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1、第第2222章章肿瘤免疫肿瘤免疫119091909年年 Ehrlich Ehrlich 提出免疫监视的概念提出免疫监视的概念19671967年年 Burnet Burnet 提出免疫监视学说提出免疫监视学说免疫系统免疫系统识别并杀伤识别并杀伤突变细胞突变细胞表达新抗原的异己成分表达新抗原的异己成分肿瘤肿瘤2肿瘤免疫学肿瘤免疫学抗原抗原存在与否存在与否 性质特点性质特点免疫系统对肿瘤细胞的作用免疫系统对肿瘤细胞的作用肿瘤细胞如何逃逸免疫监视肿瘤细胞如何逃逸免疫监视诊诊断断治治疗疗3一一.肿瘤抗原肿瘤抗原定义：细胞癌变定义：细胞癌变过程中过程中新出现新出现的抗原的抗原以及以及过度表达过度表达的抗原
2、物质的抗原物质的总称的总称产生机制产生机制新的蛋白质新的蛋白质蛋白的蛋白的特殊降解产物特殊降解产物基因突变或重排基因突变或重排使蛋白结构发生改变使蛋白结构发生改变隐蔽隐蔽的抗原的抗原表位暴露表位暴露多种多种膜蛋白膜蛋白分子的分子的异常聚集异常聚集胚胎抗原或分化抗原胚胎抗原或分化抗原的异常高表达的异常高表达4（一）根据肿瘤抗原的特异性，可分为二大类（一）根据肿瘤抗原的特异性，可分为二大类肿瘤特异性抗原肿瘤特异性抗原：肿瘤相关抗原肿瘤相关抗原：（Tumor specific antigen,Tumor specific antigen,TSATSA)（Tumor associated antige
3、n,Tumor associated antigen,TAATAA)肿瘤细胞特有，正常细胞不存在肿瘤细胞特有，正常细胞不存在正常细胞组织也存在，但肿瘤细正常细胞组织也存在，但肿瘤细胞中含量明显增高胞中含量明显增高5（二）根据肿瘤诱发和发生的情况分类（二）根据肿瘤诱发和发生的情况分类1.1.理化因素诱发理化因素诱发的肿瘤抗原的肿瘤抗原化学致癌剂或辐射化学致癌剂或辐射基因突变基因突变特点：特点：特异性高抗原性弱，明显的个体特异性特异性高抗原性弱，明显的个体特异性同一致癌剂同一致癌剂不同个体甚至不同部位不同个体甚至不同部位不同特异性不同特异性62.2.病毒诱发病毒诱发的肿瘤抗原的肿瘤抗原EBEB病毒
4、病毒鼻咽癌、鼻咽癌、B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤人乳头状瘤病毒人乳头状瘤病毒宫颈癌宫颈癌乙肝和丙肝病毒（乙肝和丙肝病毒（HBVHBV、HCVHCV）肝癌肝癌人嗜人嗜T T淋巴细胞病毒淋巴细胞病毒1 1（HTLV-1HTLV-1）T T细胞白血病细胞白血病多瘤病毒（多瘤病毒（PVPV）、猿猴）、猿猴4040病毒（病毒（SV40SV40）、腺病毒）、腺病毒7由病毒基因编码但又不同于病毒本身的抗原由病毒基因编码但又不同于病毒本身的抗原（病毒肿瘤相关抗原）（病毒肿瘤相关抗原）特点：特点：同一病毒诱发的不同同一病毒诱发的不同种类的种类的肿瘤肿瘤，无，无论其组织来源或动物种类如何不同，均论其组织来源或动物种
5、类如何不同，均表达表达相同抗原，相同抗原，且且抗原性强。抗原性强。83.3.自发性肿瘤自发性肿瘤环境因素或自发突变形成，环境因素或自发突变形成，故有些类似故有些类似1 1，有些类似，有些类似2 2举例：举例：癌基因或癌基因或突变型抑突变型抑癌基因癌基因突变的突变的RasRas基因编码蛋白（基因编码蛋白（p21p21）突变的抑癌基因编码蛋白（突变的抑癌基因编码蛋白（p53p53）染色体易位产生的融合蛋白（染色体易位产生的融合蛋白（p210p210）静止基因静止基因 正常状态下是静止的，在恶性细胞中正常状态下是静止的，在恶性细胞中被激活而异常表达，并被被激活而异常表达，并被T T细胞识别细胞识别M
