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1、恶性肿瘤发生的分子机制目录一、概况二、恶性肿瘤病因的研究（1）细胞病（2）细胞周期病 细胞周期的概念细胞周期的调控（3）基因病 病毒癌基因和细胞原癌基因 抑癌基因三、其他肿瘤恶性表型相关基因四、恶性肿瘤发生的分子机制 为普查、预防提供理论依据一、概一、概 况况v恶性肿瘤恶性肿瘤(cancer)是是一种常见病和多发病，也是当今人类死亡的一种常见病和多发病，也是当今人类死亡的 最主要疾病之一。最主要疾病之一。v世界年发病约世界年发病约870万，死亡约万，死亡约690万。万。v我国年发病约我国年发病约152万，死亡约万，死亡约105万。万。v传染病得到基本控制和步入老龄化国家，心血管疾病死因第一位，
2、传染病得到基本控制和步入老龄化国家，心血管疾病死因第一位，肿瘤为第二位，就死亡率而言，肿瘤居各病首位。肿瘤为第二位，就死亡率而言，肿瘤居各病首位。v我国的肿瘤死亡率较欧美国家相对低，但部分城市已呈明显上升趋势。我国的肿瘤死亡率较欧美国家相对低，但部分城市已呈明显上升趋势。从从70年代到年代到90年代，肿瘤死亡率由年代，肿瘤死亡率由万到万到万。其原因是万。其原因是 其他疾病死亡率降低其他疾病死亡率降低1.老龄化。老龄化。2.环境污染。环境污染。3.生活节奏、饮食结构的变化。生活节奏、饮食结构的变化。4.诊断水平提高。诊断水平提高。肿瘤发病率升高的原因：肿瘤发病率升高的原因：二、恶性肿瘤病因的研究
3、二、恶性肿瘤病因的研究随着基础研究的全面展开，一直在不断的深化（1）细胞病：）细胞病：（长期以来的认识）（长期以来的认识）细胞生长失控高度增殖低度分化不死化浸润、转移破坏正常组织功能障碍营养耗竭器官衰竭恶液质死亡先天遗传：先天遗传：不全排除，有遗传性的个体易感性细胞行为异常的原因？细胞行为异常的原因？失控增殖、低分化后天获得：后天获得：外界环境诸因素(理化、生物等)体细胞基因突变细胞增殖周期紊乱（2）细胞周期病）细胞周期病细胞周期周期 一个细胞周期分：G1、S、G2、M四个期。细胞周期的概念细细胞胞周周期期间期间期丝裂期（丝裂期（M期）期）DNA合成前期（合成前期（G1期）期）DNA合成期（合
4、成期（S期）期）DNA合成后期（合成后期（G2期）期）前期前期中期中期后期后期末期末期细胞周期细胞周期中的细胞中的细胞G1期期G2期期S期期M期期细胞周期分期细胞周期的生化行为细胞周期的速率细胞周期的动力学连续分裂细胞 休眠G0细胞 终末分化细胞l不是各种细胞均不断按周期分裂增生,依各种细 胞合成DNA和分裂的能力分成三类l细胞周期的驱动和监控机制B、细胞周期监控检查点 细胞周期的完成不仅是一分为二,还需保持质量上的忠实复制 检测点:1 G1/S,S期DNA复制前对DNA损伤的检测 2 S-G2-M各期,对时相次序的检测 A、细胞周期驱动增殖调控点restriction point酵母细胞st
5、art，启动因素为营养素，细胞体积人类细胞restriction point,多为生长因子 细胞周期调控细胞周期的正性调控l一一组蛋白激酶组蛋白激酶 CDKs(cyclin-dependent-kinase)它们在细胞周期被cyclin时相性激活。人类细胞CDK主要有CDK1,CDK2,CDK4，CDK5,CDK6,CDK7l一组周期素一组周期素 cyclins：人类细胞主要有：cyclinA、B1、E、D1、D2、D3，它们的表达水平随细胞周期有特异性起伏。所有cyclin分子上，均含有一个相对保守区，称“cyclin box”，其与CDK有特异结合并激活之。如cyclinD/CDK4,cy
6、clinE/CDK2.lCyclin CDK复合物才具酶活性复合物才具酶活性 常将常将cyclin称做调节亚基称做调节亚基,CDK为催化亚基为催化亚基lCyclin 的表达依赖多种生长因子的调节的表达依赖多种生长因子的调节 若生长因子失活或去除若生长因子失活或去除,cyclin D立即停止表达立即停止表达,周期不能越过周期不能越过restriction point 细胞停止在细胞停止在G0期期若生长因子异常或过表达若生长因子异常或过表达,则细胞过度增生则细胞过度增生,即即 可导致细胞癌变可导致细胞癌变编码生长因子的基因编码生长因子的基因,有很多被称为原癌基因有很多被称为原癌基因l正正性性调调控
7、控的的机机理理Rb细胞周期的负性调控周期蛋白依赖性激酶(CDKs)的抑制剂-CDKIs由图可见 p15,p16,p21等与cyclin竞争结合CDK，抑制CDK的正性调节作用正性调节作用，它们延缓或抑制细胞增生，一般将他们称为抑癌基因P53虽不直接参与竞争CDK，但它直接在转录水平上激活p21的表达，p53是研究最多的一个抑癌基因（3）基因病）基因病l癌是一类多步骤、多基因突变的疾病，这些基因主要是编码 调控细胞周期的各种蛋白因子的基因l原癌基因和抑癌基因调控细胞增殖的关系 病毒癌基因（V-onc）和细胞原癌基因（C-onc）V-onc 癌基因一词的由来应追述到逆转录病毒致癌的研究：1911年
