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1、抑制中枢神经系统的药物抑制中枢神经系统的药物镇静催眠药、抗癫痫药镇静催眠药、抗癫痫药和和精神障碍治疗药精神障碍治疗药Sedative-hypnotics,Antiepileptics and Psychotherapeutic Drugs 第一节第一节 镇静催眠药镇静催眠药 Sedative-hypnotics第二节第二节 抗癫痫药抗癫痫药 Antiepileptics第三节第三节 精神障碍治疗药精神障碍治疗药 Psychotherapeutic Drugs 对中枢神经系统的作用具有由量变到质变的变化。小剂量时能使过对中枢神经系统的作用具有由量变到质变的变化。小剂量时能使过度的兴奋恢复到正常，
2、称为镇静作用；中剂量时能诱导、加深和延长睡度的兴奋恢复到正常，称为镇静作用；中剂量时能诱导、加深和延长睡眠，称为催眠作用；较大剂量时能解除骨骼肌强烈的抽搐，称为抗惊厥眠，称为催眠作用；较大剂量时能解除骨骼肌强烈的抽搐，称为抗惊厥作用；大剂量时能使意识感觉消失，但易恢复，称为麻醉作用；中毒剂作用；大剂量时能使意识感觉消失，但易恢复，称为麻醉作用；中毒剂量时能使机能活动停止不易恢复，称为麻痹作用。作用机理：阻断量时能使机能活动停止不易恢复，称为麻痹作用。作用机理：阻断脑干脑干网状结构网状结构上行激活系统对大脑皮质的激醒作用，抑制弥散性扩散，随药上行激活系统对大脑皮质的激醒作用，抑制弥散性扩散，随药
3、物剂量大小，抑制程度的浅深而出现镇静、催眠、抗惊厥、麻醉和麻痹物剂量大小，抑制程度的浅深而出现镇静、催眠、抗惊厥、麻醉和麻痹作用。也有人认为亦具有直接抑制大脑皮质的作用。作用。也有人认为亦具有直接抑制大脑皮质的作用。镇静催眠药镇静催眠药镇静催眠药镇静催眠药 Sedative-hypnotics1.苯二氮苯二氮卓卓类药物类药物 Benzodiazepines2.巴比妥类药物巴比妥类药物 Barbiturates3.其它类药物其它类药物1.苯二氮卓类药物苯二氮卓类药物 Benzodiazepines1)发展及结构类型发展及结构类型2)构效关系构效关系3)作用机制作用机制4)体内代谢体内代谢5)理化
4、通性理化通性6)代表药物：地西泮代表药物：地西泮1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型苯二氮卓类药物的发展及结构类型 1960年代以来发展起来的，具有镇年代以来发展起来的，具有镇静、催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松静、催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。弛、抗惊厥等作用。具有由一个苯环和一具有由一个苯环和一 个七元亚胺内酰胺环个七元亚胺内酰胺环 拼合而成的苯二氮卓拼合而成的苯二氮卓 母核。母核。1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型苯二氮卓类药物的发展及结构类型 氯氮卓氯氮卓Chlordiazepoxide（又名利眠宁（又名利眠宁Librium）是本类中第一个用于临床的药物（是本类中第一个用于临
5、床的药物（60年），副作年），副作用小，其发现纯属偶然用小，其发现纯属偶然目标产物目标产物误认产物误认产物1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型苯二氮卓类药物的发展及结构类型 经构效关系研究，得到地西泮经构效关系研究，得到地西泮Diazepam（又名安定（又名安定Valium），及），及一系列同型药物一系列同型药物R1R2R3R4XNamesCH3HHClO地西泮地西泮HHHNO2O硝西泮硝西泮HHClNO2O氯硝西泮氯硝西泮(CH2)2N(C2H5)2HFClO氟西泮氟西泮CH3HFClO氟地西泮氟地西泮 CH2 HFClO氟托西泮氟托西泮HOHHClO奥沙西泮奥沙西泮CH3OHHClO替马西
6、泮替马西泮HOHClClO劳拉西泮劳拉西泮CH2CF3HFClS夸西泮夸西泮1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型苯二氮卓类药物的发展及结构类型 在在1,2位上拼合三唑环，增加代谢稳定位上拼合三唑环，增加代谢稳定性及与受体亲合力，作用增强性及与受体亲合力，作用增强R1R2NamesHH艾司唑仑艾司唑仑EstazolamCH3H阿普唑仑阿普唑仑AlprazolamCH3Cl三唑仑三唑仑Triazolam1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型苯二氮卓类药物的发展及结构类型 在在1,2位上拼合咪唑环，起效快，作用短，位上拼合咪唑环，起效快，作用短，碱性较强碱性较强咪达唑仑咪达唑仑Midazolam 氯普