6、AGEMAGEBAGEBAGEGAGEGAGE黑色素瘤抗原编码基因黑色素瘤抗原编码基因 MAGE1-12MAGE1-1294.4.胚胎抗原、分化抗原胚胎抗原、分化抗原胚胎抗原胚胎抗原：胚胎组织的正常抗原，出生后逐渐：胚胎组织的正常抗原，出生后逐渐消失或极微量，但在癌变细胞中又大量出现消失或极微量，但在癌变细胞中又大量出现甲胎蛋白（甲胎蛋白（AFPAFP）：肝癌）：肝癌癌胚抗原（癌胚抗原（CEACEA）：结肠癌）：结肠癌分化抗原分化抗原：如在恶黑中异常：如在恶黑中异常表达的黑色素细胞分化抗原表达的黑色素细胞分化抗原Pmel17/gp100Pmel17/gp100酪氨酸酶酪氨酸酶Melan-AMe
7、lan-AMART-1MART-110二二.机体抗肿瘤免疫机制机体抗肿瘤免疫机制非特异性免疫：非特异性免疫：特异性免疫特异性免疫巨噬细胞、巨噬细胞、NKNK细胞、多形核细胞细胞、多形核细胞体液免疫体液免疫细胞免疫细胞免疫11(一）体液免疫机制一）体液免疫机制1.CDC1.CDC、ADCCADCC、调理作用：、调理作用：通过补体、巨噬细胞、通过补体、巨噬细胞、NKNK细胞、中性粒细胞细胞、中性粒细胞介导杀伤肿瘤细胞介导杀伤肿瘤细胞122.2.封闭抗体：封闭抗体：抑制：抑制：与肿瘤细胞恶性转化、增殖、转移有关的抗原与肿瘤细胞恶性转化、增殖、转移有关的抗原如如 p185 p185可抑制转铁蛋白受体可
8、抑制生长、可抑制转铁蛋白受体可抑制生长、粘附分子可阻止克隆形成与转移粘附分子可阻止克隆形成与转移增强抗体：增强抗体：封闭抗原位点，阻碍杀伤性免疫细胞的作用封闭抗原位点，阻碍杀伤性免疫细胞的作用13（二）细胞免疫机制（二）细胞免疫机制1.T1.T细胞细胞肿瘤肿瘤AgAg肿瘤细胞的肿瘤细胞的MHC IMHC I类分子递呈类分子递呈CD8+CTLCD8+CTL脱落后由脱落后由APCAPC摄取、摄取、MHC IIMHC II类分子递呈类分子递呈CD4+Th CD4+Th 14CD8+CTLCD8+CTL直接杀伤直接杀伤分泌多种细胞因子分泌多种细胞因子IFN-IFN-、TNFTNFCD4+ThCD4+T
9、h释放释放CKCK如如IL-2IL-2：激活：激活CTLCTL、NKNK、巨噬细胞、巨噬细胞释放释放IFN-IFN-、TNFTNF：促进促进MHC IMHC I类表达、类表达、有利于直接杀伤有利于直接杀伤促进促进B B细胞活化、增殖、分化细胞活化、增殖、分化少数可直接杀伤肿瘤细胞少数可直接杀伤肿瘤细胞151.NK1.NK细胞细胞不依赖抗体或补体、不需预先活化、不依赖抗体或补体、不需预先活化、无无MHCMHC限制即可直接杀伤肿瘤细胞限制即可直接杀伤肿瘤细胞通过激活性受体通过激活性受体/抑制性受体的平衡而识别抑制性受体的平衡而识别特异性免疫应答的效应阶段（特异性免疫应答的效应阶段（ADCCADCC
