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1、版权所有版权所有 严禁翻录传播严禁翻录传播 违者必究违者必究 20122012年河南省执年河南省执(从从)业药师业药师继续教育网络学习课程继续教育网络学习课程中国药科大学中国药科大学 冯冯 芳芳 教授、博士生导师教授、博士生导师 药物安全与药物质量控制药物安全与药物质量控制(一一)凡药有利必有害，但知其利，不知其害，如冲锋于前，不顾其后也。清代医家凌奂所著清代医家凌奂所著清代医家凌奂所著清代医家凌奂所著 本草害利本草害利本草害利本草害利 近年来，随着全球医药经济的快速发展，国内外发生重大药害事件的频率也在增加。药品安全问题愈来愈成为全球瞩目的焦点。“质量可控、安全有效”是药品的基本属性。采用药
2、物分析的方法和手段，对药物的质量进行控制，是保障药物“安全有效”的前提和重要方面。1.ONE1.ONE2.TWO2.TWO3.THREE3.THREE药品安全事件常见诱因药品安全事件常见诱因 药品质药品质药品质药品质量缺陷量缺陷量缺陷量缺陷(假假假假药劣药药劣药药劣药药劣药)合格药品超合格药品超合格药品超合格药品超剂量、错用剂量、错用剂量、错用剂量、错用不合理用药不合理用药不合理用药不合理用药合格药品的合格药品的合格药品的合格药品的不良反应不良反应不良反应不良反应一、质量缺陷及质量控制一、质量缺陷及质量控制原料问题原料问题辅料问题辅料问题杂质问题杂质问题安全事件安全事件 1 1、原料问题及质量
3、控制、原料问题及质量控制 相似品种、不同功效的相似品种、不同功效的中药材品种之间混用或错用。中药材品种之间混用或错用。药材的替代使用有些是不法商人刻药材的替代使用有些是不法商人刻意所为，有些则是因人们对科学认知意所为，有些则是因人们对科学认知不足所致。不足所致。当长期使用这些替代中药材时，将当长期使用这些替代中药材时，将对使用者造成严重的伤害。对使用者造成严重的伤害。实实 例例 A 北豆根，具有清热解毒、祛北豆根，具有清热解毒、祛风止痛的功能，小毒风止痛的功能，小毒山豆根，清热解毒，消肿利咽。有毒，山豆根，清热解毒，消肿利咽。有毒，易致不可逆性肌肉坏死。易致不可逆性肌肉坏死。性状差异性状差异质
4、量控制方法及结果判断质量控制方法及结果判断化学性质差异化学性质差异用用10%10%氢氧化钠滴于北氢氧化钠滴于北豆根、山豆根药材表面，豆根、山豆根药材表面，山豆根药材表面颜色由山豆根药材表面颜色由橙红色橙红色变为变为血红色血红色，且，且经久不退，而北豆根无经久不退，而北豆根无此反应。此反应。2010版中国药典对山豆根与北豆根的鉴别版中国药典对山豆根与北豆根的鉴别山豆根山豆根北豆根北豆根实实 例例 B关木通关木通川木通川木通白木通白木通马兜铃酸含量递减马兜铃酸含量递减马兜铃酸含量递减马兜铃酸含量递减关木通当白木通使关木通当白木通使关木通当白木通使关木通当白木通使用，易导致急性肾用，易导致急性肾用，
5、易导致急性肾用，易导致急性肾功能关衰竭功能关衰竭功能关衰竭功能关衰竭 关木通事件关木通事件 龙胆泻肝丸是经典方剂，配方药材中有龙胆泻肝丸是经典方剂，配方药材中有木通木通。此木通主要指木通科的白木通或毛茛。此木通主要指木通科的白木通或毛茛科的川木通，这两类木通均不含马兜铃酸。科的川木通，这两类木通均不含马兜铃酸。20世纪世纪80年代，东北盛产关木通逐渐年代，东北盛产关木通逐渐被全国广泛采用，白木通却慢慢退出市场。被全国广泛采用，白木通却慢慢退出市场。此时人们尚未认识到关木通中含有的马兜铃此时人们尚未认识到关木通中含有的马兜铃酸若长期服用可致肾病。酸若长期服用可致肾病。关木通事件关木通事件 至至2