7、唑仑氯普唑仑Loprazolam1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型苯二氮卓类药物的发展及结构类型 在在4,5位上拼合四氢位上拼合四氢噁噁唑环，得生物前体唑环，得生物前体药物药物R1R2R3R4NamesCH3HClH噁噁唑仑唑仑OxazolamHFBrH卤卤噁噁唑仑唑仑HaloxazolamHClClH氯氯噁噁唑仑唑仑CloxazolamCH3ClClH美沙唑仑美沙唑仑MexazolamHFClCH2CH2OH氟他唑仑氟他唑仑Flutazolam1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型苯二氮卓类药物的发展及结构类型 以噻吩代替苯环，保留安定作用以噻吩代替苯环，保留安定作用RNamesC2H5依替
8、唑仑依替唑仑EtizolamBr溴替唑仑溴替唑仑Brotizolam苯二氮卓类药物的结构类型苯二氮卓类药物的结构类型2).苯二氮卓类药物的构效关系苯二氮卓类药物的构效关系 A环环7位引入吸电子取代基，活位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为性增强，顺序为NO2 CF3 Br Cl在在6、8或或9位引入这些取代位引入这些取代基则活性降低基则活性降低苯环被其他芳杂环如噻吩、苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性，吡啶等取代，仍有较好活性，其他芳杂环活性下降其他芳杂环活性下降2).苯二氮卓类药物的构效关系苯二氮卓类药物的构效关系B环（环（1）是活性必需结构是活性必需结构 1位位N上可以引入甲
9、基、上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲二乙胺乙基、环丙甲基等基团基等基团 2位羰基氧以硫取代，位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性或变为甲胺基，活性下降下降2).苯二氮卓类药物的构效关系苯二氮卓类药物的构效关系B环（环（2）3位引入羟基使毒性下降位引入羟基使毒性下降 4,5位双键饱和，活性下降位双键饱和，活性下降 5位苯环专属性很高，代以位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低其他基团则活性降低 1,2位或位或4,5位拼合杂环可位拼合杂环可提高活性提高活性2).苯二氮卓类药物的构效关系苯二氮卓类药物的构效关系C环环 是活性必需结构是活性必需结构 2位引入吸电子基，活性增位引入吸电子基，活性增强
10、强 Cl F Br NO2 CF3 H 其他取代基无论引入到其他取代基无论引入到2、3或或4位，均使活性降低位，均使活性降低3).苯二氮卓类药物的作用机理苯二氮卓类药物的作用机理中枢神经抑制性递质中枢神经抑制性递质 氨基丁酸氨基丁酸（GABA），作用于），作用于GABA受体（配体依赖受体（配体依赖性性Cl-通道），使与其偶联的通道），使与其偶联的Cl-通道开放通道开放增多，增多，Cl-进入细胞内增加，产生超极化进入细胞内增加，产生超极化而致中枢神经系统抑制。而致中枢神经系统抑制。苯二氮卓受体与苯二氮卓受体与GABA受体复合受体复合当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓
11、受体时，促进促进GABA与其受体的结合，使与其受体的结合，使Cl-通道开通道开放的频率增加，产生中枢抑制的药理作用。放的频率增加，产生中枢抑制的药理作用。苯二氮卓受体拮抗剂苯二氮卓受体拮抗剂用于苯二氮卓类过量或中毒，及麻醉解除用于苯二氮卓类过量或中毒，及麻醉解除氟马西尼氟马西尼 Flumazenil 单独使用无活性单独使用无活性4).苯二氮卓类药物的体内代谢苯二氮卓类药物的体内代谢5).苯二氮卓类药物的理化通性苯二氮卓类药物的理化通性空气中稳定，酸、碱中受热水解空气中稳定，酸、碱中受热水解6).苯二氮卓类药物的代表药物苯二氮卓类药物的代表药物地西泮地西泮 Diazepam口服后，胃液中口服后，
12、胃液中4，5位水解开环；肠道位水解开环；肠道内又闭环成原药。内又闭环成原药。1位去甲基及位去甲基及3位羟基化的位羟基化的代谢产物奥沙西泮仍有活性代谢产物奥沙西泮仍有活性Chemical name of Diazepam 7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 3H-or 1H-1,4-Benzodiazepine1,2-Dihydro-3H-2,3-Dihydro-1H-1,4-benzodiazepine1,3-Dihydro-2H-6).苯二氮卓类药物的代表药物苯二氮卓类药物的代表药物Diazepa
