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1、高等药物化学Advanced Medicinal Chemistry第一章 药物发展简史从植物提取物到基因技术的变迁植物生物碱成分的提取l18151820年间，从植物中分离得到第一批具有活性的化学成分：1805年从阿片中提取得到了吗啡l生物碱概念的接受l吐根碱中得到吐根素1817l马钱子中得到马钱子碱1817l金鸡钠属植物中提取得到奎宁1820l其他：蕃木鳖碱1819l胡椒碱1819l咖啡因1819l秋水仙碱1820l毒覃碱1826（第一个被人工合成的生物碱1889）l可卡因，1832 l19世纪前60年中，上述纯化的生物碱很少使用.水杨酸和阿司匹林第一个畅销药l从植物中提取得到水杨酸l苏格兰
2、医生提取得到了水杨苷l阿司匹林1853年合成l1899年阿司匹林被引入临床l阿司匹林为贝尔公司带来巨大利润第一个用于心脏病的药物l洋地黄叶中含有某中成分，可以增加泵血。l后来从地黄中提取出地黄苷l地高辛（1875）l硝酸甘油（1844），小剂量诱发头疼l1874年发现舌下含服可以治疗心绞痛抗高血压药物l直到20世纪30年代和40年代，高血压的治疗方法均是很少的，常见的有：交感神经切除术，极低钠饮食，热原疗法l第一个用于临床的治疗高血压的药物是二战后研制成功的-四乙胺l 肼屈嗪是另一个在研究抗疟疾药物时发现的l血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素II受体拮抗剂全身麻醉和局部麻醉药物l1776年发现
3、了笑气（NO），但并不具备镇痛作用，使手术中不发生血液喷出事件l乙醚的使用，乙醚和NO联合使用（牙医）l氯仿的使用，但毒性很大l氯乙烷，氟烷1956l巴比妥类药物1903l筒箭毒碱l局部麻醉药物可卡因抗癫痫药物l苯巴比妥药物l苯妥英钠l卡马西平（1860年合成）和丙戊酸（1882年合成，65年后才被发现）l20世纪90年代，新一代的看癫痫药物被发现：拉莫三嗪，托吡酯等磺胺类抗菌药物l染料工业的兴起：l活细胞能被染料染色而死亡的细胞不能l氨基苯胂酸钠的化合物具有优良的疗效l胂凡纳明首次1910年使用，治疗梅毒l磺胺类药物抗生素l1945年抗生素的发现和使用l上世纪40年代就发现了耐药性l氨基糖苷
4、类-链霉素l其他的抗菌药物：对氨基水杨酸，异烟肼，环丝氨酸 l利福平l四环素类l喹诺酮类抗爱滋病药物l1981年发现第一例l1984年巴斯德研究所和美国国立癌症研究所证明了是逆转录病毒引起的l第一个药物是齐多夫定l核苷类类和非核苷类的药物l蛋白酶抑制剂l制备疫苗是唯一途径抗内分泌紊乱的药物l1891年发现注射羊甲状腺素可以治疗黏液性水肿l用狗的胰腺提取物治疗糖尿病l可的松的发现治疗炎症性反应和关节炎提供了新方法l化学家从薯蓣科植物中提取得到的含皂苷配基的甾体类化合物植被了孕激素l炔诺酮l乙诺酮抗精神病药物l抗抑郁药物l抗精神病的氯丙嗪类药物肿瘤的化疗药物l生物烷化剂l抗代谢药物l植物提取物l抗
5、肿瘤的抗生素，含蒽环的抗肿瘤药物基因药物药物化学的定义和目的，药物作用的3个阶段定义l药物化学是研究用于预防诊断和治疗人和动物疾病的化合物的设计和制造的学科l从历史角度来看：药物化学也包括对既存药物的药理性质和构效关系的研究lIUPAC给出的正式定义为：药物化学涉及生理活性物质的发现、开发和鉴定，以及在分子水平上对生理活性物质作用机制的研究。药物化学重要是以药物研究为主，对一般生理活性物质也进行研究，同时包括对药物及其关联物质代谢物的研究鉴定和合成药物化学研究的3个阶段l发现阶段l优化阶段l开发阶段药物作用的3个阶段阶段内容目的药剂学阶段给药途径的选择，最佳剂型的制备优化分布，易于吸收，消除药
6、物的不良感官性质药代动力学阶段吸收，分布，代谢，排泄（ADME）调节生物利用度；投药量与作用部位药物浓度的比率药效学阶段药物-受体相互作用最大活性，选择性，最小毒性先导化合物的探索方法及独特的研究方法1 引 言l先导化合物的发现重要有4种方法：l1，既存生理药物的修饰和改良l2利用某些特定的生物学评价方法对任意选定的化合物进行筛选l3充分利用生物学，医学领域的新发现以及偶然发现的各种生物学信息l4以病理学异常有关的分子知识为基础，对新的生理活性物质进行合理设计2 既存药物的改良l对已知活性的化合物进行各种化学变换，发现活性更高的药物l一类是早期阶段类似物，结构类似（ME-TOO）l一类是药物类
