骨质疏松与钙磷代谢肾脏.ppt

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1、骨质疏松与钙磷代谢北大医院内分泌董爱梅目录钙磷代谢的调控骨转化的指标骨质疏松症钙磷代谢的调控钙、磷的含量与分布部位钙磷含量（g）占总钙（%）含量（g）占总磷（%）骨及牙120099.360085.7细胞内液 6 0.610014.0细胞外液 1 0.1 6.2 0.3钙、磷在体内的分布钙、磷在体内的分布骨及软组织骨及软组织食入磷食入磷1200mg/1200mg/天天粪便排出粪便排出400mg/400mg/天天肠道肠道磷池磷池肾脏肾脏尿排出尿排出800mg/800mg/天天消化道进入肠道消化道进入肠道100mg/100mg/天天肠道吸收肠道吸收900mg/900mg/天天磷的代谢形成形成吸收吸收

2、肾小管近端小管：肾小管近端小管：Na/PiNa/Pi共转运蛋白共转运蛋白体内钙磷代谢的调节 神经体液的调节降钙素降钙素 （CTCT）甲状旁腺素甲状旁腺素 （PTHPTH）1,25-(OH)1,25-(OH)2 2-D3-D3 调节方式：调节方式：（1 1）影响）影响小肠小肠对钙磷的吸收对钙磷的吸收 （2 2）影响钙磷在）影响钙磷在骨骨组织与体液间的平衡组织与体液间的平衡 （3 3）影响）影响肾脏肾脏对钙磷的排泄对钙磷的排泄 由甲状旁腺合成及分泌84个氨基酸组成的单链多肽激素调节作用：（1）对骨：促进骨液中的钙转移到血液 （2）对肾：促进肾小管重吸收钙，抑制重吸收磷 （3）对小肠：PTH激活肾中

3、1-羟化酶 促进小肠对钙磷的吸收 破骨细胞破骨细胞 促进促进PTH具有升高血钙、降低血磷的作用具有升高血钙、降低血磷的作用PTHPTH PTH的分泌主要受血浆钙浓度变化的调节。血浆钙浓度轻微下降时，就可使甲状旁腺分泌PTH迅速增加。相反，血钙浓度升高时，PTH分泌减少。长时间的高血钙，可使甲状旁腺发生萎缩，而长时间的低血钙，则可使甲状旁腺增生 甚至形成自主分泌的腺瘤。继发性或三发性甲状旁腺功能亢进症继发性或三发性甲状旁腺功能亢进症继发性或三发性甲状旁腺功能亢进症继发性或三发性甲状旁腺功能亢进症Vitamin D-代谢代谢胆骨化醇胆骨化醇7-脱氢胆固醇脱氢胆固醇25-(OH)D31,25-(OH

4、)2D3维生素D对钙磷代谢的影响促进小肠粘膜上皮细胞对钙磷的吸收 骨骼 -促进肠道钙、磷的吸收，增加血钙、血磷含量，刺激成骨细胞的活动，从而促进骨盐沉积和骨的形成 -血钙浓度降低时，在PTH的参与下提高破骨细胞的活性，动员骨钙入血，使血钙浓度升高。提高肾小管对钙、磷离子重吸收的能力，使尿钙、磷的排出量减少 降钙素对钙磷的调节减弱溶骨过程，使骨组织释放的钙磷减少，钙磷沉积增加，因而血钙与血磷含量下降。抑制肾小管对钙、磷、钠及氯的重吸收 CT具有降低血钙、降低血磷的作用具有降低血钙、降低血磷的作用降钙素的作用成人降钙素对血钙的调节作用较小，因为降钙素引起的血钙浓度下降，可强烈地刺激PTH的释放，P