6、003年，由于龙胆泻肝丸广泛年，由于龙胆泻肝丸广泛使用，导致的马兜铃酸肾病患者已大面使用，导致的马兜铃酸肾病患者已大面积出现，但因为个案的分散性，没有引积出现，但因为个案的分散性，没有引起人们的高度重视。起人们的高度重视。2004年年2月，因长期服用龙胆泻月，因长期服用龙胆泻肝丸致病的肝丸致病的28人，集体起诉拥有人，集体起诉拥有335年历史的老字号年历史的老字号北京同仁堂。但大北京同仁堂。但大部分的索赔诉求最后均以碰壁或者败诉部分的索赔诉求最后均以碰壁或者败诉告终告终。关木通事件关木通事件 2003年年4月月1日，国家药监局印发日，国家药监局印发关于取关于取消关木通药用标准的通知消关木通药用
7、标准的通知，责令限期用木通科木，责令限期用木通科木通替换关木通。通替换关木通。木通药材质量控制木通药材质量控制 中国药典对于木通药材的控制很好的体现了中国药典对于木通药材的控制很好的体现了人们对安全性认识。人们对安全性认识。2000年版年版中国药典中国药典将将关木通作为药材收载，关木通作为药材收载，2005年版、年版、2010年版年版中难觅其踪迹。后两版药典收载的木通药用标准，中难觅其踪迹。后两版药典收载的木通药用标准，对其安全性作了控制。对其安全性作了控制。川木通与关木通的区别：显微结构图川木通与关木通的区别：显微结构图石细胞存在明石细胞存在明显差异显差异中国药典收载的川木通、关木通与白木通
8、中国药典收载的川木通、关木通与白木通鉴别鉴别不同版中国药典对关木通、川木通、白木通三种药材的薄层色谱鉴别2000版2005版2010版关木通马兜铃酸、关木通对照药材 未收载该品种未收载该品种川木通齐墩果酸齐墩果酸川木通对照药材白木通未收载该品种齐墩果酸和常春藤皂苷元对照品木通苯乙醇苷B中国药典对木通药材的收载和鉴别内容的变化反映了人们中国药典对木通药材的收载和鉴别内容的变化反映了人们中国药典对木通药材的收载和鉴别内容的变化反映了人们中国药典对木通药材的收载和鉴别内容的变化反映了人们对于科学的认识是渐进的，控制方法和指标也越来越合理。对于科学的认识是渐进的，控制方法和指标也越来越合理。对于科学的
9、认识是渐进的，控制方法和指标也越来越合理。对于科学的认识是渐进的，控制方法和指标也越来越合理。此类情况常常因造假者打着此类情况常常因造假者打着“中药无毒中药无毒”的旗的旗号，造成消费者对药物安全性放松警惕，多食、过号，造成消费者对药物安全性放松警惕，多食、过食，产生危害。更有甚者，有些添加药物因过期，食，产生危害。更有甚者，有些添加药物因过期，使消费者在不知情的状态下受害。使消费者在不知情的状态下受害。典型事件：典型事件：梅花梅花K胶囊事件。胶囊事件。广西半宙制药集广西半宙制药集团第三制药厂在生产黄柏胶囊时非法添加西药盐酸团第三制药厂在生产黄柏胶囊时非法添加西药盐酸四环素四环素，造成患者肝脏和
10、肾脏受损，造成患者肝脏和肾脏受损。中药制剂中掺入西药中药制剂中掺入西药梅花梅花K胶囊导致安全问题的原因，可能为：胶囊导致安全问题的原因，可能为：四环素四环素四环素四环素降解降解降解降解（毒性分别增加（毒性分别增加（毒性分别增加（毒性分别增加7070和和和和250250倍）倍）倍）倍）差向四环素和差向脱水四环素差向四环素和差向脱水四环素差向四环素和差向脱水四环素差向四环素和差向脱水四环素 中药制剂中掺入西药中药制剂中掺入西药薄层色谱用于黄柏胶囊中四环素鉴别：薄层色谱用于黄柏胶囊中四环素鉴别：盐酸四环素及其降解产物可采用：盐酸四环素及其降解产物可采用：液相色谱液相色谱液相色谱液相色谱-质谱联用法鉴
