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1、肺部真菌感染的诊治进展1.侵袭性真菌感染定义：深部真菌感染或系统性真菌感染。侵袭性真菌感染是指外界致病因素 穿通通常无菌状态的人体浅表组织 人体免疫力 侵犯至人体深部组织器官的真菌感染2.是指真菌引起的支气管肺部真菌感染肺部真菌感染 不包括真菌寄生、真菌作为过敏原引 起的支气管哮喘。原发性免疫功能正常，有或无临床肺部真菌感染 症状的肺部真菌感染。继发性指伴宿主因素和免疫功能受 损的肺部真菌感染，在临床上较为常见。一、肺部真菌感染的流行病学 肺部真菌感染的主要菌种年代 国家 曲霉 隐球菌 念珠菌 毛霉 青霉 N8897 美国 57 21 14 1408698 中国 1270206 协和 38 皮
2、炎芽生菌 致病性真菌 组织胞浆菌 马尼菲青霉菌 白念珠菌 念珠菌 光滑念珠菌病原菌 条件致病菌 克柔念珠菌 平滑念珠菌 热带念珠菌 曲霉菌 新生隐球菌 毛霉菌流行病学：肺部真菌感染占深部真菌感染的60以上 该病发生率不断增加 病死率50-88（过去10年）我国以白念和曲霉菌肺部感染多见 20世纪50年代肺部真菌感染有逐年升高趋势 70年代中期 增加了倍 细菌感染67医院感染中 真菌感染23 白念为主，呈下降趋势念珠菌占第一位 非白念次之，呈上升趋势曲霉及隐球菌占第二位耐氟康唑、二性霉素B的菌株有增加趋势。二、肺部真菌感染的检测方法1.肺组织活检病理学检查确诊方法 无菌腔液真菌培养阳性 2.临床
3、诊断：多次规范的痰培养阳性 保护性毛刷取得的痰培养阳性 支气管肺泡灌注液培养阳性 新生隐球菌阳性 合格痰镜检和培养 或发现肺孢子菌包囊、滋养体、囊内小体 肺外周达胸膜处结节、实变病 肺曲霉感染 灶、晕轮征 1015天后肺结节病灶或肺实影像学 变区液化，出现空洞或新月征。双肺出现毛玻璃样肺间质病变 肺孢子菌感染 征象。同时伴低氧血症。3.曲霉半乳甘露聚糖抗原(GM)早期诊断血中抗原测定 临床及影像改变前数天即阳性 敏感性 达80%以上 特异性 临床及影像学改变 出现数天后表达 1,3-D葡聚糖抗原(G)阳性可能为念珠菌 或曲霉感染 念珠菌、曲霉定植 时G阴性 不能用于早期诊断血液真菌抗体测定 可
4、用于疾病动态监测4.血液真菌DNA PCR法 痰液真菌DNA 二者敏感性、特异性都较高 但易被污染，且缺乏标准化三、肺部真菌感染的诊断1.诊断依据：1）宿主因素 外周血中性粒细胞减少，中性粒0.5109/L，且持续10天 体温38或36，并伴有以下情况之一：a.之前60天内出现过持续的中性粒细胞减少10天；b.之前30天内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗；c.有侵袭性真菌感染病史；d.患AIDS；e.存在移植物抗宿主病症状和体征；f.持续应用类固醇激素3周以上；g.有慢性基础病，或外伤、手术后长期住ICU，长期 使用机械通气，体内留置导管，全胃肠外营养和长 期使用广谱抗生素。2）临床特征：肺曲菌
5、感染的肺部影像学特征主要特征 肺孢子菌肺炎的影像学特征 肺部感染的症状和体征次要特征 影像学出现新的肺浸润影 持续发热96h，经积极抗菌治疗无效。3）微生物学检查：合格痰液直接镜检发现菌丝，真菌培养两次阳性；BAL液直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性；合格痰或BAL液直接镜检或培养新生隐球菌；合格痰或BAL液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或 囊内小体；血标本GM抗原阳性；血标本G抗原阳性；血液、胸腔积液标本隐球菌抗原阳性。4）肺组织病理检查 常见IPFI的抗真菌治疗菌种所选药物侵袭性肺曲霉菌伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净、两性霉素B。必要时可两种联合。肺隐球菌病宿主免疫损害时 两性霉素B+氟胞嘧啶或氟康
6、唑 疗程8周3月轻症患者 两性霉素B 或氟康唑 400mg/d.次 810周不伴有脑膜炎的AIDS 伊曲康唑口服液400mg/d 疗程视病情适当延长 肺毛霉菌病唯一有效：两性霉素B+氟胞嘧啶 控制基础病（如DM、中性粒细胞减少）病灶局限：可手术切除菌种所选药物肺孢子菌肺炎急性重症患者 SMZ 75mg/kg.d呼吸空气时 TMP 15mg/kg.dPaO270mmHg 给药前15-30 强的松40mg bid5天 分钟口服 强的松40mg qd 5天 强的松20mg qd 11天 强的松：用法同上 另选 克林霉素600mg 静滴 q8h 21天 伯氨喹30mg/d po 或喷他脒4mg/kg2
