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1、议题议题一探一探讨讨：KRAS野生型不行切除野生型不行切除mCRC患者患者一一线线治治疗选择疗选择Q1KRAS WT 一一线线化化疗疗方案方案对对靶向靶向药药物物选择选择的的影响影响奥沙奥沙利利铂为铂为基基础础的化的化疗疗方案方案联联合西合西妥妥昔昔单单抗抗？伊立替康伊立替康为为基基础础的化的化疗疗方案方案联联合西合西妥妥昔昔单单抗抗/贝贝伐珠伐珠单单抗抗？Q2Q3RAS时时代，代，规规范范化化RAS基基因因检测检测KRAS野生患者中野生患者中，NRAS突突变变的的比例比例？RAS检检测测如如何何规规范范化化？RAS时时代代，KRAS野生患者的靶向野生患者的靶向药药物物选择选择RAS野生型野生
2、型亚组亚组OS数据，数据，OPUS探探讨讨和之前和之前FIRE3不一不一样样。可能是化可能是化疗疗方案配伍的方案配伍的问题问题？可能的机制？可能的机制？RAS突突变变患者靶向患者靶向药药物的物的选择选择？Q1KRAS WT 一一线线化化疗疗方案方案对对靶向靶向药药物物选选择择的影的影响响奥沙利奥沙利铂为铂为基基础础的化的化疗疗方案方案联联合西妥昔合西妥昔单单抗？抗？伊立替康伊立替康为为基基础础的化的化疗疗方案方案联联合西妥昔合西妥昔单单抗抗/贝贝伐珠伐珠单单抗？抗？西妥昔西妥昔单单抗抗 研究研究OPUS（二期）（二期）COIN（三期）（三期）NORDIC VII（三期）（三期）New EPOC
3、（三期）（三期）配伍化配伍化疗疗方案方案FOLFOXFOLFOX/CapeOxFLOXFOLFOX/CapeOxOS差异差异（4.3mo22.8 vs 18.5mo）-0.9mo（17 vs 17.9mo）-0.9mo（20.1 vs 22mo）NA（PFS 13.5 vs19.2 OxMdG）总总生存生存获获益益NA以奥沙利以奥沙利铂为铂为基基础础的化的化疗疗方案方案联联合西妥昔合西妥昔单单抗探抗探讨讨一一览览1.C.Bokemeyer,et al.Annals of Oncology.2011 2；Sabine Tejpar，et al.J ClinOncol 32,2014(suppl
4、3;abstr LBA444)；3.KM Tveit，et al.J Clin Oncol.2012 May20;30(15):1755-1762；4.PrimoroseJN et al.ASCO 2013;31:35042014 V3 NCCN指南不指南不举举荐西妥昔荐西妥昔单单抗抗联联合合FOLFOX方案作方案作为为mCRC的初始治的初始治疗疗总总之，作之，作为为阴性探阴性探讨讨的的COIN在在FOLFOX亚组仅显亚组仅显示示边缘边缘性性获获益；益；NORDIC探探讨讨亦是阴性亦是阴性结结果；果；仅仅OPUS是阳性是阳性结结果，但果，但该该探探讨讨是以是以ORR为为主要探主要探讨终讨终 点
5、的点的II期探期探讨讨。基于缺乏令人信服的生存基于缺乏令人信服的生存获获益，以及益，以及COIN探探讨显讨显示的示的3级级不不良反良反应应的增加，的增加，NCCN专专家家组组不不举举荐西妥昔荐西妥昔单单抗抗联联合合FOLFOX方案作方案作为为mCRC的初始治的初始治疗疗。伊立替康伊立替康为为基基础础的化的化疗疗方方案案联联合合西妥西妥昔昔单单抗抗/贝贝伐伐珠珠单单抗？抗？FIRE3探探讨讨未能达到主要探未能达到主要探讨终讨终点，点，对对于于KRAS野生型患野生型患者的一者的一线线治治疗疗，FOLFIRI联联合合贝贝伐珠伐珠单单抗或西妥昔抗或西妥昔单单抗抗ORR及及PFS相当相当FIRE3并非比
6、并非比较较整体治整体治疗疗策略的探策略的探讨讨，无法，无法评评价靶向价靶向药药物物 治治疗疗依次不同所依次不同所带带来的生存差异来的生存差异 在一在一线线ORR及及PFS无无显显著差异的状况下，著差异的状况下，OS差异可能受差异可能受后后续续治治疗疗及化及化疗疗配伍影响配伍影响期盼以期盼以OS为为要探要探讨终讨终点的点的CALGB80405Q2RAS时时代，代，规规范范化化RAS基因基因检测检测KRAS野生患者中野生患者中，NRAS突突变变的比例的比例？RAS检测检测如何如何规规范化？范化？Suoyou全部全部转转移性移性结结直直肠肠癌患者需癌患者需检测检测包括包括KRAS和和NRAS的的RA
7、S突突变变状状态态。至少至少KRAS外外显显子子2的状的状态态需明确。需明确。可能的可能的话话，KRAS除外除外显显子子2的的其其他外他外显显子子和和NRAS突突变变状状态态都都需明需明确确。KRAS突突变变或或NRAS突突变变的患者不的患者不应应运用西妥昔运用西妥昔单单抗或者帕尼抗或者帕尼单单抗抗RAS基因潜在突基因潜在突变变位点：位点：FIRE3探探讨讨KRASEXON 1EXON 2EXON 3EXON 4EGFR1213614.3%1464.9%WTNRASEXONRASRAF1EXON 2EXON 3EXON 4PIK3CAMEK59611213117 1460%MAPKAkt3.8