13、m的合成路线的合成路线镇静催眠药镇静催眠药 Sedative-hypnotics1.苯二氮卓类药物苯二氮卓类药物 Benzodiazepines2.巴比妥类药物巴比妥类药物 Barbiturates3.其它类药物其它类药物2.巴比妥类药物巴比妥类药物 Barbiturates1)结构结构2)分类分类3)理化通性理化通性4)构效关系构效关系5)体内代谢体内代谢6)代表药物：苯巴比妥代表药物：苯巴比妥1).巴比妥类药物的结构巴比妥类药物的结构巴比妥酸巴比妥酸 Barbituric acid 巴比妥类巴比妥类 Barbiturates2).巴比妥类药物的分类（巴比妥类药物的分类（1）名称名称 R1
14、R2 R3 X 作用时间作用时间 用途用途 巴比妥巴比妥 Barbital C2H5 C2H5 H O 长效长效 4-12h 镇静、催眠、镇静、催眠、抗癫痫抗癫痫 苯巴比妥苯巴比妥Phenobarbital C2H5 C6H5 H O 长效长效 4-12h 镇静、催眠、镇静、催眠、抗癫痫抗癫痫 2).巴比妥类药物的分类（巴比妥类药物的分类（2）名称名称 R1 R2 R3 X作用作用时间时间 用途用途 异戊巴比妥异戊巴比妥Amobarbital C2H5 CH2CH2CH(CH3)2 H O中效中效 2-8h 镇静、镇静、催眠、催眠、麻醉前麻醉前给药给药 环己巴比妥环己巴比妥Cyclobarbi
15、tal C2H5 H O中效中效 2-8h 镇静、镇静、催眠催眠 2).巴比妥类药物的分类（巴比妥类药物的分类（3）名称名称 R1 R2 R3 X 作用作用时间时间 用途用途 司可巴比妥司可巴比妥Secobarbital CH2CH=CH2 H O 短效短效 1-4h 催眠、催眠、麻醉前麻醉前给药给药 戊巴比妥戊巴比妥Pentobarbital C2H5 H O 短效短效 2-4h 催眠、催眠、麻醉前麻醉前给药给药 2).巴比妥类药物的分类（巴比妥类药物的分类（4）名称名称 R1 R2 R3 X 作用时间作用时间 用途用途 海索比妥海索比妥Hexobarbital CH3 CH3 O 超短效超
16、短效 1h 催眠、催眠、静脉麻静脉麻醉药醉药 硫喷妥钠硫喷妥钠 Thiopental sodium C2H5 H-S-Na 超短效超短效 0.75h 催眠、催眠、静脉麻静脉麻醉药醉药 3).巴比妥类药物的理化通性巴比妥类药物的理化通性互变异构性互变异构性酸性酸性易水解性易水解性巴比妥类药物的互变异构巴比妥类药物的互变异构内酰胺内酰胺 Lactam 内酰亚胺内酰亚胺 LactimBarbituric acid Monolactim Dilactim Trilactim巴比妥类药物的酸性巴比妥类药物的酸性巴比妥类的酸性取决于分子中取代基的巴比妥类的酸性取决于分子中取代基的数目。未取代、数目。未取代
17、、1-取代、取代、5-单取代、单取代、1,3-双取代和双取代和1,5-双取代都具强酸性。双取代都具强酸性。5,5-双双取代呈弱酸性取代呈弱酸性，能溶于氢氧化钠或碳酸，能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中形成钠盐，但不溶于碳酸氢钠钠溶液中形成钠盐，但不溶于碳酸氢钠溶液。溶液。巴比妥类药物的不稳定性巴比妥类药物的不稳定性易水解开环，速度及产物取决于易水解开环，速度及产物取决于pH及温及温度。随度。随pH及温度的升高，水解加速及温度的升高，水解加速+CO24).巴比妥类药物的构效关系巴比妥类药物的构效关系酸性解离常数对药物作用的影响酸性解离常数对药物作用的影响脂水分配系数对药物作用的影响脂水分配系数对药物作
18、用的影响酸性解离常数对药物作用的影响酸性解离常数对药物作用的影响药物一般以分子形式透过生物膜药物一般以分子形式透过生物膜,以离子形式发生药理作用以离子形式发生药理作用,因而要因而要求有一定的求有一定的 解离度解离度名称名称pKa未解离未解离百分率百分率作用作用巴比妥酸巴比妥酸4.120.052无效无效5-苯基巴比妥酸苯基巴比妥酸3.750.022无效无效苯巴比妥苯巴比妥7.2943.70长效长效异戊巴比妥异戊巴比妥7.975.97中效中效戊巴比妥戊巴比妥8.079.92短效短效海索比妥海索比妥8.4090.91超短效超短效1,3-二乙基二乙基-5-乙基乙基-5-苯基巴比妥酸苯基巴比妥酸100无
19、效无效脂水分配系数对药物作用的影响脂水分配系数对药物作用的影响（1）lgP值的药物，易于透过血脑屏障值的药物，易于透过血脑屏障5位上需有两个亲脂性取代基，且取代位上需有两个亲脂性取代基，且取代基的碳原子总数为基的碳原子总数为4 10，最好，最好7 8烯烃取代，体内易氧化，作用时间短烯烃取代，体内易氧化，作用时间短引入卤素，增强作用；引入引入卤素，增强作用；引入OH，NH2，RNH，CO，COOH，SO3H等，作等，作用丧失用丧失脂水分配系数对药物作用的影响脂水分配系数对药物作用的影响（2）酰胺酰胺N上引入甲基，增加脂溶性，降低上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性，故起效快作用短；若两个酰胺酸性，故