11、别出来。质谱联用法鉴别出来。质谱联用法鉴别出来。质谱联用法鉴别出来。minmin0 01010202030300 040408080120120CaffeineCaffeinePropranololPropranololImipramineImipramine质量控制方法质量控制方法原料含杂质原料含杂质-肝素钠事件肝素钠事件20062006年年美美国国四四位位患患者者在在使使用用美美国国百百特特医医疗疗公公司司生生产产的的抗抗凝凝血血剂剂肝肝素素钠钠后后死死亡亡，另另有有300300多多人人出出现现了了过过敏敏反反应应和和其其他他作作用。经研究表明事件是由原料中的杂质用。经研究表明事件是由原料
12、中的杂质多硫酸软骨素多硫酸软骨素引起。引起。肝素双糖单位肝素双糖单位硫酸软骨素硫酸软骨素筛查肝素钠中筛查肝素钠中多硫酸软骨素多硫酸软骨素活性的药物分析技术有核磁活性的药物分析技术有核磁共振氢谱（下图）和毛细管电泳分离技术两种。共振氢谱（下图）和毛细管电泳分离技术两种。肝素肝素N-N-乙酰胺基的甲乙酰胺基的甲基信号基信号多硫酸软骨素的特征吸多硫酸软骨素的特征吸收峰收峰N-N-乙酰胺基乙酰胺基多硫酸软骨素的特征吸多硫酸软骨素的特征吸收峰收峰N-N-乙酰胺基乙酰胺基多硫酸软骨素的特征吸多硫酸软骨素的特征吸收峰收峰N-N-乙酰胺基乙酰胺基肝素肝素N-N-乙酰胺基的甲乙酰胺基的甲基信号基信号肝素肝素N-
13、N-乙酰胺基的甲乙酰胺基的甲基信号基信号多硫酸软骨素的特征吸多硫酸软骨素的特征吸收峰收峰N-N-乙酰胺基乙酰胺基多硫酸软骨素的特征吸多硫酸软骨素的特征吸收峰收峰N-N-乙酰胺基乙酰胺基肝素肝素N-N-乙酰胺基的甲乙酰胺基的甲基信号基信号多硫酸软骨素的特征吸多硫酸软骨素的特征吸收峰收峰N-N-乙酰胺基乙酰胺基多硫酸软骨素的特征吸多硫酸软骨素的特征吸收峰收峰N-N-乙酰胺基乙酰胺基多硫酸软骨素的特征吸多硫酸软骨素的特征吸收峰收峰N-N-乙酰胺基乙酰胺基肝素肝素N-N-乙酰胺基的甲乙酰胺基的甲基信号基信号多硫酸软骨素的特征吸多硫酸软骨素的特征吸收峰收峰N-N-乙酰胺基乙酰胺基多硫酸软骨素的特征吸多硫
14、酸软骨素的特征吸收峰收峰N-N-乙酰胺基乙酰胺基多硫酸软骨素的特征吸多硫酸软骨素的特征吸收峰收峰N-N-乙酰胺基乙酰胺基肝素肝素N-N-乙酰胺基的甲乙酰胺基的甲基信号基信号多硫酸软骨素的特征吸多硫酸软骨素的特征吸收峰收峰N-N-乙酰胺基乙酰胺基肝素肝素N-N-乙酰胺基的甲乙酰胺基的甲基信号基信号多硫酸软骨素的特征吸多硫酸软骨素的特征吸收峰收峰N-N-乙酰胺基乙酰胺基肝素钠质量控制方法肝素钠质量控制方法 2 2、辅料问题及质量控制、辅料问题及质量控制固体制剂图片固体制剂图片注射液图片注射液图片 其他制剂图片其他制剂图片u有利于制剂成型有利于制剂成型使制剂制备过程顺利进行使制剂制备过程顺利进行提高
15、药物稳定性提高药物稳定性调节药物的作用调节药物的作用改善生理要求改善生理要求 辅料要求：安全、高效、功能适应辅料要求：安全、高效、功能适应药物制剂中辅料的作用：药物制剂中辅料的作用：典典 型型 辅辅 料料 事事 件件 1 1 明胶空心胶囊铬超标事件明胶空心胶囊铬超标事件 20122012年年4 4月月1616日，国家食品药品监督管理局发出日，国家食品药品监督管理局发出紧急通知，要求紧急通知，要求1313种药用空心胶囊产品暂停销售和使用。种药用空心胶囊产品暂停销售和使用。典型案例典型案例原因：生产药用胶囊所用的原料明胶是制革厂鞣制后的工业原因：生产药用胶囊所用的原料明胶是制革厂鞣制后的工业废料制