5、TH的作用完全可以超过降钙素的效应。降钙素的作用快速而短暂，而进食可刺激降钙素的分泌，所以对高钙饮食引起的血钙升高回复到正常水平起着重要作用。降钙素分泌启动较快，在降钙素分泌启动较快，在降钙素分泌启动较快，在降钙素分泌启动较快，在1h1h内即可达到高峰，内即可达到高峰，内即可达到高峰，内即可达到高峰，而而而而PTHPTH分泌高峰则需几个小时分泌高峰则需几个小时分泌高峰则需几个小时分泌高峰则需几个小时 常见的钙磷代谢异常性疾病甲状旁腺 功能亢进 功能减退维生素D 缺乏或抵抗 中毒靶器官的异常（消化道，骨骼，肾）目录钙磷代谢的调控骨转化的指标骨质疏松症骨骼成分骨骼成分人类骨骼成分主要由 胶原蛋白胶

6、原蛋白质 羟基磷酸钙构成的羟磷灰石羟磷灰石3Ca3(PO4)2.Ca(OH)2 非胶原蛋白骨钙素骨钙素，与羟磷灰石有高亲和力胶原蛋白质由成骨细胞分泌，胶原聚合成胶原纤维作为骨盐沉淀的骨架。胶原蛋白质像钢筋，磷酸钙像钢筋间隙中的混凝土，骨钙素像混凝土的粘合剂。OsteoclastsMonocytesPre-osteoblastsOsteoblastsOsteocytes骨重建是指骨组织动态更新的过程 骨吸收和骨形成的偶联过程骨重建（骨转化）骨重建（骨转化）骨质疏松与骨转化骨质疏松与骨转化骨吸收和骨形成的失衡 骨吸收骨形成 骨吸收增强 骨形成减少骨转化的生化指标骨转化的生化指标bone turno

7、ver markers 骨转化的过程中产生的代谢物或酶骨转化的过程中产生的代谢物或酶骨形成指标：成骨细胞活动及骨形成的代谢产物骨吸收指标：破骨细胞活动及骨吸收的代谢产物，特别是骨基质的降解产物骨转化指标反映了骨重塑的动态情况 骨的代骨的代谢过程程两个两个阶段段:吸收和合成吸收和合成骨形成的标志物骨形成的标志物 I 型前胶原氨基端和羧基端肽链（总型前胶原氨基端和羧基端肽链（总P1NP 和和P1CP）在多肽酶的作用下，被裂解下来在多肽酶的作用下，被裂解下来 P1NP 和和P1CP 被视为骨形成标志物被视为骨形成标志物1型胶原型胶原1型前胶原型前胶原N端肽端肽1型前胶原型前胶原C端肽端肽I型原骨胶原

8、P1NPP1NP/PICP主要由骨骼生成P1NP浓度高于PICP，日间波动小，不受饮食影响P1NP(1型原骨胶原-N端前肽)是I型胶原质沉积的特异性标志物，因此可定义为一个具有真正意义的骨形成标志物真正意义的骨形成标志物。临床用于骨质疏松的疗效观察和预后判断。骨钙素（骨钙素（Osteocalcin）骨转化标志物）骨转化标志物 骨骨钙素是一种分子量素是一种分子量约为5800D的骨特异性蛋白，是骨骼中除胶原蛋白外最常的骨特异性蛋白，是骨骼中除胶原蛋白外最常见的的蛋白蛋白 在骨合成中，成骨在骨合成中，成骨细胞胞产生骨生骨钙素，此素，此过程依程依赖于于VitaminKVitaminK，同，同时Vita

9、minD3VitaminD3有促有促进产生骨生骨钙素的作用。素的作用。成骨成骨细胞骨胞骨钙素素产生后一部分吸收生后一部分吸收进入骨基入骨基质，另一部分，另一部分释放放进入外周血。入外周血。维持正常骨持正常骨矿化、抑制异常化、抑制异常羟基磷灰石基磷灰石结晶形成、抑制晶形成、抑制软骨的骨的矿化速率。化速率。骨钙素:联结钙元素功能骨钙素骨钙素:Bone-Glutamic-ProteinBGPBGP钙钙胶原胶原纤维骨钙素骨钙素了解成骨细胞，特别是新生成的成骨细胞的活动及状态。骨钙素值随年龄的变化及骨更新率的变化而不同。骨更新率越快，骨钙素值越高，反之降低。在原发性骨质疏松中，绝经后骨质疏松症是高转换型