10、）（三）非特异性免疫（三）非特异性免疫162 2、T T细胞细胞无无MHCMHC限制即可直接杀伤肿瘤细胞限制即可直接杀伤肿瘤细胞还能分泌多种细胞因子发挥抗肿瘤作用还能分泌多种细胞因子发挥抗肿瘤作用173.3.巨噬细胞巨噬细胞作为作为APCAPC，激活，激活T T活化的活化的Th1Th1分泌分泌CKCK可促进巨噬细胞可促进巨噬细胞巨噬细胞杀伤肿瘤：巨噬细胞杀伤肿瘤：吞噬、吞噬、ADCCADCC、分泌、分泌TNFTNF、NONO间接杀伤间接杀伤18三三.肿瘤免疫逃逸机制肿瘤免疫逃逸机制（一）与肿瘤有关的因素（一）与肿瘤有关的因素1.1.抗原缺失或抗原调变抗原缺失或抗原调变遗传不稳定性遗传不稳定性突
11、变或丢失突变或丢失免疫原性极弱免疫原性极弱抗原调变抗原调变(antigenic modulation)(antigenic modulation)免疫系统攻击导致肿瘤细胞表面抗免疫系统攻击导致肿瘤细胞表面抗原表位减少或丢失，从而逃避杀伤原表位减少或丢失，从而逃避杀伤192.MHC I2.MHC I类分子表达减少类分子表达减少3.3.缺乏协同刺激分子缺乏协同刺激分子：B7B7、ICAM-1ICAM-1、LFA-1LFA-14.4.漏逸漏逸：肿瘤迅速生长超越机体清除能力：肿瘤迅速生长超越机体清除能力5.5.肿瘤导致的免疫抑制：肿瘤导致的免疫抑制：分泌某些分泌某些CKCK（如（如TGF-TGF-、I
12、L-10IL-10）营造局部免疫豁免（如高表达营造局部免疫豁免（如高表达Fas LFas L破坏免疫细胞）破坏免疫细胞）20（二）与宿主有关的因素（二）与宿主有关的因素免疫功能低下或缺陷免疫功能低下或缺陷免疫抑制免疫抑制免疫耐受状态免疫耐受状态21四四.肿瘤免疫诊断和免疫治疗原则肿瘤免疫诊断和免疫治疗原则（一）免疫诊断：（一）免疫诊断：肿瘤标志物肿瘤标志物AFPAFP：肝癌肝癌CEACEA：直肠结肠癌：直肠结肠癌CA199CA199：胰腺癌：胰腺癌放射核素标记肿瘤单抗：放射免疫显像放射核素标记肿瘤单抗：放射免疫显像肿瘤抗原肿瘤抗原激素激素癌基因癌基因22（二）免疫治疗（二）免疫治疗1.1.主动
13、免疫治疗主动免疫治疗非特异性：卡介苗、短小棒状杆菌、左旋咪唑非特异性：卡介苗、短小棒状杆菌、左旋咪唑特异性：肿瘤疫苗特异性：肿瘤疫苗瘤苗瘤苗抗原疫苗抗原疫苗多肽疫苗多肽疫苗抗独特型抗体作疫苗抗独特型抗体作疫苗激发机体抗肿瘤免疫应答激发机体抗肿瘤免疫应答232.2.被动免疫疗法被动免疫疗法过继免疫疗法过继免疫疗法LAKLAKTILTIL抗体导向疗法：单抗偶联效应分子抗体导向疗法：单抗偶联效应分子（毒蛋白、核素、抗癌药物等）（毒蛋白、核素、抗癌药物等）基因工程抗体：人源单抗、嵌合抗体、基因工程抗体：人源单抗、嵌合抗体、双特异性抗体双特异性抗体243.3.基因治疗：基因治疗：向癌细胞导入向癌细胞导入
14、MHC IMHC I类、类、B7B7等基因等基因25第第2323章章移植免疫移植免疫26一一.基本概念基本概念移植移植（器官、组织、细胞）（器官、组织、细胞）自体移植自体移植同种同基因移植同种同基因移植同种异基因移植同种异基因移植异种移植异种移植同卵双生子同卵双生子、近交系动物、近交系动物人人人人猪猪人人不排斥不排斥排斥排斥27二二.同种异基因移植排斥的免疫本质同种异基因移植排斥的免疫本质本质是本质是对同种异型抗原的免疫应答，对同种异型抗原的免疫应答，具有免疫应答的所有特征具有免疫应答的所有特征宿主抗移植物反应宿主抗移植物反应移植物抗宿主反应移植物抗宿主反应Host versus graft
