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1、抗菌药物的不良反应抗菌药物的不良反应与合理用药与合理用药王 睿 解放军总医院1、临床抗菌药物应用现状、临床抗菌药物应用现状2、ADR定义与概况3、抗菌药物ADR 主要内容主要内容抗生素发展的黄金期上世纪最重要的医学贡献很多制药公司投资研发抗生素11 种类抗生素270 种抗生素在临床应用20世纪世纪 医院内抗菌药物使用医院内抗菌药物使用频度及经费频度及经费 调查范围 患者使用频率(%)占药品总经费比例(%)WHO 30 15-30 国内 40-80 25-45 我院 40-70 30 抗菌药物应用混乱和滥用现象十分严重，引起医学界，抗菌药物应用混乱和滥用现象十分严重，引起医学界，社会和政府关注和
2、不安；耐药导致病死率增加和医疗资源社会和政府关注和不安；耐药导致病死率增加和医疗资源浪费；抗菌药物研发步伐减慢。浪费；抗菌药物研发步伐减慢。常见引起不良反应的常见引起不良反应的药物分布比例药物分布比例医药导报医药导报.2002,21:100 常见的引起不良反应的常见的引起不良反应的抗菌药物分布抗菌药物分布抗抗感染药物所致药源性危害感染药物所致药源性危害青霉素青霉素G-过敏性休克；过敏性休克；氨基糖苷类氨基糖苷类耳毒性、肾毒性；耳毒性、肾毒性；四环素四环素小黄牙；小黄牙；酮康唑酮康唑急性肝坏死；急性肝坏死；氯霉素氯霉素再生障碍性贫血，灰婴综合征；再生障碍性贫血，灰婴综合征；替马沙星综合征（替马沙
3、星综合征（DIC、溶贫、低血糖、肝肾功能障碍）；溶贫、低血糖、肝肾功能障碍）；曲伐沙星曲伐沙星急性肝坏死；急性肝坏死；格帕沙星格帕沙星Q-T间期延长。间期延长。药源性危害（药源性危害（Drug misadventure）(简称药害简称药害)是指药物是指药物不良反应不良反应(Adverse drug reaction，ADR)和不合理用药所致和不合理用药所致药物毒副反应。药物毒副反应。常见的抗菌药物常见的抗菌药物ADR：WHO国际药物监测合作中心对国际药物监测合作中心对ADR的定义的定义 系指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节系指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出
4、现的任何有害的、与治疗目的无关的反应。该生理机能时出现的任何有害的、与治疗目的无关的反应。该反应排除有意或以外的过量用药及用药不当引起的反应反应排除有意或以外的过量用药及用药不当引起的反应中国中国ADR监测中心定义监测中心定义 指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。或意外的有害反应。ADR包括副作用、毒性作用、后遗效应、继发反应、过包括副作用、毒性作用、后遗效应、继发反应、过敏反应、特异性遗传素质、二重感染、药物依赖性、致畸作敏反应、特异性遗传素质、二重感染、药物依赖性、致畸作用、致癌作用、致突变作用等。用、致癌作用、