16、得。废料制得。事故原因分析：工厂采用工业皮革熬制明胶，而事故原因分析：工厂采用工业皮革熬制明胶，而制革过程中使用的含制革过程中使用的含铬铬鞣制剂，使得由此生产出鞣制剂，使得由此生产出的胶囊中铬含量严重超出国家标准。的胶囊中铬含量严重超出国家标准。六价金属铬对人体危害极大，易进入人体细胞，六价金属铬对人体危害极大，易进入人体细胞，对肝、肾等内脏器官和对肝、肾等内脏器官和DNADNA造成损伤，在人体内造成损伤，在人体内蓄积具有致癌性并可诱发基因突变。蓄积具有致癌性并可诱发基因突变。对铬含量的质量控制对铬含量的质量控制对明胶空心胶囊质量控制对明胶空心胶囊质量控制：中国药典中国药典采用原子吸收分光光度
17、法测定总铬采用原子吸收分光光度法测定总铬量，明胶胶囊中含铬量不得过百万分之二。量，明胶胶囊中含铬量不得过百万分之二。文献报道的食用明胶中铬含量测定食品添加剂明胶食品添加剂明胶规定：分光光度测定法测定食规定：分光光度测定法测定食用明胶中铬的含量：用明胶中铬的含量：典典 型型 辅辅 料料 事事 件件 2 220062006年年“齐二药齐二药”事事件：以有毒但廉价的件：以有毒但廉价的二甘醇代替药用辅料二甘醇代替药用辅料丙二醇，生产亮菌甲丙二醇，生产亮菌甲素注射液。造成多例素注射液。造成多例患者急性肾功能衰竭，患者急性肾功能衰竭，其中其中1313名死亡。名死亡。二甘醇二甘醇二甘醇二甘醇二甘醇对哺乳类动
18、物，可引起肾脏及中枢神经损害。人类一次口二甘醇对哺乳类动物，可引起肾脏及中枢神经损害。人类一次口二甘醇对哺乳类动物，可引起肾脏及中枢神经损害。人类一次口二甘醇对哺乳类动物，可引起肾脏及中枢神经损害。人类一次口服致死量约服致死量约服致死量约服致死量约 酏剂是由药物、甜料和芳香性物质配制而成的水醇溶液。乙醇含酏剂是由药物、甜料和芳香性物质配制而成的水醇溶液。乙醇含酏剂是由药物、甜料和芳香性物质配制而成的水醇溶液。乙醇含酏剂是由药物、甜料和芳香性物质配制而成的水醇溶液。乙醇含量一般在量一般在量一般在量一般在2525以下。供口服。常用作矫味剂。以下。供口服。常用作矫味剂。以下。供口服。常用作矫味剂。以
19、下。供口服。常用作矫味剂。早在早在早在早在1937193719371937年，美年，美年，美年，美国一家公司用工业溶剂二甘醇代替乙醇和糖来生产一种磺胺酏剂，国一家公司用工业溶剂二甘醇代替乙醇和糖来生产一种磺胺酏剂，国一家公司用工业溶剂二甘醇代替乙醇和糖来生产一种磺胺酏剂，国一家公司用工业溶剂二甘醇代替乙醇和糖来生产一种磺胺酏剂，造成造成造成造成107107107107人死亡人死亡人死亡人死亡 (其中大多数为儿童其中大多数为儿童其中大多数为儿童其中大多数为儿童)，成为上世纪影响最大的药，成为上世纪影响最大的药，成为上世纪影响最大的药，成为上世纪影响最大的药害事件之一。害事件之一。害事件之一。害事
20、件之一。1,2-1,2-丙二醇丙二醇二甘醇与丙二醇区分：红外光谱二甘醇与丙二醇区分：红外光谱图图丙二醇丙二醇丙二醇丙二醇二甘醇二甘醇二甘醇二甘醇“鱼腥草鱼腥草”事件事件 鱼腥草注射液鱼腥草注射液鱼腥草注射液鱼腥草注射液鱼腥草菜肴鱼腥草菜肴鱼腥草菜肴鱼腥草菜肴鱼腥草植物鱼腥草植物鱼腥草植物鱼腥草植物典典 型型 辅辅 料料 事事 件件 3 3因注射鱼腥草注射液出现严重不良反应而住院救治因注射鱼腥草注射液出现严重不良反应而住院救治的儿童的儿童国家药监局发布公告要求暂停使用和审批国家药监局发布公告要求暂停使用和审批国家药监局发布公告要求暂停使用和审批国家药监局发布公告要求暂停使用和审批鱼腥草注射剂品种