20、起效快作用短；若两个酰胺N上均引入烷基，则转为惊厥作用上均引入烷基，则转为惊厥作用2位羰基氧以硫代替，脂溶性增加，进位羰基氧以硫代替，脂溶性增加，进入入CNS快，起效快；同时也易于再分布快，起效快；同时也易于再分布到其他组织，持续作用时间短。若为到其他组织，持续作用时间短。若为2,4-二硫或二硫或2,4,6-三硫代物，则作用降低三硫代物，则作用降低或消失或消失5).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（1）5位取代基的生物氧化（位取代基的生物氧化（1）4).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（2）5位取代基的生物氧化（位取代基的生物
21、氧化（2）4).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（3）5位取代基的生物氧化（位取代基的生物氧化（3）4).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（4）酶促水解开环酶促水解开环4).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（5）脱硫脱硫4).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（6）N脱烃基脱烃基巴比妥类药物的使用限制巴比妥类药物的使用限制疗效确实，生产简便，历史悠久疗效确实，生产简便，历史悠久停药反跳停药反跳成瘾性成瘾性肝酶诱导活性，耐药性肝酶诱导活性，耐药性过量引起中毒，甚至
22、死亡过量引起中毒，甚至死亡镇静催眠药镇静催眠药 Sedative-hypnotics1.苯二氮卓类药物苯二氮卓类药物 Benzodiazepines2.巴比妥类药物巴比妥类药物 Barbiturates3.其它类药物其它类药物3.其它类镇静催眠药（其它类镇静催眠药（1）醛类：水合氯醛醛类：水合氯醛氨基甲酸酯类氨基甲酸酯类喹唑酮类喹唑酮类3.其它类镇静催眠药（其它类镇静催眠药（2）内源性促睡眠物质内源性促睡眠物质 促睡眠肽促睡眠肽 Delta sleep inducing peptide,DSIP Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu褪黑素褪黑素 Melaton
23、in第一节第一节 镇静催眠药镇静催眠药 Sedative-hypnotics第二节第二节 抗癫痫药抗癫痫药 Antiepileptics第三节第三节 精神障碍治疗药精神障碍治疗药 Psychotherapeutic Drugs 癫痫（epilepsy）即俗称的“羊角风”或“羊癫风”，是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病。据中国最新流行病学资料显示，国内癫痫的总体患病率为7.0，年发病率为万，1年内有发作的活动性癫痫患病率为4.6。据此估计中国约有900万左右的癫痫患者，其中500600万是活动性癫痫患者，同时每年新增加癫痫患者约40万，在中国癫痫已经成为神经科仅次于
24、头痛的第二大常见病。1、大发作大发作（羊痫风）：意识突然丧失，发出尖叫声，跌倒在地，全身抽搐（惊厥），口吐白沫，瞳孔扩大，面色苍白后转为青紫，因呼吸肌痉挛而致呼吸暂停等。抽搐13分钟后停止，意识恢复或转入沉睡，12小时后苏醒。若大发作连续出现，病人持续昏迷，则称为癫痫持续状态，危险性甚大，须迅速控制。2、小发作小发作：（1）失神小发作：主要表现为短暂的意识丧失，突然停止活动，瞪目直视癫痫病人，手中持物落地，但不发生抽搐，持续数秒后迅速恢复常态，一日可发作数十次不等，多见于儿童。（2）肌阵挛性小发作：表现短促（12秒）的双侧肌肉阵挛，多见于颈部、上肢、躯干的屈曲肌，偶见全身，导致倾跌。抗癫痫药抗
25、癫痫药 Antiepileptics1.巴比妥类及其同型物巴比妥类及其同型物2.乙内酰脲类及其同型物乙内酰脲类及其同型物3.苯二氮卓类苯二氮卓类4.二苯并氮杂卓类二苯并氮杂卓类5.脂肪羧酸类脂肪羧酸类6.氨基酸类氨基酸类7.其它类型其它类型1、巴比妥类及其同型抗癫痫药（、巴比妥类及其同型抗癫痫药（1）苯巴比妥苯巴比妥 Phenobarbital 1912年用于抗大发作年用于抗大发作 过量引发惊厥过量引发惊厥甲苯比妥甲苯比妥 Mephobarbital 1935年年美沙比妥美沙比妥 Metharbital 1952年年1、巴比妥类及其同型抗癫痫药（、巴比妥类及其同型抗癫痫药（2）苯巴比妥苯巴比妥