10、的，所以骨钙素明显升高；老年性骨质疏松症是低转换型的，因而骨钙素升高不明显。故可根据骨钙素的变化情况鉴别骨质疏松是高转换型的还是低转换型的；有昼夜节律，半衰期短，受肾功能影响，易降解易降解骨特异性碱性磷酸酶（骨特异性碱性磷酸酶（BSAP)成骨细胞分泌的糖蛋白，反映骨形成的指标BASP升高：佝偻病、骨软化、甲旁亢、变形性骨炎、骨转移等，高转化性骨质疏松也稍有增高日夜波动小，不受肾功能影响骨吸收的指标骨吸收的指标-CrossLaps(I型胶原交联型胶原交联C-C-末端肽末端肽)-Cross Laps是骨重建过程中I型胶原被降解后释放入血的片断-Cross Laps从肾脏排出。-CrossLaps(

11、I型胶原交联型胶原交联C-末端肽末端肽)-骨吸收标志物是I型胶原降解所特异的产物；反映破骨细胞的活性 增高反映了骨吸收程度的增加，骨质流失的增加，多见于骨质疏松症，Pagets病（变形性骨病）。用于检测骨质疏松症或其他骨疾病的抗吸收治疗疗效。是目前国际上公认的代表骨吸收的标志物目前国际上公认的代表骨吸收的标志物-CrossLaps受昼夜节律影响而变化受昼夜节律影响而变化Wichers M,et al.;Clin Chem 1999;45:1858-186040个正常人的个正常人的-CrossLaps昼夜昼夜节律律变换-CrossLaps受进食影响而变化不进食组进食组其他胶原降解的产物其他胶原降

12、解的产物I型胶原交联型胶原交联N-末端肽末端肽 胶原分子降解与羟赖氨酸或赖氨酸形成的交联产胶原分子降解与羟赖氨酸或赖氨酸形成的交联产物物 吡啶啉吡啶啉 脱氧吡啶啉脱氧吡啶啉 吡啶啉对光敏感，紫外线下分解吡啶啉对光敏感，紫外线下分解抗酒石酸酸性磷酸酶抗酒石酸酸性磷酸酶5b抗酒石酸酸性磷酸酶有6种同工酶破骨细胞特异性表达的是抗酒石酸酸性磷酸酶5b是反映破骨细胞活性的指标容易降解 骨的代骨的代谢过程程两个两个阶段段:吸收和合成吸收和合成总 I型型原原骨骨胶胶原原氨氨基基端端前前肽-胶原胶原降解降解产物物N 端骨端骨钙素素BSAP酸性磷酸酸性磷酸酶5b常用骨转换标志物骨形成标志物骨形成标志物I型原胶原

13、型原胶原N-端前肽端前肽(PINP)血清碱性磷酸酶（ALP）骨钙素(OC)骨源性碱性磷酸酶(BALP)I型原胶原C-端前肽(PICP)骨吸收骨吸收标志物志物血血I型胶原交型胶原交联C-末端末端肽（-CrossLaps)尿钙/肌酐比值（Ca/Cr）血浆抗酒石酸酸性磷酸酶5b（TPACP5b）尿I型胶原C端肽（U-CTX）尿I型胶原N端肽（U-NTX）尿吡啶啉（Pyr）脱氧尿吡啶啉（d-Pyr）目录钙磷代谢的调控骨转化的指标骨质疏松症Normal bone Osteoporosis骨质疏松的定义骨质疏松的定义(WHO1993)(WHO1993)骨质疏松是以骨质疏松是以骨量低下骨量低下、骨组织、骨组

14、织微结微结构破坏构破坏为特征，并导致为特征，并导致骨脆性增加骨脆性增加，易致骨折的一种疾病易致骨折的一种疾病正常骨 骨质疏松骨骨质疏松症是一种以骨骼强度受损为特征的骨骼疾病,它能使人的骨折危险性升高.骨骼强度主要是骨密度和骨质量的综合体现.NIH Consensus Conference 2001骨质疏松症的定义骨质疏松症的定义NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis.JAMA 285(2001):785-95骨强度骨强度NIH 共识声明共识声明 2000骨质量骨质量 骨强度骨强度+1.骨微结构骨微结构2.转换率转换率3.微损伤累积微损伤累