8、，Rous发现鸡肉瘤病毒（Rous sarcoma virus，RSV）可使鸡发生白血病，首先将病毒与肿瘤联系起来。（一度有病毒致癌学说）l研究方法：用病毒癌基因制备cDNA探针与正常细胞杂交，出现阳性结果，表明正常细胞有病毒癌基因的同源序列l研究结果：病毒感染宿主后，俘获了宿主细胞基因组中的一段序列，即细胞原癌基因。它们是正常细胞的正常成分 C-onc它们是细胞基因组的正常成分，编码的蛋白（如 Src，ras及raf等）参与调节正常细胞的生长与分化，在细胞增殖的信息传导途径中起重要作用。这些基因在生物进化中高度保守，如C-myc是脊椎动物（含人）的基因，在果蝇和海胆中也存在，果蝇到哺乳动物已
9、经历了6亿多年，由此推测他们在正常细胞的生命活动（生存、生长、发育分化）具重要作用。故有“看家基因”之称当这些基因的结构和功能发生变异，并能使细胞发生恶性转化，这样的基因就称为癌基因。c-onc的分类的分类生长因子生长因子生长因子受体生长因子受体信号传导分子信号传导分子转录因子转录因子细胞凋亡基因细胞凋亡基因细胞周期蛋白细胞周期蛋白 现已知癌基因已达百种以上，染色体定位的已有50多种，按其功能分六大类。c-onc正常表达很低，是正常细胞固有成分，维持细胞正常生命活动所必备，有“看家基因”之称1、病毒启动子的插入。、病毒启动子的插入。2、基因突变。、基因突变。3、基因扩增。、基因扩增。4、基因重
10、排。、基因重排。5、基因间的相互作用。、基因间的相互作用。6、甲基化改变。、甲基化改变。原癌基因的激活机理原癌基因的激活机理c-onc只有在异常表达时才有致癌作用。原癌基因变只有在异常表达时才有致癌作用。原癌基因变为癌基因，癌基因为显性正调控基因为癌基因，癌基因为显性正调控基因v 细胞周期依赖性蛋白激酶抑制物，p21,p16,p27等它们抑制细胞增殖，当其失活或缺失，增殖抑制失控 癌v目前已知有20多种抑癌基因，由于是隐性基因，并有性细胞传递的可能，抑癌基因的研究更被重视。v抑癌基因为隐性负调控基因。vRb基因基因及P53基因基因为研究得最多的两种抑癌基因抑癌基因抑癌基因。P53基因基因v与人
11、类肿瘤相关性研究得最多的一个基因，约50%以上的肿瘤P53均突变。v有称p53是G1/S检查站的分子警察（正常p53,称野生型p53）P53是G1期能否进入S期的分子警察复制DNA损伤p53p21P21-cyclin-CDK复合物Rb-E2FRb-P+E2F阻滞G1期修复无法修复凋亡诱导（P21 WAF1/CIP1）（Cyclin-CDK活性抑制）活性抑制）v首先发现它与遗传性视网膜母细胞瘤（retinobla-stoma，Rb）的发生相关，是世界上第一个被克隆和完成全序测定的抑癌基因（13q14），928个氨基酸，105kD，又称p-105Rb。vRb位于细胞核内，是一种核磷蛋白，通过自身磷
12、酸化和去磷酸化调节基因转录Rb基因基因vRb瘤有遗传易感性。Rb+/Rb-Rb-/Rb-Rb+/Rb+Rb瘤瘤家族性家族性散发性散发性二次打击二次打击难，少见难，少见(1)肿瘤转移相关基因肿瘤转移相关基因1、表达能促进转移的各种因子的基因多种生长因子（PDGF、表皮生长因子、血管内皮生长因子）粘附因子（层粘素、整合素）蛋白酶类（降解基质成分）移动因子（诱导肿瘤细胞移动所需的伪足形成）2、某些癌基因，如ras,fos,src能诱发细胞致癌与转移表型的能力。3、诱发肿瘤转移的特定基因，如mst1（与细胞运动有关）4、肿瘤细胞的多种耐药基因。三、其它肿瘤恶性表型的相关基因三、其它肿瘤恶性表型的相关基
13、因(2)肿瘤转移抑制相关基因肿瘤转移抑制相关基因1、提高肿瘤细胞在宿主细胞内的免疫原性。腺病毒E1 a基因/c-fos 基因：促MHC-1表达（高免疫原性）2、抑制某些肿瘤转移相关基因的蛋白产物。TIMP（金属蛋白酶组织抑制因子）抑制胶原酶基因3、抑制参与细胞转移连锁反应的蛋白质或抑制转移相关基因的转录及翻译。四、恶性肿瘤发生的分子机制为普查、预四、恶性肿瘤发生的分子机制为普查、预 防和诊治提供理论依据防和诊治提供理论依据 正常胃粘膜浅表胃炎慢性萎缩性胃炎肠上皮化生组织转化异型增生癌转移过表达过表达点突变点突变扩增扩增缺失缺失RasMeterbB2Qkt2erB2EGFRMdm2Metakt2APCP53P16Nm23RbRasP53 建建立立肿肿瘤瘤的的分分子子结结构构模模型型（2）抑癌基因的普查价值抑癌基因的普查价值传统流行病 +分子流行病人群或个体做肿瘤易感程度的分析（3）在肿瘤治疗中的应用在肿瘤治疗中的应用l反义治疗：人工合成针对癌基因的特异寡核苷酸，转导入肿瘤细胞，如 myc、myb、fos等转入白血病细胞进行治疗，已取得一定的效果l抑癌基因治疗：有报道将RB、p53和APC等基因分别导入肿瘤细胞，代替已失活的抑癌基因，以恢复和增强抑癌功能