26、 Phenobarbital 扑米酮扑米酮 Primidone 1954年上市年上市 毒性降低毒性降低 抗惊谱广抗惊谱广2、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（1）乙内酰脲类乙内酰脲类 Hydantoins苯妥因（钠）苯妥因（钠）Phenytoin(sodium)1938年上市年上市 大发作，精神运动型发作大发作，精神运动型发作 诱发小发作诱发小发作 抗外周神经痛，抗室性心律失常抗外周神经痛，抗室性心律失常 生效慢，用于维持和预防发作生效慢，用于维持和预防发作 消化系统、神经系统、造血系统毒性消化系统、神经系统、造血系统毒性美芬妥因美芬妥因 Mephenytoin 乙苯妥因
27、乙苯妥因 Ethotoin 1947年年 1957年年2、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（2）噁噁唑烷双酮类唑烷双酮类 Oxazolidinediones三甲双酮三甲双酮 Trimethadione 甲乙双酮甲乙双酮 Paramethadione 1946年年 1949年年 小发作小发作 肝、肾、骨髓毒性大肝、肾、骨髓毒性大2、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（3）丁二酰亚胺类丁二酰亚胺类 Succinimides苯琥胺苯琥胺 Phensuximide 甲琥胺甲琥胺 Methsuximide 1953年年 1957年年乙琥胺乙琥胺 Ethosuxi
28、mide 1960年年 小发作首选小发作首选2、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（4）开环类似物开环类似物苯乙酰脲苯乙酰脲 Phenacemide 1951年年结构类型结构类型替换部分替换部分X代表药物代表药物巴比妥类巴比妥类 Bariturates苯巴比妥苯巴比妥Phenobarbital乙内酰脲类乙内酰脲类Hydantoins苯妥因钠苯妥因钠 Phenytoin sodium噁噁唑烷双酮类唑烷双酮类 Oxazolidinediones三甲双酮三甲双酮Trimethadione丁二酰亚胺类丁二酰亚胺类 Succinimides乙琥胺乙琥胺Ethosuximide开环类似
29、物开环类似物苯乙酰脲苯乙酰脲Phenacemide3、苯二氮卓类抗癫痫药、苯二氮卓类抗癫痫药地西泮地西泮 Diazepam 氯巴詹氯巴詹 Clobazam硝西泮硝西泮 Nitrozepam 难治性癫痫难治性癫痫氯硝西泮氯硝西泮 Clonazepam劳拉西泮劳拉西泮 Lorazepam癫痫持续状态，癫痫持续状态，咪达唑仑咪达唑仑 Midazolam4、二苯并氮杂卓类抗癫痫药、二苯并氮杂卓类抗癫痫药 卡马西平卡马西平 奥卡西平奥卡西平 Carbamazepine Oxcarbazepine1974年上市，广谱抗惊年上市，广谱抗惊抗外周神经痛，抗利尿，抗躁狂、抑郁，抗心律失常抗外周神经痛，抗利尿，抗
30、躁狂、抑郁，抗心律失常肝、造血系统毒性肝、造血系统毒性5、脂肪羧酸类抗癫痫药、脂肪羧酸类抗癫痫药 丙戊酸钠丙戊酸钠 丙戊酰胺丙戊酰胺 Sodium valproate Valpromide1978年，广谱低毒年，广谱低毒增加脑内增加脑内GABA浓度浓度6、氨基酸类抗癫痫药（、氨基酸类抗癫痫药（1）GABA体内生物合成及代谢体内生物合成及代谢6、氨基酸类抗癫痫药（、氨基酸类抗癫痫药（2）拟拟GABA药物药物卤加比卤加比 Halogabide 加巴喷丁加巴喷丁 Gabapentin抗癫痫，抗痉挛，抗运动失调抗癫痫，抗痉挛，抗运动失调Halogabide的脑内代谢的脑内代谢6、氨基酸类抗癫痫药（、氨
31、基酸类抗癫痫药（3）GABA氨基转移酶抑制剂氨基转移酶抑制剂氨己烯酸氨己烯酸 Vigabatrin顽固型癫痫，伴智障型癫痫顽固型癫痫，伴智障型癫痫7、其它类型抗癫痫药（、其它类型抗癫痫药（1）GABA再摄取抑制剂再摄取抑制剂抑制兴奋性氨基酸释放抑制兴奋性氨基酸释放7、其它类型抗癫痫药（、其它类型抗癫痫药（2）抗癫痫药的临床应用抗癫痫药的临床应用第一节第一节 镇静催眠药镇静催眠药 Sedative-hypnotics第二节第二节 抗癫痫药抗癫痫药 Antiepileptics第三节第三节 精神障碍治疗药精神障碍治疗药 Psychotherapeutic Drugs发展历史发展历史20世纪初，抑郁