15、积4.矿化程度矿化程度5.基质基质/胶原质量胶原质量骨密度骨密度NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis.JAMA 285(2001):785-95Silva MJ,Gibson LJ.Bone.1997;21:191-910%骨密度的丢失骨密度的丢失10%骨密度的丢失骨密度的丢失骨小梁变细骨小梁变细水平骨小梁的丧失水平骨小梁的丧失 20%强度降低强度降低 70%强度降低强度降低骨微结构的重要性正常的骨小梁正常的骨小梁正常骨骨质疏松骨骨量随年龄变化规律骨量随年龄变化规律75岁以上 驼背髋骨骨折危险性高55岁以上 绝经后期椎骨骨折的危险性高于

16、其它类型的骨折健康的脊健康的脊柱柱脊柱后凸脊柱后凸（驼背）（驼背）50岁 更年期l出现血管舒缩症状骨质疏松症骨质疏松症演变进程演变进程Reproduced with permission from MarketForce原发性骨质疏松症的病因影响骨吸收的因素 雌激素 维生素D 甲状旁腺激素 其他影响骨形成的因素 钙的摄入量 遗传因素和生活方式的影响年龄相关内分泌因素改变1.性甾体水平下降性甾体水平下降 目前的研究结果提示，老年男性的雌激素在调节骨转换目前的研究结果提示，老年男性的雌激素在调节骨转换方面扮演重要角色，但骨折的发生很可能是雄激素和雌激素方面扮演重要角色，但骨折的发生很可能是雄激素和

17、雌激素共同作用的结果。共同作用的结果。2.GH-IGF-1下降下降 老年人垂体分泌功能下降限制了生长激素的脉冲式分泌，老年人垂体分泌功能下降限制了生长激素的脉冲式分泌，由此降低了肝脏产生由此降低了肝脏产生IGF-1和和IGF结合蛋白结合蛋白3，这一结果导致，这一结果导致了性激素结合球蛋白（了性激素结合球蛋白（SHBG）分泌增加、）分泌增加、SHBG和性甾体和性甾体结合增加，从而降低了性甾体的生物利用度。结合增加，从而降低了性甾体的生物利用度。3.VitD-PTH轴改变轴改变 老年钙的饮食摄入减少、肾功能衰退引起的老年钙的饮食摄入减少、肾功能衰退引起的VD合成减合成减少、日照不足减少都导致负钙平

18、衡。从而刺激了少、日照不足减少都导致负钙平衡。从而刺激了PTH分泌增分泌增加，甚至导致年龄相关性继发性甲旁亢，导致骨流失以及骨加，甚至导致年龄相关性继发性甲旁亢，导致骨流失以及骨折风险增加。折风险增加。ElevenGielen，etal.OPinmen.BestPrac&ResClinEndo&Meta.2011;25:321-335骨质疏松症骨质疏松症的分类的分类 I型和型和II型骨质疏松症的特点型骨质疏松症的特点 I 型型 II 型型 (绝经后骨质疏松绝经后骨质疏松)(老年性骨质疏松老年性骨质疏松)性别（男性别（男/女）女）1：61：2骨量丢失骨量丢失松质骨皮质骨松质骨=皮质骨丢失速率丢失

19、速率加速不加速易骨折部位易骨折部位椎体、远端桡骨髋骨、椎体、尺桡骨甲状旁腺素甲状旁腺素降低或正常增加1,25(OH)2D3继发性降低原发性降低钙吸收钙吸收降低减少主要发病因素主要发病因素绝经年龄老化继发性骨质疏松症的病因分类内分泌异常内分泌异常恶性肿瘤恶性肿瘤先天性遗传疾病先天性遗传疾病甲状腺功能亢进多发性骨髓瘤骨形成不全甲状腺功能减退白血病高胱氨酸尿垂体泌乳素瘤淋巴瘤Marfan症候群甲状旁腺功能亢进淋巴细胞增多症营养不良营养不良性腺功能减退慢性疾病慢性疾病维生素C缺乏药物药物胃肠吸收障碍维生素D缺乏糖皮质激素肝功能损害蛋白质抗癫痫药慢性肾病其他其他甲状腺素类风关、氟骨病制动、废用和失重等肝

