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1、第第5章章 不对称合成不对称合成 了解了解不对称合成的意义不对称合成的意义 掌握掌握不对称合成中几个常用术语的涵义不对称合成中几个常用术语的涵义 了解不对称合成的原理和基本方法了解不对称合成的原理和基本方法 【基本要求】【基本要求】不对称合成的涵义、原理和基本方法不对称合成的涵义、原理和基本方法【重点难点】【重点难点】Chapter 5 Asymmetric SynthesisK.Barry Sharpless Ryoji Noyori William S.Knowles The Nobel Prize in Chemistry 2001for their work on chirally c
2、atalysed hydrogenation reactionsfor his work on chirally catalysed oxidation reactions5.1 不对称合成的意义不对称合成的意义 D-葡萄糖葡萄糖L-氨基酸氨基酸 自然界的手性分子绝大多数是以单一对映自然界的手性分子绝大多数是以单一对映异构体的形式存在的，如糖是异构体的形式存在的，如糖是D-构型的，氨基构型的，氨基酸则是酸则是L-构型的。由这些单一构型的有机小分构型的。由这些单一构型的有机小分子所形成的生物大分子如酶、核酸等因而也是子所形成的生物大分子如酶、核酸等因而也是具有手性的。生物大分子的这种不对称性一方
3、具有手性的。生物大分子的这种不对称性一方面决定了它们在进行各种生化反应时具有极高面决定了它们在进行各种生化反应时具有极高的立体专一性，另一方面对外来的、互为对映的立体专一性，另一方面对外来的、互为对映异构的化合物则表现出识别能力的差异，因而异构的化合物则表现出识别能力的差异，因而体现出不同的生理活性。当对映异构化合物以体现出不同的生理活性。当对映异构化合物以某种特定的用途，如作为治疗药物使用时，对某种特定的用途，如作为治疗药物使用时，对映异构体所表现出的生理活性可能很不相同，映异构体所表现出的生理活性可能很不相同，甚至截然相反。甚至截然相反。(S,S)-异构体的甜度是蔗异构体的甜度是蔗糖的糖的
4、200倍，而其他异构倍，而其他异构体却呈苦味体却呈苦味 治疗帕金森氏综合症治疗帕金森氏综合症的有效药物的有效药物不能透过血脑屏障而产不能透过血脑屏障而产生严重的副作用生严重的副作用治疗结核病的药物治疗结核病的药物会导致失明会导致失明治疗孕妇的早期妊娠反应治疗孕妇的早期妊娠反应具有强烈的致畸活性具有强烈的致畸活性5.2 Basic Information 对映体和手性对映体和手性18481848年年PasteurPasteur得到的得到的酒石酸盐晶体酒石酸盐晶体生活中的镜像生活中的镜像生活中的生活中的对映体对映体 镜象镜象井冈山风景桂林风情左右手互为镜象左右手互为镜象在立体化学中在立体化学中,不
5、能与镜象叠合的分子叫不能与镜象叠合的分子叫手性分子手性分子,而能叠合的叫而能叠合的叫非手性分子非手性分子.镜象与手性的概念镜象与手性的概念 一个物体若与自身镜象不能叠合一个物体若与自身镜象不能叠合,叫具有叫具有手性手性.左手和右手不能叠合左手和右手不能叠合 左右手互为镜象左右手互为镜象在有机化学中在有机化学中,凡是手性分子都具有旋光性凡是手性分子都具有旋光性(有些手有些手性分子旋光度很小性分子旋光度很小););而非手性分子则没有旋光性而非手性分子则没有旋光性.R-乳酸乳酸S-乳酸乳酸如如构型及表达式构型及表达式:R、S构型的确定构型的确定 在最小基团背面看；在最小基团背面看；其余三个基团：其余
6、三个基团：大大中中小小连接；连接；顺时针：顺时针：R；反时针：；反时针：S。(i)(ii)(iii)(iv)(2R,3R)-(-)-赤藓赤藓糖糖(2S,3S)-(+)-赤藓赤藓糖糖(2S,3R)-(+)-苏阿苏阿糖糖(2R,3S)-(-)-苏阿苏阿糖糖2,3,4-三羟基丁醛三羟基丁醛(i)(ii)(i)(ii)对映体，对映体，(iii)(iv)(iii)(iv)对映体。对映体。(i)(iii),(i)(iv),(ii)(iii),(ii)(iv)为非对为非对映体。映体。呈镜影关系的呈镜影关系的旋光异构体旋光异构体为为对映异构体对映异构体。不呈镜影关系的不呈镜影关系的旋光异构体旋光异构体为为非对