5、致突变作用等。排除有意的或意外的过量误用、药物滥用、不按规定方排除有意的或意外的过量误用、药物滥用、不按规定方法使用药品等情况引起的责任性或刑事性事件。法使用药品等情况引起的责任性或刑事性事件。ADR 定义定义A 类药物不良反应：类药物不良反应：又称为剂量相关的不良反应。又称为剂量相关的不良反应。反应为药理作用增强所致，常和剂量有关，可以预测，反应为药理作用增强所致，常和剂量有关，可以预测，发生率高而死亡率低。如苯二氮卓类引起的瞌睡，抗血凝发生率高而死亡率低。如苯二氮卓类引起的瞌睡，抗血凝药所致出血等。药所致出血等。副作用、毒性反应、过度作用属副作用、毒性反应、过度作用属A类反应，首剂效应、类
6、反应，首剂效应、撤药反应、继发反应后遗效应由于与药理作用有关联也属撤药反应、继发反应后遗效应由于与药理作用有关联也属A类反应范畴类反应范畴B 类药物不良反应：类药物不良反应：又称为剂量不相关的不良反应。又称为剂量不相关的不良反应。难预测，发生率低，占药物不良的难预测，发生率低，占药物不良的20%25%，死亡率，死亡率高。如氟烷引致的恶性高热，青霉素引起的过敏性休克。高。如氟烷引致的恶性高热，青霉素引起的过敏性休克。药物变态反应和特异质反应属药物变态反应和特异质反应属B类反应。类反应。按按ADR与药理作用关联分类与药理作用关联分类 (1)副作用（副作用（side effect）(2)毒性反应（毒
7、性反应（toxic reaction）(3)过度作用（过度作用（excessive effect）：）：(4)首剂效应又称首剂综合征（首剂效应又称首剂综合征（syndrome of first dose）(5)继发反应（继发反应（secondary effect）(6)后遗效应（后遗效应（after effect）(7)撤药反应（撤药反应（withdrawal response）(8)依赖症（依赖症（dependence）(9)药物变态反应（药物变态反应（drug allergy）(10)特异质反应（特异质反应（idiomporacy）(11)三致作用：系指畸、致癌、致突变三致作用：系指畸、致
8、癌、致突变按按ADR作用性质分类作用性质分类 上市5年一切新药的ADR；上市5年的严重/不寻常ADR（致死、致 残、致癌、致畸、致敏、致生命危险）；药物相互作用（DI）；孕妇/哺育期用药；精神依赖性ADR及撤药反应。另外新增加的另外新增加的3点是：点是：某种已知ADR发生率上升；用药差错（Medication error,ME）尤 其是剂量过大的AE；药品缺乏疗效或观察到该药存在缺陷的疑点。哪些情况要报告？哪些情况要报告？变态反应变态反应 1、过敏性休克及皮疹：、过敏性休克及皮疹：较为常见，主要机制是半抗原与蛋白结合成复合抗原，再由IgE介导产生过敏性休克、血管神经性水肿与荨麻疹等。2、药物热
9、：、药物热：一般发生在用药后125天（大多为715天），为弛张热或稽留热，需要与原发感染的发热相鉴别。常见抗菌药物的不良反应常见抗菌药物的不良反应-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素ADR1、神经、精神系统反应：、神经、精神系统反应：近年来由于青霉素类用量加大，常可见中枢症状，引起肌肉阵挛、抽搐、昏迷等称为“青霉素脑病”；鞘内或脑室内注入青霉素类，引发脑膜刺激症或神经根刺激症（颈项强直、头痛、呕吐、感觉过敏、背及下肢痛），大剂量可致高热、惊厥、昏迷、尿潴留、呼吸和循环衰竭；有的可致新生儿颅内压升高；应用普鲁卡因青霉素可引发精神症状，如幻视、幻听、定向力丧失、猜疑、狂躁或忧郁等。-内酰胺类抗生素内酰胺