21、鱼腥草注射剂品种鱼腥草注射剂品种鱼腥草注射剂品种鱼腥草注射液：国内已使用鱼腥草注射液：国内已使用鱼腥草注射液：国内已使用鱼腥草注射液：国内已使用3030余余余余年，是临床常用抗菌药物，具有年，是临床常用抗菌药物，具有年，是临床常用抗菌药物，具有年，是临床常用抗菌药物，具有不产生耐药性、价格低廉等优点不产生耐药性、价格低廉等优点不产生耐药性、价格低廉等优点不产生耐药性、价格低廉等优点。随着该药临床应用范围的扩随着该药临床应用范围的扩随着该药临床应用范围的扩随着该药临床应用范围的扩大，其不良反应相继发生，大，其不良反应相继发生，大，其不良反应相继发生，大，其不良反应相继发生，甚至出现严重不良反应甚
22、至出现严重不良反应甚至出现严重不良反应甚至出现严重不良反应。鱼腥草类注射液使用回顾鱼腥草类注射液使用回顾七十年代通过审批，上市。七十年代通过审批，上市。截至截至0606年年5 5月月3131日，不良反应病例报告：日，不良反应病例报告：鱼腥草类注射液事件鱼腥草类注射液事件20052005、20062006年不良反应报告年不良反应报告年不良反应报告年不良反应报告通过质量分析，发现可能原因通过质量分析，发现可能原因不同企业生产的鱼腥草注射液中增溶剂聚山梨酯不同企业生产的鱼腥草注射液中增溶剂聚山梨酯8080的含量相差的含量相差8 8倍，聚山梨酯倍，聚山梨酯8080的添加存在一定的添加存在一定的随意性。
23、的随意性。有文献报道，含聚山梨酯有文献报道，含聚山梨酯8080浓度从的鱼腥草注射浓度从的鱼腥草注射液，给予犬静脉滴注，不良反应的发生逐级递增，液，给予犬静脉滴注，不良反应的发生逐级递增，而不含聚山梨酯而不含聚山梨酯8080的注射液则无不良反应。的注射液则无不良反应。进一步研究表明：乙二醇、氯乙醇、二甘醇均为聚山梨酯进一步研究表明：乙二醇、氯乙醇、二甘醇均为聚山梨酯 80 80 合成中使用的合成中使用的环氧乙烷的副产物环氧乙烷的副产物，很可能残留于最终产，很可能残留于最终产品中，而上述杂质均具有一定的品中，而上述杂质均具有一定的毒性毒性。环氧乙烷属中等毒类，气体可经呼吸道吸收，易透过衣服、环氧乙
24、烷属中等毒类，气体可经呼吸道吸收，易透过衣服、手套而被皮肤吸收，环氧乙烷的毒性可能由于在体内转化手套而被皮肤吸收，环氧乙烷的毒性可能由于在体内转化为甲醛或乙二醇，再氧化为草酸，引起细胞机能障碍，或为甲醛或乙二醇，再氧化为草酸，引起细胞机能障碍，或与三甲胺结合形成乙酰胆碱，从而干扰神经系统功能。与三甲胺结合形成乙酰胆碱，从而干扰神经系统功能。有试验（下图）显示：聚山梨酯有试验（下图）显示：聚山梨酯 80 80 中双氧水与中双氧水与Beagle Beagle 犬犬类血液中组胺浓度呈正比关系，当聚山梨酯类血液中组胺浓度呈正比关系，当聚山梨酯 8080中双氧水含中双氧水含量升高时，犬血液中组胺浓度也升
25、高，过敏反应也增强。量升高时，犬血液中组胺浓度也升高，过敏反应也增强。质量控制质量控制：相对于相对于2005 2005 年版中国药典，年版中国药典，2010 2010 年版中国药典在聚山年版中国药典在聚山梨酯品种项下新增了过氧化值、砷盐、二氧六环、环氧乙梨酯品种项下新增了过氧化值、砷盐、二氧六环、环氧乙烷等检测项目。这些检查项目的增加用以保障这类药用辅烷等检测项目。这些检查项目的增加用以保障这类药用辅料在使用中的安全性。即便如此，注射剂研制和生产过程料在使用中的安全性。即便如此，注射剂研制和生产过程中，关注各种加入辅料及其量可能带来的毒性，仍然是及中，关注各种加入辅料及其量可能带来的毒性，仍然是及其重要和必要的其重要和必要的。LOGO药害与药物质量控制药害与药物质量控制中国药科大学药学院中国药科大学药学院冯芳教授、博士生导师冯芳教授、博士生导师