15、reaction,Host versus graft reaction,HVGRHVGRGraft versus host reaction,Graft versus host reaction,GVHRGVHR靶抗原靶抗原 被识别细胞被识别细胞 识别机制识别机制281.1.靶抗原靶抗原主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原 MHCMHC抗原抗原次要组织相容性抗原次要组织相容性抗原 mH mH抗原抗原Major histocompatibility complexMajor histocompatibility complexMinor histocompatibility systemMino
16、r histocompatibility system引起引起快而强快而强烈的排斥反应烈的排斥反应引起的排斥反应一般较引起的排斥反应一般较弱弱是引起移植排斥的主要抗原，也称移植抗原是引起移植排斥的主要抗原，也称移植抗原如如 H-Y H-Y为为Y Y染色体连锁染色体连锁 292.2.细胞细胞 识别与被识别识别与被识别组织细胞组织细胞血管内皮细胞血管内皮细胞MHC I IIMHC I IIMHC IMHC I过路细胞（过客细胞）：过路细胞（过客细胞）：移植物内供者移植物内供者APCAPCMHC I IIMHC I II主要由受者主要由受者T细胞介导：细胞介导：CD8+T、CD4+T303.3.受者
17、受者T T细胞对供者细胞对供者MHCMHC分子的识别方式分子的识别方式直接识别直接识别间接识别间接识别受者受者T T细胞直接识别细胞直接识别供者细供者细胞表面的胞表面的MHCMHC分子分子供者供者MHCMHC分子分子由受者由受者APCAPC摄取、加摄取、加工后由受者工后由受者MHCMHC分子分子所提呈所提呈（脱落的（脱落的MHCMHC分子或脱落的细胞）分子或脱落的细胞）引起的引起的排斥反应快而强排斥反应快而强，是，是早期早期急性排斥急性排斥的主要机制的主要机制引起的引起的排斥反应较晚排斥反应较晚一些一些mHmH和其它抗原亦是此种方式识别和其它抗原亦是此种方式识别31TAPCAPCT供者供者AP
18、C受者受者APC任意肽任意肽 供者供者MHC分子的片段分子的片段直接识别直接识别间接识别间接识别受者受者T32三三.同种异基因移植排斥反应的类型及效应机制同种异基因移植排斥反应的类型及效应机制超急性超急性排斥反应排斥反应急性急性排斥反应排斥反应慢性慢性排斥反应排斥反应血管接通后数分钟血管接通后数分钟 至至 数小时数小时移植后移植后 数天至数天至2 2周周移植后移植后 数月数月 至至 数年数年HVGRHVGR331.1.超急性排斥反应超急性排斥反应预存抗体预存抗体（ABOABO血型抗体血型抗体；术前反复输血、；术前反复输血、怀孕、再次移植等）怀孕、再次移植等）抗原抗原（血管内皮细胞表面）（血管内
19、皮细胞表面）激活补体激活补体直接破坏靶细胞直接破坏靶细胞活性片段引起血管通透性增高和活性片段引起血管通透性增高和中性粒细胞浸润和损伤中性粒细胞浸润和损伤纤维蛋白沉积和大量血小板聚集纤维蛋白沉积和大量血小板聚集血管炎血管炎症反应、血管内症反应、血管内凝血出血凝血出血器官不可逆性缺血、变性、坏死器官不可逆性缺血、变性、坏死342.2.急性排斥反应急性排斥反应细胞免疫细胞免疫排斥排斥体液免疫体液免疫排斥排斥CD4+ThCD4+Th介导的迟发型超敏反应性损伤介导的迟发型超敏反应性损伤CD8+CTLCD8+CTL的细胞毒效应的细胞毒效应补体激活补体激活急性间质炎急性间质炎急性血管炎急性血管炎353.3.