10、类抗生素ADR2、低钾血症、低钾血症 大剂量青霉素G钠盐的应用可致大量钠盐进入循环，连续应用几日可引起低钾血症，致精神不振、乏力、腹胀、心悸等，也可无症状，心电图检查可见有关异常，尚有窦性心动过速、室性早搏、血气分析异常及代谢性碱中毒等。3、肾损害、肾损害 以头孢噻啶最明显，亦偶见于甲氧西林及其它第一代头孢菌素类，合用其它肾毒性药品可使其肾毒性增加。4、造成胆汁代谢紊乱，肝功损害、造成胆汁代谢紊乱，肝功损害 一过性血清转氨酶升高、黄疸及出血。-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素ADR-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素ADR5、二重感染：、二重感染：口腔感染 肠炎或肛周炎 伪膜性肠炎 菌群交替性肠炎 肺炎
11、（如真菌性肺炎）尿路感染 败血症 二重感染的特点：隐蔽性、复杂性、麻痹性、误导性、难治性。6、血液系统、血液系统 偶可引起溶血性贫血、白细胞或血小板减少，头孢孟多、头孢哌酮及拉氧头孢引发的出血反应也屡见报道。7、戒酒硫样反应、戒酒硫样反应 有数例报道头孢哌酮致戒酒硫样反应。因该类药物可抑制人体内乙醛脱氢酶，使乙醇中间代谢物乙醛不能继续氧化而在体内积聚。-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素ADR1、肾毒性：、肾毒性：主要是肾近曲小管上皮细胞受损，影响其功能，甚至导致细胞死亡。主要表现为蛋白尿，管型、红细胞的出现，尿量亦可受影响，重者导致氮质血症。新生儿、早产儿及老年人危险最大。2、营养不良综合症：、营
12、养不良综合症：长期口服某些氨基糖甙类抗菌药物可致维生素B6等营养缺乏，引发相关症状。氨基糖甙类氨基糖甙类ADR3、神经系统：、神经系统：（1）耳毒性：）耳毒性：第八对脑神经损害，听力障碍：内耳浓度过高，影响能量代谢，与 钠-钾转运，损害毛细胞。柯蒂氏器 受损，早期为可逆性，毛细胞消失后 不能复生，则为永久性损害。前庭功能损害：周围迷路感觉上皮损害，表现为 耳鸣、眩晕、平稳失调等。氨基糖甙类氨基糖甙类ADR（2）神经肌肉阻滞作用：）神经肌肉阻滞作用：由于该类药物可与钙离子竞争结合乙酰胆碱，影响神经末梢运动终板对乙酰胆碱的敏感性，尤其是在原有肾功不全、低钙血症、重症肌无力者容易发生，临床表现为肌无
13、力、血压下降、呼吸衰竭等。发生几率依次为新霉素链霉素卡那霉素庆大霉素及妥布霉素。（3）周围神经炎：）周围神经炎：表现为口唇及手足麻木，可能与药物所含杂质或药物引起维生素B缺乏有关。（4）精神症状：）精神症状：有个例报道丁胺卡那霉素致精神异常，庆大霉素致癔病样发作。氨基糖甙类氨基糖甙类ADR变态反应 1、过敏性休克：、过敏性休克：偶见过敏性休克。与神经肌肉阻滞不易区别，用抗过敏药物治疗，常加用钙剂和新斯的明。2、皮疹：、皮疹：以链霉素多见，疹型多为多形性，如猩红热样、荨麻疹样、斑丘疹等，严重者出现出血性紫癜、剥脱性皮炎、大疱表皮松懈症、萎缩性皮炎等。多于初次用药后710天出现，再次接触可于数小时
14、到12天内迅速发生。可见嗜酸细胞增多、肝炎等。氨基糖甙类氨基糖甙类ADR 3、接触性皮炎：、接触性皮炎：与链霉素接触的药厂分装工人、医务人员等可能发生接触性皮炎，一般于接触后312月内发生，停止接触后可逐渐减退。4、药物热：、药物热：发热与用药显示密切相关性，呈节律性表现，停用后不再发热。氨基糖甙类氨基糖甙类ADR大环内酯类大环内酯类ADR 1、胃肠道反应：、胃肠道反应：口服或静滴红霉素均可引起，临床表现为腹痛、腹胀、恶心、呕吐及腹泻。有临床病例报道尚可引发肠梗阻、急性弥漫性肠出血。新一代衍生物有明显改善。2、肝功损害：、肝功损害：以胆汁郁积为主，亦可发生肝实质损害。红霉素酯化物可引起胆汁淤积