7、映异构体非对映异构体。获得单一对映体的途径获得单一对映体的途径手性源手性源(chiral pool)合成合成前手性前手性底物底物不对称不对称合成合成外消外消旋体旋体拆分拆分防止防止“外消旋外消旋化化”“立体选择性立体选择性”反应，如手反应，如手性催化、手性诱导、生物催性催化、手性诱导、生物催化化结晶法结晶法衍生法衍生法酶法酶法色谱法色谱法5.3 不对称合成的基本概念不对称合成的基本概念5.3.1 不对称合成的定义不对称合成的定义 Morrison 和和 Mosher，1977 年年 不对称合成定义为不对称合成定义为“底物分子中潜手底物分子中潜手性单元与反应物作用形成不等量立体异构性单元与反应物
8、作用形成不等量立体异构体的过程体的过程”衡量对映选择性的优劣：衡量对映选择性的优劣：对映体过剩（对映体过剩（ee,enantiomeric excess）百分数）百分数5.3.2 立体选择性立体选择性l 在一个不对称反应中，若底物经转化后形成不等量在一个不对称反应中，若底物经转化后形成不等量 的一对对映异构体，则该反应就具有对映选择性的一对对映异构体，则该反应就具有对映选择性 一、对映选择性一、对映选择性二、非对映选择性二、非对映选择性 l 若底物分子中已有手性中心存在，且反应的产物为不等若底物分子中已有手性中心存在，且反应的产物为不等 量的一对非对映异构体，则该反应就具有非对映选择性量的一对
9、非对映异构体，则该反应就具有非对映选择性 衡量非对映选择性的优劣：衡量非对映选择性的优劣：非对映体过剩（非对映体过剩（de,diastereomeric excess）百分数）百分数三、三、syn（或（或 threo 苏式）和苏式）和 anti（或（或 erythro 赤式）赤式）l 在可以同时形成两个手性中心的不对称反应中，还在可以同时形成两个手性中心的不对称反应中，还 存在顺（存在顺（syn）-反（反（anti）异构）异构 syn(同侧同侧 或或 threo 苏式苏式)anti(反侧反侧 或或 erythro 赤式赤式)5.4 实现不对称合成的原理与基本方法实现不对称合成的原理与基本方法
10、一个不对称合成反应中必须至少有一种不对一个不对称合成反应中必须至少有一种不对称因素存在，这种不对称因素可来自于底物、试称因素存在，这种不对称因素可来自于底物、试剂、催化剂（化学的或生物的）、熔剂或物理力剂、催化剂（化学的或生物的）、熔剂或物理力（光、电磁场）等（光、电磁场）等根据不对称因素的来源，可将不对称反应分为：根据不对称因素的来源，可将不对称反应分为：l 手性底物控制手性底物控制l 手性辅助基团控制手性辅助基团控制l 手性试剂控制手性试剂控制l 手性催化剂控制的四大主要反应类型手性催化剂控制的四大主要反应类型 5.4.1 手性底物控制手性底物控制 S：为底物分子中的潜手性：为底物分子中的
11、潜手性单元单元G*：为底物分子中的手性基团：为底物分子中的手性基团R：为手性或非手性的反应试剂：为手性或非手性的反应试剂P*：为反应过程中产生的新不对称中心：为反应过程中产生的新不对称中心l Cram 规则规则 Cram 规则规则（氯与羰基氧的静电排斥）（氯与羰基氧的静电排斥）5.4.2 手性辅助基团控制手性辅助基团控制 S：为含潜手性基团的底物：为含潜手性基团的底物A*：为光学纯的手性辅助试剂：为光学纯的手性辅助试剂SA*：为连上辅助基团的底物：为连上辅助基团的底物P*A*：为连着辅助基团的产物：为连着辅助基团的产物P*：为去除辅助基团后的最终产物：为去除辅助基团后的最终产物手性辅助试剂手性
12、辅助试剂A*一般可回收再使用一般可回收再使用 l Prelog 规则规则 5.4.3 手性试剂控制手性试剂控制 S：为潜手性的底物：为潜手性的底物R*：为手性试剂：为手性试剂 P*：对映过剩的产物：对映过剩的产物手性醇铝试剂对潜手性酮的还原（手性醇铝试剂对潜手性酮的还原（Meerwein-Ponndorf 还原）还原）主要主要次要次要5.4.4 手性催化剂控制手性催化剂控制 L*：手性催化剂：手性催化剂S：潜手性底物：潜手性底物R：非手性试剂：非手性试剂Nobel 化学奖获得者化学奖获得者 W.Knowles 手性催化剂控制的不对称反应，简称催化不对称合成手性催化剂控制的不对称反应，简称催化不对称合成ConclusionA.Resolution of racemic material:Assignment:1.Give the mechanism of Aldol condensation catalyzed by acid condition.2.Synthesis of 2-phenyl-propanal from acetophenone.3.