20、慢性排斥反应慢性排斥反应由由多因素参与多因素参与急性排斥反应的延续急性排斥反应的延续CD4+ThCD4+Th和巨噬细胞相关的慢性炎症和巨噬细胞相关的慢性炎症反复多次抗体或细胞介导的内皮损伤反复多次抗体或细胞介导的内皮损伤细胞损伤诱发持续分泌多种生长因子细胞损伤诱发持续分泌多种生长因子(如如胰岛素样生长因子、血小板源性生长因子、胰岛素样生长因子、血小板源性生长因子、转化生长因子等）导致血管壁增厚、间质转化生长因子等）导致血管壁增厚、间质纤维化纤维化间质纤维化、移植物内血管硬化间质纤维化、移植物内血管硬化36移植物抗宿主反应移植物抗宿主反应Graft versus host reaction,Gr
21、aft versus host reaction,GVHRGVHR供者供者T细胞导致宿主皮肤、肝脏、肠细胞导致宿主皮肤、肝脏、肠道上皮细胞等损害道上皮细胞等损害37四四.同种异基因移植排斥反应的防治同种异基因移植排斥反应的防治1.1.红细胞血型红细胞血型2.2.细胞毒试验细胞毒试验（受者血清（受者血清+供者细胞）供者细胞）超急性排斥超急性排斥383.HLA3.HLA配型：配型：供者和受者均供者和受者均HLAHLA定型，以便选择最匹配的定型，以便选择最匹配的供受者。供受者。在在HLA-AHLA-A、B B、C C、DRDR、DQDQ、DPDP六个位点中六个位点中一般主要做一般主要做 DR DR、
22、A A、B B，其中，其中IIII抗原比抗原比I I类类抗原更重要一些。抗原更重要一些。39国外统计：国外统计：3 3位点位点6 6个抗原均匹配时，移植个抗原均匹配时，移植肾的肾的1010年存活率为年存活率为62%62%，5 5抗原为抗原为47%47%，4 4抗抗原为原为45%45%，3 3抗原为抗原为40%40%，无，无1 1匹配时为匹配时为33%33%，说明说明HLAHLA配型可减少移植物的同种异型抗原配型可减少移植物的同种异型抗原性，有助于提高移植物的长期存活率。性，有助于提高移植物的长期存活率。404110090807060504030201001年 2年同卵双生子（N=12）HLA一
23、致的同胞（N=765）尸体捐献者（N=3974）HLA不一致的同胞（N=951）移植物存活率%424.4.使用免疫抑制剂使用免疫抑制剂环保菌素环保菌素A A（CsACsA）抑制抑制T T细胞活化过程中细胞活化过程中IL-2IL-2基因的转录基因的转录FK506FK506、雷帕霉素、雷帕霉素抗代谢药：抗代谢药：硫唑嘌呤、环磷酰胺硫唑嘌呤、环磷酰胺抗炎药：抗炎药：糖皮质激素糖皮质激素抗体：抗体：抗抗CD3CD3、CD25CD25、CD4CD4、CD8CD8、粘附分子、粘附分子、TCRTCR435.5.诱导对移植物的免疫耐受诱导对移植物的免疫耐受大量输入可溶性供者大量输入可溶性供者MHCMHC分子或其中的关键分子或其中的关键性基序，诱导特异性性基序，诱导特异性T T细胞凋亡乃至耐受细胞凋亡乃至耐受大量输入可溶性大量输入可溶性CTLA-4CTLA-4，以阻断，以阻断B7B7与与CD28CD28的相互作用，诱导的相互作用，诱导T T细胞无能细胞无能6.6.移植物预处理移植物预处理阻断协同刺激分子诱导无能阻断协同刺激分子诱导无能44