15、性黄疸，发生率较高，属毒性反应。组织学检查肝细胞坏死，主要为胆汁淤积及嗜酸性粒细胞浸润，有认为是变态反应所致。多在服药后10-20d后发生，与剂量无关。表现：黄疸、发热、上腹痛、嗜酸性粒细胞增多、肝功改变、恢复较快，无后遗症。3、耳毒性：、耳毒性：老年肾功不良者偶发耳鸣及暂时性耳聋。4、局部：、局部：静滴或肌注后，可能产生血栓性静脉炎、静滴或肌注后，可能产生血栓性静脉炎、局部疼痛、变硬等，如静滴红霉素乳酸盐。局部疼痛、变硬等，如静滴红霉素乳酸盐。5、其它：、其它：偶可引起药疹、药物热等。可见神经症偶可引起药疹、药物热等。可见神经症状（神经麻木、重症肌无力、重症头痛），精神异常，状（神经麻木、重
16、症肌无力、重症头痛），精神异常，也有胰腺炎、低血糖、类关节炎样症状、牙釉质损害、也有胰腺炎、低血糖、类关节炎样症状、牙釉质损害、男性不育及溶血性贫血等相关个例报道。男性不育及溶血性贫血等相关个例报道。大环内酯类大环内酯类ADR避免大环内酯类心脏毒性注意事项：避免大环内酯类心脏毒性注意事项：1、原有QT间期延长的患者避免使用；2、电解质紊乱患者慎用；3、正在服用可能延长QT间期药物（IA及III类抗 心律失常药物、阿司咪唑、特非那定、西沙 必利等）慎用；4、应用时应注意剂量和输注速度，必要时做心 电图；5、心、肝、肾功能不全患者慎用。氟喹诺酮类氟喹诺酮类ADR 1、消化系统：、消化系统：如胃部不
17、适、恶心、厌食、腹痛腹泻。其机制是局部刺激引起的反应。2、神经系统：、神经系统：一般症状为头昏、眩晕、耳鸣、失眠、疲倦、嗜睡、紧张、抑郁、烦躁、惊厥、神经过敏、震颤、步态不稳等。（1）、颅内压增高：）、颅内压增高：国内报道均见于使用诺氟沙星后的婴儿，因小儿尤其是婴儿血脑屏障发育不完善，药物更易进入中枢神经系统而中毒。氟喹诺酮类氟喹诺酮类ADR （2）、惊厥、抽搐和癫痫：）、惊厥、抽搐和癫痫：新近研究表明FQNS可抑制脑内抑制性递质-GABA与受体激动剂毒蝇醇的结合，使中枢神经系统兴奋性增高，进而导致惊厥和癫痫，其抑制作用与剂量有关。（3）、锥体外系症状：）、锥体外系症状：如面部痉挛、口角歪斜、
18、双手搓丸样动作等。(4）、精神症状：）、精神症状：如幻视、幻听、语无伦次、烦躁不安等，应严格掌握剂量。（5）、周围神经炎：）、周围神经炎：偶见四肢远端麻木、蚁走感、肌力减退和远端感觉减退呈手套、袜套样分布。氟喹诺酮类氟喹诺酮类ADR 3、骨关节反应：、骨关节反应：在狗与大鼠的实验中可致负重大关节肿胀、僵硬及活动受限，但在人体试验中尚未发现，需继续观察，儿童用FQNS可能有关骨关节及软骨损害。4、肝肾损害和对血细胞的影响：、肝肾损害和对血细胞的影响：可能使GOT,GPT,ALP,TG，TP和LDH上升。如曲伐沙星因上市后观察到严重的肝毒性现已限制性使用。5、肾损害：、肾损害：主要表现为BUN和血
