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1、第第2121章钙通道阻滞药章钙通道阻滞药Calcium Channel Blockers 1.概念概念选选择择性性阻阻滞滞VDC钙钙通通道道,抑抑制制Ca2+0内流内流,Ca2+i的药物的药物钙拮抗药钙拮抗药(Calcium antagonists(Calcium antagonists)一、概 述2.Ca2+生理意义生理意义 C C整合整合血液凝固血液凝固心脏搏动心脏搏动NCNC兴奋性兴奋性N N递质释放递质释放肌肉收缩肌肉收缩腺体分泌腺体分泌C C运动运动磷脂酶激活磷脂酶激活基因表达基因表达3.Ca2+通道的类型与分子结构通道的类型与分子结构受体激活钙通道受体激活钙通道（ROC）ROC与细
2、胞膜上受体偶联，当特异性受体激动与细胞膜上受体偶联，当特异性受体激动剂与受体结合后可使剂与受体结合后可使ROC直接开放。直接开放。ROC广泛存在于不同组织，参与血小板聚广泛存在于不同组织，参与血小板聚集、血管收缩、集、血管收缩、NO释放、痛觉传导及腺体分泌释放、痛觉传导及腺体分泌等生理功能。等生理功能。现有的钙通道阻滞药对现有的钙通道阻滞药对ROC的阻滞作用较的阻滞作用较弱。弱。T型（型（transient)-心脏传导组织，调节自律性心脏传导组织，调节自律性 开放时间较短，失活快开放时间较短，失活快 N型（型（Neuronal)-CNS的的N元和突触部位元和突触部位L型（型（long)-各种兴
3、奋细胞各种兴奋细胞 开放时间较久，失活慢开放时间较久，失活慢 在心肌细胞已确定存在的有在心肌细胞已确定存在的有 L-型和型和T-型通道型通道电压依赖性钙通道电压依赖性钙通道（VDC,6亚型）亚型）钙拮抗药分类钙拮抗药分类（WHO 1987）（一）（一）选择性钙拮抗药选择性钙拮抗药1 1苯烷胺类苯烷胺类(PAAs)(PAAs)维拉帕米维拉帕米2 2 二氢吡啶类二氢吡啶类(DHPs)(DHPs)硝苯地平硝苯地平3 3地尔硫卓类（地尔硫卓类（BTZs)BTZs)地尔硫卓地尔硫卓一代：维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓 心肌心肌,稳定性差稳定性差二代二代:尼莫地平、尼群地平、尼卡
4、地平尼莫地平、尼群地平、尼卡地平 血管、稳定，确切血管、稳定，确切三代：三代：普尼地平、氨氯地平普尼地平、氨氯地平 血管血管,t,t1/21/2长长,持久持久钙拮抗药分类（钙拮抗药分类（按应用时间按应用时间）Nif失活态失活态(d=1,f=0)(d=1,f=0)细胞膜外侧细胞膜外侧 细胞膜内侧细胞膜内侧静止态静止态(d=0,f=1)(d=0,f=1)电压依赖性钙通道的三种状态及门控系统电压依赖性钙通道的三种状态及门控系统去极化去极化复极化复极化(复活复活)(失活）失活）Ca2+激活态激活态(d=1,f=1)(d=1,f=1)VerDilCa2+静息态静息态开放态开放态失活态失活态钙离子通道状态
5、钙离子通道状态ROI复活复活nifver、dil频率依赖性频率依赖性-Ver,Dil-Ver,Dil 心率心率,阻滞作用阻滞作用电位依赖性电位依赖性-Nif-Nif 除极水平除极水平,阻滞作用阻滞作用钙通道单位时间内开放的次数越多，钙通道单位时间内开放的次数越多，药物进入细胞越多，对通道的阻滞作药物进入细胞越多，对通道的阻滞作用就越强，呈频率依赖性。用就越强，呈频率依赖性。三、药理作用1.1.对心肌的作用对心肌的作用负性肌力负性肌力 Ca Ca2+2+内流内流“兴奋兴奋-收缩收缩脱偶联脱偶联”负性频率负性频率 (-)4期期CaCa2+2+内流内流负性传导负性传导 (-)0期期CaCa2+2+内
6、流内流保护缺血时的心肌保护缺血时的心肌 (-)“(-)“CaCa2+2+超载超载”延缓和逆转心肌肥厚延缓和逆转心肌肥厚维拉帕米（维拉帕米（4 4）地尔硫卓（地尔硫卓（2 2）硝苯地平（硝苯地平（1 1）负性肌力负性肌力2.2.对平滑肌的作用对平滑肌的作用-松弛松弛松弛血管平滑肌松弛血管平滑肌 扩张小扩张小A AV V 冠脉血流和侧支循环冠脉血流和侧支循环(痉挛的更强痉挛的更强)抑制和逆转血管重构抑制和逆转血管重构松弛其他平滑肌松弛其他平滑肌硝苯地平（硝苯地平（5 5）维拉帕米（维拉帕米（4 4）地尔硫卓（地尔硫卓（3 3）松弛血管平滑肌松弛血管平滑肌呼吸道呼吸道,消化道消化道,泌尿道泌尿道,子