7、1d非急性轻中症 SMZco 2片 q8h 21d 克林霉素300-450mg呼吸空气时 氨苯砜100mg qd po 另选 q6h po 21dPaO270mmHg TMP 30mg q8h po 伯氨喹15mg/d po21d+静滴，分两次，每次6-8h21天常见IPFI的抗真菌治疗念珠菌感染的抗真菌药物选择菌种推荐药物白念珠菌光滑念珠菌近平滑念珠菌热带念珠菌克柔念珠菌季也蒙念珠菌葡萄牙念珠菌氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B、卡泊芬净两性霉素B、伏立康唑、卡泊芬净、伊曲康唑*、氟康唑*氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B、伏立康唑、卡泊芬净氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B、伏立康唑、卡泊芬净卡泊芬净、伏立
8、康唑、伊曲康唑*、两性霉素B氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净名称抗真菌谱药代动力学用法注意事项两性霉素B曲霉、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌、毛霉菌等需静脉给药；血浆蛋白结合率高；可通过胎盘屏障；脑脊液浓度低；血半衰期24h；肾脏清除慢0.5-1mg/kg.d；开始1-5mg 给药，后每日或隔日增加5mg，避光缓慢静滴（6h）严密监测肾功能及血钾，避免与其他肾毒性药物联用，注意输液中反应（加少量激素，先用解热药及抗组胺药）两性霉素B脂质体同上易在肝、脾中浓集肾脏中较少蓄积；清除半衰期100-150h两性霉素B脂质复合体ABLC5mg/kg；两性霉素B胆固醇复
9、合体ABCD3-4mg/kg；两性霉素B脂质体L-AmB3-5mg/kg；开始低剂量，渐加量，滴注时间可缩至1-2h肾毒性明显减低，输液反应大为减少，仍需监测肝肾功名称抗真菌谱药代动力学用法注意事项氟胞嘧啶隐球菌、念珠菌属、单用易耐药，多与两性霉素B联用口服生物利用度78-90，达峰时间2h，分布广泛，脑浓度为血浓度的50-100，半衰期2.4-4.8h，90以上原形从肾排出100-150mg/kg.d分4次口服，静脉分2-4次给药。成人2.5g，滴速4-10mg/分监测血液及肝脏不良反应；肾功不全、过敏者禁用；妊娠妇女慎用；孕妇不宜用；阿糖胞苷可使其失活，不宜与骨髓移植药同用卡泊芬净曲霉菌、
10、念珠菌属、肺孢子菌，对隐球菌、毛霉、镰刀霉属无活性血浓度与剂量呈比例增长，蛋白结合率96，组织分布以肝脏为高，脑脊液几乎不能检出，半衰期40-50h，从肝、肾排泄第1天70mg/d 静滴；之后50mg/d 静滴；输注时间1h；疗程视病情而定严重肝功受损者应避免用药；可能存在药物间相互作用名称抗真菌谱药代动力学用法注意事项伊曲康唑曲霉菌、念珠菌、隐球菌属、组织胞浆菌口服液吸收率大幅提高；蛋白结合率99；血浆半衰期20-30h；组织浓度高于血液；脑脊液含量低；肝P450酶系代谢；胆汁、尿液排泄治疗：第1-2天：200mg 静滴 2次/天；第3-4天200mg 静滴 1次/天；输注时间1h；之后20
11、0mg bid po，直至症状及影像学吸收。预防：5mg/kg.d 2-4周长期应用应监测肝功，可能存在药物间的相互作用氟康唑白念、隐球菌口服迅速吸收；蛋白结合率低；易穿透血脑屏障；血浆半衰期20-30h；肾脏清除、透析清除治疗：200-400mg/d5天，若无效，换伊曲康唑等。预防：50-400mg/d，疗程不超过3周同伊曲康唑；胃肠道反应名称抗真菌谱药代动力学用法注意事项伏立康唑念珠菌属、隐球菌属、曲霉菌、镰刀菌属、荚膜组织胞浆菌，对毛霉、根霉无活性蛋白结合率为58；血浆半衰期6-9h；主要从肾脏排泄负荷量：6mg/kg q12h 连用2次，滴速3mg/kg.h，1-2h内输完。维持剂量：4mg/kg q12h，或不耐受者3mg/kh q12h中、重度肾功不全禁静脉给药；用药后短暂视觉障碍，比例30；可能存在药物间相互作用