32、症的早期治疗，巴比妥类，使世纪初，抑郁症的早期治疗，巴比妥类，使意识丧失数日意识丧失数日1938年，电击，控制癫痫发作，也可减轻抑郁年，电击，控制癫痫发作，也可减轻抑郁症，至今严重抑郁症仍使用电惊厥疗法症，至今严重抑郁症仍使用电惊厥疗法1928年发现脑中第一个神经递质年发现脑中第一个神经递质ACh1948年发明碳酸锂，用于抗躁狂，年发明碳酸锂，用于抗躁狂，1970年年FDA正式通过正式通过1952年分离到利血平，次年用作镇静药年分离到利血平，次年用作镇静药1950年代，单胺氧化酶抑制剂开发成功，异丙年代，单胺氧化酶抑制剂开发成功，异丙烟肼成为现代第一个抗抑郁药烟肼成为现代第一个抗抑郁药发展历史
33、发展历史1958年发表丙咪嗪的抗抑郁作用年发表丙咪嗪的抗抑郁作用1968年年Carlson的研究成果，的研究成果，5-羟色胺再摄取抑羟色胺再摄取抑制剂，制剂，2000年年Nobel奖。奖。1987年氟西汀上市，年氟西汀上市，94年全球最畅销药品第二名年全球最畅销药品第二名1954年年FDA批准氯丙嗪正式上市批准氯丙嗪正式上市1954年年“神奇的药物神奇的药物”眠尔通，第一棵眠尔通，第一棵“摇钱摇钱树树”1960年利眠宁上市，前所未有的成功年利眠宁上市，前所未有的成功1963年地西泮上市，迅速成为药物史上应用最年地西泮上市，迅速成为药物史上应用最为广泛的处方药为广泛的处方药身体依赖性、心理依赖性
34、、成瘾性大量出现身体依赖性、心理依赖性、成瘾性大量出现人类对于镇静药的需求是永无止境的人类对于镇静药的需求是永无止境的精神障碍治疗药精神障碍治疗药 Psychotherapeutic Drugs一、抗精神病药一、抗精神病药 Antipsychotic drugs（抗精（抗精神分裂症药神分裂症药 Antischizophrenic drugs）二、抗焦虑药二、抗焦虑药 Antianxiety drugs三、抗抑郁药三、抗抑郁药 Antidepressant drugs 四、抗燥狂药四、抗燥狂药 Antimanic drugs 抗精神病药又称强安定药或神经阻滞剂（抗精神病药又称强安定药或神经阻滞剂
35、（NeurolepticNeuroleptic）。是一组用于治疗）。是一组用于治疗精神分裂症及其它精神病性精神障碍的药物。在通常的治疗剂量并不影响患者的精神分裂症及其它精神病性精神障碍的药物。在通常的治疗剂量并不影响患者的智力和意识，却能有效地控制患者的精神运动兴奋、幻觉、妄想、敌对情绪、思智力和意识，却能有效地控制患者的精神运动兴奋、幻觉、妄想、敌对情绪、思维障碍和异常行为等精神症状。维障碍和异常行为等精神症状。一、抗精神病药一、抗精神病药 Antipsychotic drugs-1（抗精神分裂症药（抗精神分裂症药 Antischizophrenic drugs）1.吩噻嗪类吩噻嗪类 Phe
36、nothiazines2.噻吨类噻吨类 Thioxanthenes3.丁酰苯类丁酰苯类 Butyrophenones4.二苯丁基哌啶类二苯丁基哌啶类 Diphenylbutylpiperidines一、抗精神病药一、抗精神病药 Antipsychotic drugs-2（抗精神分裂症药（抗精神分裂症药 Antischizophrenic drugs）5.苯酰胺类苯酰胺类 Benzamides6.二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类卓类 Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines7.氢化吲哚酮类氢化吲哚酮类 Hydroindolones1、吩
37、噻嗪类、吩噻嗪类 Phenothiazines 抗精神病药抗精神病药1)、结构及作用、结构及作用2)、构效关系、构效关系3)、体内代谢、体内代谢4)、稳定性、稳定性5)、代表药物：盐酸氯丙嗪、代表药物：盐酸氯丙嗪1)、吩噻嗪类药物的结构及作用、吩噻嗪类药物的结构及作用 由抗组胺药异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药由抗组胺药异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药异丙嗪异丙嗪 Promethazine 吩噻嗪类药物吩噻嗪类药物药名药名R1R2作用强度作用强度氯丙嗪氯丙嗪 ChlorpromazineN(CH3)2Cl1乙酰丙嗪乙酰丙嗪 AcetylpromazineN(CH3)2COCH3 Cl COCH3 H
38、OH2位含硫取代基主要用于止吐位含硫取代基主要用于止吐2)、吩噻嗪类药物的构效关系（、吩噻嗪类药物的构效关系（2）烷基侧链的改变烷基侧链的改变母核与侧链氨基之间相隔母核与侧链氨基之间相隔3个碳原子是基本结构特个碳原子是基本结构特征征,任何碳链的延长或缩短都将导致作用减弱或消失任何碳链的延长或缩短都将导致作用减弱或消失侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧链的作用较强链的作用较强2)、吩噻嗪类药物的构效关系（、吩噻嗪类药物的构效关系（3）吩噻嗪母核的改变，产生