8、%2.0%细细胞存活胞存活细细胞增殖胞增殖可能的突可能的突变变密位点密位点Stintzing,et al.ECC 2013.Abstract LBA#17ASCO GI2014KRAS,BRAF,NRAS,PIK3CA 和和 PTEN在一在一项项大型国大型国际际性性队队列探列探讨讨中的突中的突变变率率该该探探讨讨是第一是第一项项大型大型队队列探列探讨讨，包含了，包含了7186例例CRC患者，利用患者，利用标标准准检测检测方式得出方式得出EGFR信号信号传传 导导通路上，不同生物通路上，不同生物标记标记物的突物的突变变比例比例Basu,et al.ASCO GI 2014.Abstract 39
9、9ASCO GI2014KRAS野生人群中野生人群中 BRAF,NRAS突突变变同同时发时发生的比例生的比例PIK3CA和和KRAS WTN=204BRAF121114PIK3CA55NRAS549KRAS野生型人群中，同野生型人群中，同时发时发生生NRAS,PIK3CA 和和 BRAF 突突变变的状况很罕的状况很罕见见。Basu,et al.ASCO GI 2014.Abstract 399KRAS 和和 NRAS 突突变变的比例的比例作者作者结论结论：这这些数据些数据证证明白明白规规范化生物范化生物标记标记物物检测检测的重要性，的重要性，因因为为盲目运用盲目运用EGFR抑制抑制剂剂，全，全
10、RAS突突变变的患者可能不能从中的患者可能不能从中获获益，甚至生存受益，甚至生存受损损。Codon616%Codon146 OtherNRAS 突突变变0%0%KRAS突突变变3%1%Codon13 24%Codon6147%Codon12Codon12 66%41%Codon13 12%原原KRAS突突变变39.6%，包括外，包括外显显子子2的的12和和13密密码码子子突突变变全全RAS突突变变51.7%，除了原，除了原KRAS突突变变外外，还还包包括括KRAS外外显显子子3和和4以及以及NRAS的外的外显显子子2，3和和4Basu,et al.ASCO GI 2014.Abstract 3
11、99不同探不同探讨讨中中KRAS野生及野生及RAS突突变变比例差异巨大比例差异巨大需需进进一步一步规规范范检测检测40%各探各探讨讨KRAS野生型患者野生型患者RAS突突变变的比例的比例36.5%435%30.5%330%25%18%120%17%216%515%10%5%0%181PRIMEOPUSCRYSTALFIRE31.ASCO GI 2014 2.Douillard.et al.NEJM 2013 3.ASCO GI 4.ASCO GI 2014 5.ESMO 2013Q3RAS时时代，代，KRAS野生患者的靶向野生患者的靶向药药物物选择选择RAS野生型野生型亚组亚组OS数据，数据，
12、OPUS探探讨讨和之前和之前FIRE3不一不一样样。可能是化可能是化疗疗方案配伍的方案配伍的问题问题？可能的机？可能的机制制？RAS突突变变患者靶向患者靶向药药物的物的选择选择？ASCO GI2014OPUS:RAS野生型野生型亚组亚组 OS的数据的数据Cetuximab+FOLFOX4未未经经治治疗疗的的mCRC(ITT n=338;RAS可可评评估人群估人群 n=118)RFOLFOX41.0FOLFOX4Cetuximab+FOLFOX40.750.500.83(0.491.41)0.497HR(95%CI)p-value0.25与既往与既往FIRE3探探讨讨不同，不同，OPUS的的 R
13、AS野野 生生 亚亚 组组OS，即即使使与与化化疗疗相相比比仍仍未未显显示示显显 著生存著生存获获益益17.820.70036912 15 18 21 24 27 30 33 36 39Time(months)29 25 21 18 13 1128 24 22 14 13 9No.at 46 442639343532117541100risk:38Tejpar,et al.ASCO GI 2014.Abstract LBA444OS estimate16Bendell J.Discussant at 2011 ASCO-GI.OPUS原文的探原文的探讨讨部分部分OPUS和和CAIRO2探探讨讨
14、提示一个可能的提示一个可能的缘缘由，由，EGFR单单抗会抗会损损害害奥沙利奥沙利铂为铂为基基础础的化的化疗疗配伍方案的配伍方案的疗疗效效Bokemeyer et al，JCO.2008.20.8397FIRE3研究研究贝贝伐珠伐珠单单抗抗+FOLFIRI贝贝伐珠伐珠单单抗抗+FOLFIRIRAS WTn=171RAS MTn=3195%-CI95%-CIORR(%)59.651.9 67.158.139.1 75.5PFS(months)10.29.3 11.512.29.7 13.9OS(months)25.622.7 28.620.617.0 28.4贝贝伐珠伐珠单单抗不抗不受受RAS基因状基因状态态的影响的影响数据数据显显示无示无论论RAS状状态态，贝贝伐珠伐珠单单抗抗均均能使患能使患者者获获益益Heinemann,et al.ESMO 2013