7、宫子宫三种钙拮抗药心血管效应比较表三种钙拮抗药心血管效应比较表 效效 应应 硝苯地平硝苯地平 维拉帕米维拉帕米 地尔硫卓地尔硫卓 负性肌力作用负性肌力作用 1 4 2 负性频率作用负性频率作用 1 5 5 负性传导作用负性传导作用 0 5 4 舒张血管作用舒张血管作用 5 4 30-5 指作用强度由弱到强的程度指作用强度由弱到强的程度3.3.抗动脉粥样硬化抗动脉粥样硬化 1 1）减少）减少CaCa2+2+超载造成的动脉壁损伤超载造成的动脉壁损伤 2 2）促进动脉壁脂蛋白代谢）促进动脉壁脂蛋白代谢 3)3)抑制基质蛋白合成抑制基质蛋白合成 4)4)调血脂作用调血脂作用RBCRBC和血小板结构与功
8、能的影响和血小板结构与功能的影响（1）Ca2+拮抗药拮抗药Ca2+内流内流血小板聚血小板聚积和活性产物积和活性产物(ADP.Adr.5-HT)释放释放（2）稳定血小板膜稳定血小板膜5.对肾脏功能的影响对肾脏功能的影响 肾血流肾血流红细胞变形能力，红细胞变形能力，血液粘滞度血液粘滞度抑制血小板聚集抑制血小板聚集【体内过程体内过程】共性共性:口服吸收，口服吸收，F F低；低；肝代谢肝代谢,肾排泄肾排泄 差异：差异：硝苯地平硝苯地平：F F高高,代谢物多无活性代谢物多无活性,t,t1/21/2短短 氨氯地平氨氯地平：F F最高，最高，t t1/21/2最长最长 维拉帕米，地尔硫卓维拉帕米，地尔硫卓：
9、F F低（低（20%20%）首过效应强（首过效应强（90%);90%);肝代谢肝代谢,有活性代谢物有活性代谢物 （肝功不良者半衰期延长）（肝功不良者半衰期延长）1.1.高血压：高血压：2.2.肺循环阻力：尤伴心性哮喘者肺循环阻力：尤伴心性哮喘者兼有冠心病兼有冠心病硝苯地平硝苯地平兼有脑血管病兼有脑血管病尼莫地平尼莫地平兼有快速心律失常兼有快速心律失常维拉帕米维拉帕米临床应用临床应用 2.2.心绞痛心绞痛 变异型变异型 Nif (Nif (首选首选)稳定型稳定型(劳累型劳累型)三代均可三代均可 不稳定型不稳定型 VerVer、DilDil较好较好 Nif Nif 慎用慎用+-R(-)-R(-)3
10、.心律失常心律失常 对室上性及后除极有良效对室上性及后除极有良效 维拉帕米维拉帕米:阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速首选首选 地尔硫卓维拉帕米地尔硫卓维拉帕米 硝苯地平硝苯地平：反射性心率反射性心率不宜应用不宜应用其他系统疾病其他系统疾病 1.脑血管疾病脑血管疾病 预防蛛网膜下隙出血引起的脑血管痉挛预防蛛网膜下隙出血引起的脑血管痉挛 治治疗疗短短暂暂性性脑脑缺缺血血发发作作、脑脑血血栓栓形形成成及及脑栓塞等脑栓塞等 防治偏头痛防治偏头痛 2.周围血管性疾病周围血管性疾病 雷诺病雷诺病(Raynauds disease)3.呼吸系统疾病呼吸系统疾病 原发性肺动脉高压、低氧血症原发性肺动脉
11、高压、低氧血症 支气管哮喘尤运动性哮喘支气管哮喘尤运动性哮喘 4.其他其他 防治早产、消化性溃疡、糖尿病肾病等防治早产、消化性溃疡、糖尿病肾病等1 1、过度扩张血管、过度扩张血管 颜面潮红，头痛，恶心颜面潮红，头痛，恶心 眩晕眩晕,体位性低血压体位性低血压 不良反应不良反应2 2、心脏抑制、心脏抑制 维拉帕米维拉帕米加重心衰加重心衰钙拮抗药的治疗应用比较表钙拮抗药的治疗应用比较表 疾疾 病病 维拉帕米维拉帕米 硝苯地平硝苯地平 地尔硫卓地尔硫卓心绞痛心绞痛 稳定型稳定型 +变异型变异型 +不稳定型不稳定型 +心律失常心律失常 阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速 +-+-+心房颤动、扑动心房颤动、扑动 +-+高血压高血压 +肥厚性心肌病肥厚性心肌病 +-外周血管病（雷诺病）外周血管病（雷诺病）+-+-脑血管痉挛（出血后）脑血管痉挛（出血后）-+-+-+很常用，+常用，+可用，不用。