39、新结构类型吩噻嗪母核的改变，产生新结构类型母核硫原子可用母核硫原子可用-O-,-CH2-,-CH=CH-,-CH2CH2-等取代等取代母核氮原子可用母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻吨类取代，衍生出噻吨类 与多巴胺受体之间以与多巴胺受体之间以A、B、C三点相互适应三点相互适应 立体专属性：立体专属性：B区区 C区区 A区区 B区碳链的自由旋转是抗精神病作用所必需区碳链的自由旋转是抗精神病作用所必需R取代产生光学异构体取代产生光学异构体,一般左旋体作用一般左旋体作用右旋体右旋体与多巴胺受体结合：与多巴胺受体结合：C区吩噻嗪环沿区吩噻嗪环沿N-S轴折叠，两个苯环几乎互相垂直轴折叠，两个苯环几乎互相
40、垂直其它刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降其它刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降2位取代基通过诱导效应影响环系的电子密度位取代基通过诱导效应影响环系的电子密度2位取代基引起分子不对称性，侧链倾斜于带取代基的位取代基引起分子不对称性，侧链倾斜于带取代基的苯核方向是此类药物的重要结构特征，因为此构象可与苯核方向是此类药物的重要结构特征，因为此构象可与多巴胺部分重叠多巴胺部分重叠 A区侧链碱性基团与受体一窄槽相适应区侧链碱性基团与受体一窄槽相适应3)、吩噻嗪类药物的体内代谢（红色为活性代谢物）、吩噻嗪类药物的体内代谢（红色为活性代谢物）5)、吩噻嗪类药物的稳定性、吩噻嗪类药物的稳定性吩噻嗪核易被氧化
41、变质，日光及重金属离吩噻嗪核易被氧化变质，日光及重金属离子有催化作用子有催化作用盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化变质盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化变质可致病人光化毒反应可致病人光化毒反应2、噻吨类、噻吨类 Thioxanthenes抗精神病药（抗精神病药（1）药名药名RX氯普噻吨氯普噻吨 ChlorprothixeneN(CH3)2Cl氨砜噻吨氨砜噻吨 ThiothixeneSO2N(CH3)2氟哌噻吨氟哌噻吨 FlupenthixolCF3珠氯噻醇珠氯噻醇 ZuclopenthixolCl2、噻吨类、噻吨类 Thioxanthenes抗精神病药（抗精神病药（2）几何异构体：几何异构体：侧链
42、与母核侧链与母核2位取代基同边者为位取代基同边者为Z型（型（cis-isomer），反之为），反之为E型（型（trans-isomer）活性一般活性一般 cis trans3、丁酰苯类、丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药抗精神病药（1）药名药名R1R2氟哌啶醇氟哌啶醇 HaloperidolOH溴哌利多溴哌利多 BromoperidolOH三氟哌多三氟哌多 TrifluperidolOH3、丁酰苯类、丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药抗精神病药（2）药名药名R1R2苯哌利多苯哌利多 BenperidolH替米哌隆替米哌隆 TimiperoneH匹泮哌隆匹泮哌隆
43、PipamperoneCONH23、丁酰苯类、丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药抗精神病药（3）3、丁酰苯类、丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药抗精神病药（4）丁酰苯类药物的构效关系丁酰苯类药物的构效关系4、二苯丁基哌啶类、二苯丁基哌啶类 Diphenylbutylpiperidines长效抗精神病药（长效抗精神病药（1）4、二苯丁基哌啶类、二苯丁基哌啶类 Diphenylbutylpiperidines长效抗精神病药（长效抗精神病药（2）5、苯酰胺类、苯酰胺类 Benzamides 抗精神病药（抗精神病药（1）选择性多巴胺选择性多巴胺D2受体拮抗剂受体拮抗剂5
44、、苯酰胺类、苯酰胺类 Benzamides 抗精神病药（抗精神病药（2）选择性多巴胺选择性多巴胺D2受体拮抗剂受体拮抗剂6、二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类、二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类 Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines药名药名XR1R2R3氯氮平氯氮平 ClozapineNHHClCH3氯噻平氯噻平 ClothiapineSClHCH3洛沙平洛沙平 LoxapineOClHCH3阿莫沙平阿莫沙平 AmoxapineOClHH7、氢化吲哚酮类、氢化吲哚酮类 Hydroindolones抗精神病药抗精神病药8、抗精神病药新进展、抗精神病药新进展降低毒副