19、清Cr上升。6、血液系统：、血液系统：可使嗜酸性粒细胞增多，嗜中性粒细胞、淋巴细胞及血小板减少和贫血。7、局部的刺激症状：、局部的刺激症状：是FQNS药物注射用 药中较为常见的不良反应，表现为静脉炎、局部血管等，发生率及严重程度与给药速度和药物浓度有密切关系。8、肌腱炎、肌腱断裂及横纹肌溶解症：、肌腱炎、肌腱断裂及横纹肌溶解症：法国首先报告，主要由培氟沙星引起肌腱炎、肌腱断裂等上千例，表现为乏力感、CPK上升、血中及尿中肌红蛋白上升为特征的肌肉痛。氟喹诺酮类氟喹诺酮类ADR氟喹诺酮类氟喹诺酮类ADR 9、心脏毒性：、心脏毒性：如格帕沙星引起动物Q-T间期延长，上市后经270万人临床应用出现12
20、人因心脏毒性死亡，其中6人可能与药物有关，现已停止应用和在我国的临床研究。10、其他严重不良反应：、其他严重不良反应：替马沙星事件。FDA在替马沙星1991年上市后，1992年相继收到300余例与之有关的低血糖、溶贫伴肾衰、DIC、死亡的报道。ABBOTT公司在1996年FDA专家会议上自动提出停止生产替马沙星的决定。加替沙星有低血糖不良反应报道。氟喹诺酮类氟喹诺酮类ADR变态反应 1、斑丘疹：、斑丘疹：多个用药后3天左右出现，多数在用药中自动消失，不影响疗程。个别可有出血性皮疹或恶性皮炎，需及时停药治疗。2、光敏性皮炎：、光敏性皮炎：服用FQNS同时受阳光照射可出现皮炎，白色人种较多发生，氟
21、罗沙星、司帕沙星、洛美沙星在分子结构第8位含卤族元素者多见。1、肾损害：、肾损害：表现为结晶尿、血尿、管型尿，若输尿管、膀胱等尿路结石引发肾绞痛，严重时可见腰痛、尿少、尿闭、氮质血症、最终发展为尿毒症。2、血液系统：、血液系统：可见急性溶贫（G-6-PD酶缺乏）、粒细胞减少症、偶见血红蛋白症。3、肝损害：、肝损害：可致局灶性或弥漫性肝坏死，临床表现为中毒性肝炎。磺胺类磺胺类ADR磺胺类磺胺类ADR 4、中枢神经系统及消化道反应：、中枢神经系统及消化道反应：如恶心、呕吐、眩晕、头痛、精神不振、步态不稳、全身乏力等。5、其它：、其它：甲状腺增生或功能低下，粘液性水肿，关节炎，精神紊乱，偶见周围神经
22、炎。变态反应 主要为药热、皮疹、固定性药疹、血清样反应。1、肾毒性：、肾毒性：主要损伤肾小管，最初表现为蛋白尿、管型尿，继而出现少量白细胞与红细胞，发展致少尿，血尿素氮及肌酐升高，严重时导致肾小管坏死，电解质紊乱。2、神经系统：、神经系统：（1）、感觉障碍：）、感觉障碍：通常表现为眩晕、感觉障碍（面部麻木、异常感觉）、四肢无力、复视、眼球震颤，严重时昏迷、抽搐、共济失调，可出现精神症状。(2）、神经肌肉阻滞：）、神经肌肉阻滞：可致呼吸麻痹，新斯的明解救无效，应立即人工呼吸及注射钙剂。多肽类多肽类ADR多肽类多肽类ADR （3）、脑膜刺激症：）、脑膜刺激症：鞘内注射多粘菌素可致头痛、颈强直、呕吐
23、、发热伴脑脊液中蛋白、细胞数均增高，严重时出现下肢瘫痪、大小便失禁、抽搐。（4）、耳蜗和前庭神经损害：）、耳蜗和前庭神经损害：早期表现为耳鸣，终致耳聋。是万古霉素最严重的毒性。此外还可发生共济失调、眩晕等。3、局部刺激症状：、局部刺激症状：肌注多粘霉素可发生局部剧烈、持久的疼痛，加入局麻剂仅能暂时缓解。4、其它：、其它：可见胃肠道反应如钠差、恶心、呕吐等，也可见白细胞减少。多肽类多肽类ADR变态反应 1、注射给药可见面部潮红、皮肤瘙痒、皮疹、支气管哮喘和药热，偶发过敏性休克。2、万古霉素可引发红颈或红人综合症。（The Erice Declaration,1997年年9月月27日日)v 把药物安全性监测工作当作衡量从业人 员职业道德水平的标准；v 消除隐藏、压制及忽视ADR的风气；v 促进药物安全信息的交流，为全球公众 服务。埃利斯宣言埃利斯宣言