疗药物v肠道不吸收双糖v乳果糖(lactulose)FDA推荐一线用药v拉克替醇(lactitol，乳梨醇)v肠道非吸收抗生素：利福昔明等v门冬氨酸-鸟氨酸(L-ornithine-L-aspartate，LOLA)v支链氨基酸v调节神经递质药物：氟马西尼、纳洛酮、左旋多巴等v微生态制剂v其他药物：谷氨酸盐、精氨酸等中国肝性脑病诊治共识
14、意见，中华消化杂志 2013;33:581-592肝性脑病的治疗策略指南推荐2014 Practice Guideline HE AASLD and EASL.Hepatology.2014;60(2):715-35.治疗OHE方法的推荐意见推荐意见推荐等级明确肝性脑病的诱发因素并治疗II-2级，A1乳果糖是治疗发作性显性肝性脑病的首选药物II-1级，B1利福昔明可以作为乳果糖预防显性肝性脑病复发的有效辅助治疗药物I级，A1对常规治疗无应答的患者，口服BCAAs可以作为一种替代或者辅助治疗方法I级，B2对常规治疗无应答的患者，静脉输注LOLA可以作为一种替代或者辅助治疗方法I级，B2新霉素是治
15、疗显性肝性脑病的替代选择II-1级，B2级甲硝唑是治疗显性肝性脑病的替代选择II-3级，B2预防OHE和终止预防的推荐意见推荐意见推荐等级乳果糖被推荐用于预防肝性脑病初次发作后的复发II-1级，A1利福昔明联合乳果糖被推荐用于预防性肝性脑病二次发作后的复发I级，A1对于经颈静脉肝内门体静脉分流术后肝性脑病的预防，不推荐常规预防性治疗（乳果糖或利福昔明）III级，B1在诱发因素得到很好的控制（例如感染和静脉曲张出血），或者肝功能或营养状态得到改善的情况下，预防性治疗可以终止III级，B1肝性脑病的治疗策略指南推荐2014 Practice Guideline HE AASLD and EASL.
16、Hepatology.2014;60(2):715-35.乳果糖在肝性脑病防治中的作用1、小肠中不存在分解乳果小肠中不存在分解乳果糖的酶，因此乳果糖可糖的酶，因此乳果糖可完整到达大肠。完整到达大肠。2、乳果糖被肠道细乳果糖被肠道细菌分解为乳酸和菌分解为乳酸和醋酸等，使肠道醋酸等，使肠道pH值降低。值降低。3、乳果糖通过增加肠乳果糖通过增加肠道渗透压而软化大道渗透压而软化大便、降低肠道便、降低肠道pH值值从而加快肠蠕动，从而加快肠蠕动，故具有自然导泻作故具有自然导泻作用。用。渗透压增加pH 7.0pH4.8 乳果糖乳果糖的作用机制v肠道酸化，排NH4+增多，摄NH3减少v肠道酸化，调节菌群，产氨
17、减少v渗透性腹泻，利于排氨及含氮物质v细菌酶底物，增加细菌对氨的利用v软便2-3次/日，粪pH6乳果糖乳果糖HHHHHHNH3HNH4NH3血管血管增加结肠增加结肠酸度酸度乳果糖的作用机制乳果糖在肝硬化上血患者中有效预防OHE266例肝硬化上血患者出血停止后乳果糖组（63例）：10-30ml乳果糖bid-tid，保持每天2-3次软便对照组（65例）：无干预128例符合入组标准Digestion 2013;87:132138p连续观察6天pOHE发生率：乳果糖组：对照组=3.2%:16.9%乳果糖显著降低肝硬化上消化道出血患者OHE的发生率乳果糖可有效预防肝硬化患者OHE发作120例无HE发作史
18、患者入组，随机分为Gp-L组（乳果糖30-60ml/天：2-3次软便）与Gp-NL组（对照组）随访12个月结果：OHE发生率11%vs 28%死亡率9%vs 20%Journal of Gastroenterology and Hepatology 27(2012)13291335乳果糖可有效预防肝性脑病复发GASTROENTEROLOGY2009;137:885891140例HE发作恢复后患者入组HE-L（乳果糖30ml-60ml/天：解2-3次软便）HE-NL（对照组，无干预）随访：1-20个月结果：HE再发率乳果糖:对照=19.6%:46.8%MHE药物治疗进展JClinExpHepat
19、ol.2015Mar;5(Suppl1):S75-81临床研究证实，乳果糖能有效治疗MHE，减少OHE的发生降低血氨，提高患者生活质量报道剂量：30-60ml，疗程：0.5-12个月MHE药物治疗进展（续）研究热点：乳果糖联合益生菌JClinExpHepatol.2015Mar;5(Suppl1):S75-81乳果糖防治肝性脑病小结临床使用：多项随机对照临床研究证实乳果糖可作为肝性脑病一线药物可有效降低血氨，治疗患者肝性脑病，预防肝性脑病复发并能够改善轻微型肝性脑病，提高患者生活质量和生存率指南推荐：欧洲和美国肝脏研究协会肝性脑病联合指南2014印度肝脏研究协会轻微型肝性脑病共识2010中国肝性脑病诊治共识意见2013FDA批准用于长期治疗肝性脑病的药物推荐作为治疗肝性脑病新型药物随机对照临床试验的标准对照药物总结肝性脑病生存率低，隐性肝性脑病影响生活质量及生存期显性肝性脑病早期可通过MMSE筛查隐性肝性脑病目前缺乏简便的筛查手段肝性脑病防治需采用个体化治疗，合理选择用药乳果糖有效治疗肝性脑病，有效预防肝性脑病发作与复发