45、作用（降低毒副作用（1）8、抗精神病药新进展、抗精神病药新进展降低毒副作用（降低毒副作用（2）抗精神病药基本结构抗精神病药基本结构精神障碍治疗药精神障碍治疗药 Psychotherapeutic Drugs一、抗精神病药一、抗精神病药 Antipsychotic drugs（抗精神分裂症药（抗精神分裂症药 Antischizophrenic drugs）二、抗焦虑药二、抗焦虑药 Antianxiety drugs三、抗抑郁药三、抗抑郁药 Antidepressant drugs 四、抗燥狂药四、抗燥狂药 Antimanic drugs 抑郁症是一种常见的心境障碍，可由各种原因引起，以显著而持久
46、的心境低落为主要临床特征，且心境低落与其处境不相称，严重者可出现自杀念头和行为。多数病例有反复发作的倾向，每次发作大多数可以缓解，部分可有残留症状或转为慢性。抑郁症至少有 10%的患者可出现躁狂发作，此时应诊断为双相障碍。另外我们常说的抑郁症，其实是指临床上的重症抑郁症（major depression），人群中有16%的人在一生的某个时期会受其影响。患抑郁症除了付出严重的感情和社会代价之外，经济代价也是巨大的。据世界卫生组织统计,抑郁症已成为世界第4大疾患,预计到2020年,可能成为仅次于冠心病的第二大疾病 迄今为止，抑郁症病因与发病机制还不明确，也无明显的体征和实验迄今为止，抑郁症病因与发
47、病机制还不明确，也无明显的体征和实验室指标异常室指标异常,概括的说是生物、心理、社会（文化）因素相互作用的结果。概括的说是生物、心理、社会（文化）因素相互作用的结果。也正因为抑郁症目前病因不明，有关假说很多，比较常见公认的病因假设也正因为抑郁症目前病因不明，有关假说很多，比较常见公认的病因假设包括：包括：（1 1）遗传因素：大样本人群遗传流行病学调查显示，与患病者血缘关系）遗传因素：大样本人群遗传流行病学调查显示，与患病者血缘关系愈近，患病概率越高。一级亲属患病的概率远高于其他亲属，这与遗传疾愈近，患病概率越高。一级亲属患病的概率远高于其他亲属，这与遗传疾病的一般规律相符。病的一般规律相符。（
48、2 2）生化因素：儿茶酚胺假说：主要指抑郁症的发生可能与大脑突触间）生化因素：儿茶酚胺假说：主要指抑郁症的发生可能与大脑突触间隙神经递质隙神经递质5-5-羟色胺（羟色胺（5-HT5-HT）和去甲肾上腺素（）和去甲肾上腺素（NENE）的浓度下降有关；由）的浓度下降有关；由于很多抗抑郁剂，如选择性于很多抗抑郁剂，如选择性5-5-羟色胺再摄取抑制剂（羟色胺再摄取抑制剂（SSRISSRI）或者选择性）或者选择性5-5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)(SNRI)等使用后，虽然大脑突触间隙等使用后，虽然大脑突触间隙这些神经递质的浓度很快升高，但抗抑郁的效果一般
49、还是需要这些神经递质的浓度很快升高，但抗抑郁的效果一般还是需要2 2周左右才会周左右才会起效，因此又有了起效，因此又有了5-HT5-HT和和NENE受体敏感性增高（超敏）的假说；受体敏感性增高（超敏）的假说；（3 3）心理社会因素：各种重大生活事件突然发生，或长期持续存在会）心理社会因素：各种重大生活事件突然发生，或长期持续存在会引起强烈或者（和）持久的不愉快的情感体验，导致抑郁症的产生。引起强烈或者（和）持久的不愉快的情感体验，导致抑郁症的产生。三、抗抑郁药三、抗抑郁药 Antidepressant drugs1.去甲肾上腺素重摄取抑制剂去甲肾上腺素重摄取抑制剂 Norepinephrine
50、-reuptake inhibitors2.5羟色胺重摄取抑制剂羟色胺重摄取抑制剂 Serotonin-reuptake inhibitors3.单胺氧化酶抑制剂单胺氧化酶抑制剂 Monoamine oxidase inhibitors4.非典型的抗抑郁药非典型的抗抑郁药 Atypical antidepressants1、去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）、去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）1药名药名R1R2丙米嗪丙米嗪 ImipramineH(CH2)3N(CH3)2地昔帕明地昔帕明 DesipramineH(CH2)3NHCH3氯米帕明氯米帕明 ClomipramineC