20、素，酒精临床表现（临床表现（1）多数患者缺乏特异表现腰背、髋部疼痛或持续性肌肉疼痛 骨痛多发生在脊柱、骨盆与四肢，常为持续性钝痛,负重后加重，且疼痛与骨质疏松程度平行 突然加重的腰背疼痛及功能障碍提示新发椎体骨折的可能临床表现（临床表现（2）骨折胸、腰椎、髋部、桡、尺骨远端和肱骨近端为常见部位。其它椎体髋部腕部15%19%19%46%椎体骨折的常见症状和体征椎体骨折的常见症状和体征急性症状急性症状 自发性或轻度受力背部疼自发性或轻度受力背部疼痛痛背部活动受限背部活动受限卧床休息疼痛常可缓解卧床休息疼痛常可缓解,直直 立咳嗽或打喷嚏时加剧立咳嗽或打喷嚏时加剧体征体征骨折椎体旁肌肉常紧张或骨折椎体

21、旁肌肉常紧张或痉挛痉挛背部伸展受限 Kanis JA.Osteoporosis 4(6):368-381,1994慢性症状慢性症状 背部疼痛背部疼痛 日常活动受限日常活动受限 失眠、焦虑、抑郁失眠、焦虑、抑郁体征体征 身高下降身高下降 驼背驼背 腰椎前凸减少腰椎前凸减少 腹部隆凸腹部隆凸 肺功能减低肺功能减低 体重下降体重下降 数周至数月后数周至数月后疼痛的强度逐渐减轻疼痛的强度逐渐减轻生活质量下降生活质量下降Papaioannou P et al.Am J Med 113:220-228,2002通用诊断指标通用诊断指标脆性骨折脆性骨折骨密度测定脆性骨折的判断脆性骨折的判断指在无外伤或轻微外

22、伤情况下或日常活指在无外伤或轻微外伤情况下或日常活动中引起的骨折动中引起的骨折最典型部位：椎体最典型部位：椎体 股骨颈股骨颈 Colls骨折骨折脆性骨折脆性骨折 从站立位或低于站立位的高度跌倒在地或从站立位或低于站立位的高度跌倒在地或相似程度的外伤骨折相似程度的外伤骨折脆性骨折的判断脆性骨折的判断通用诊断指标通用诊断指标脆性骨折脆性骨折骨密度测定骨密度测定反映骨的矿物盐含量反映骨的矿物盐含量是诊断骨质疏松的金标是诊断骨质疏松的金标准准双能双能X X线骨密度测定法线骨密度测定法怎么诊断骨质疏松？骨密度检测骨密度检测骨质疏松症的诊断标准骨质疏松症的诊断标准WHO建议标准：建议标准：BMD、DXA与

23、健康成人骨峰值比较与健康成人骨峰值比较T值值正常正常BMD -1 SD-1骨量低下骨量低下-2.5SD BMD -1 SD-2.5 -1骨质疏松症骨质疏松症BMD 2.5SD -2.5严重骨质疏松严重骨质疏松症症骨质疏松症骨质疏松症+骨折骨折OsteoclastsMonocytesPre-osteoblastsOsteoblastsOsteocytes防治骨质疏松药物防治骨质疏松药物基础基础补充剂补充剂抑制骨吸收抑制骨吸收药物药物促进骨形成促进骨形成药物药物其它其它药物药物钙剂钙剂维生素维生素D双膦酸盐双膦酸盐降钙素降钙素SERMs雌激素雌激素PTH活性活性维生素维生素D维生素维生素K锶盐锶盐中药等中药等