7、似物（ME-TOO COPY）模仿新药的赞与否l1，模仿新药最终得到药物的可能性很高l2，模仿新药研究的第二个理由是可以利用现有的信息l3，从经济上考虑研究模仿新药是有利的，不需要进行基础研究，但竞争激烈l4，但这些方法因为缺乏创新而受到谴责l5，模仿新药在进行药理实验时会发现意想不到的原化合物没有的新作用。如：氯丙嗪衍生物丙米嗪具有很好的抗抑郁作用。3 第二种方法 系统筛选l3.1 彻底筛选：对化合物进行彻底的评价l如：抗组胺药物和吩噻嗪药物进行筛选得到氯丙嗪l3.2 随机筛选l用同一种模型对大量化合物进行筛选，如：抗生素的筛选l3.3 高通量筛选l将以上两种方法联合使用，也就是说可以用多种
8、生物学靶体对数千化合物进行筛选l高通量筛选的局限性l结构相似、性差l成功率低，0.01%l质量差：生物利用度和毒性未知l成本高4 生物信息学的利用l4.1 在人体内观察到的作用l民间药物的研究l4.1.2 临床观察到的药物副作用l4.1.2 临床观察到的药物副作用l利用副作用是发现新先导化合物的重要线索l如：吩噻嗪类药物的发现l磺胺类药物到降糖药物和利尿药物l4.1.3 老药新用l胺碘酮最初治疗心绞痛型冠心病，但后来发现副作用强l后来发现对某些心率失常很有作用，后导人市场l反应停 后来发现它具有免疫调节的作用l对麻风结节性红斑具有疗效。l从植物和微生物得到的生理活性物质l吲哚乙酸的类似物l5-
9、羟色胺的类似物5。有计划的研究及其合理方法l以上的药物发现都是靠运气，更科学的方法是基于分子靶体的认识而建立的l5.1 L-多巴和帕金森病l血管紧张素转化酶抑制剂l5.3 受体拮抗药物l5.5 计算机辅助药物分子设计先导化合物的产生一，天然生物活性物质-次级代谢产物l天然产物又称为次级代谢产物l次级代谢产物是生物体为了保护自己和繁衍物种而产生的防御性或引诱性的物质：如植物产生萜类化合物以模拟昆虫激素;再如：高纬度生长的植物中黄酮和异黄酮含量较高；强心甙；青霉素；热带雨林中植物含有多种抗真菌成分l（一）紫杉醇：促进微管蛋白的聚合，并促进其稳定性，阻止微管蛋白在有丝分裂中的作用l（二）洛伐他汀 l
10、（三）靛玉红 l我国中药方剂“当归芦荟丸”，含有10味中药，临床治疗慢性粒细胞白血病 l青黛l靛玉红 水溶性小，口服吸收差l甲异靛改善了溶解度和吸收性l（四）大环内酯类抗生素 l环孢素A和他克莫司l烯二炔类抗肿瘤抗生素l石杉碱 l从石杉科植物千层塔分离，抑制乙酰胆碱酯酶的活性二，组合化学以生物化学为基础发现先导化合物l（一）5-羟色胺受体调节剂 l5-羟色胺是神经递质，脑内发现5-HT水平降低引起偏头疼l5-羟色胺口服生物利用度低舒马普坦 选择性5-HT1lIIb/IIIa 糖蛋白受体拮抗剂l许多内源性激动剂刺激血小板并发生聚集，最后导致纤维蛋白源与血小板Iib/IIIa受体结合l被Iib/I
11、IIa受体识别和相互作用的主要区域是纤维蛋白原的三肽残基Arg-Gly-Asp（RGD）l蛇毒或水蛭素中含有RGD的线形或环状肽，是受体的阻滞剂 l 维甲类化合物l全反式维甲酸是调节细胞分化和维持细胞正常生长和发育的外源物质，膳食中缺乏该物质，动物停止生长l维甲酸治疗早幼粒白血病。lH2受体拮抗剂 基于临床副作用发现的先导化合物l（一）治疗关节炎的含金药物l20世纪20年代人们认为含金化合物可治疗微生物感染，在使用时发现减轻了关节炎患者的症状l（二）有利尿作用的苯并噻二嗪l（三）降糖作用的磺酰脲 l（四）抗风湿性关节炎的D-青霉胺l青酶胺能与多种金属离子Cu2+，Pb2+，Hg2+，Zn2+等发生络合作用，临床上用于重金属解毒l在使用D-青梅胺解重金属中毒时，发现可缓解风湿性关节炎的症状。生物化学研究表明含巯基的化合物可以溶解巨球蛋白，后者是引起结缔组织免疫反应的抗原，引起关节炎。l（五）单胺氧化酶抑制剂的发现l酰胺基不是必需基团基于药物代谢发现先导化合物l保泰松的代谢物l解热镇痛药物对乙酰氨基酚l抗抑郁药物的代谢活化八 幸运发现的药物l（一）青霉素l（二）苯二氮卓l（三）铂络合物 l1964年ROSENBURG研究电流对大肠杆菌生长的影响时，观察到大肠杆菌细胞的形态变长了。l（四）抗精神病药物锂盐l（五）受体阻滞剂l（六）联苯双酯 药物合成的中间体作为先导物