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1、醛固酮在高血压合并醛固酮在高血压合并CKDCKD患者中的危害患者中的危害Index醛固酮是高血压患者心肾受损的重要因素醛固酮是高血压患者心肾受损的重要因素探讨探讨CKD合并高血压患者的优选降压治疗方案合并高血压患者的优选降压治疗方案高血压合并高血压合并CKD患者的优选患者的优选CCB中国超过15%的高血压患者合并CKDp采用前瞻性高血压基线调查了中国部分地区的26,655例高血压患者，了解中国高血压患者相关危险因素、靶器官损害及并存疾病(心、脑、糖尿病及肾病)的发生率以及不同危险分层和不同高血压类型的分布状态，并观察4周、12周经药物治疗后总体人群和不同危险分层及不同高血压类型患者高血压治疗达
2、标情况戚文航等.中华心血管病杂志.2007;5:457-60.随着血压升高，CKD患者罹患CVD风险增加NinomiyaT,etal.Circulation.2008;118:2694-701高高醛固固酮血症血症导致高血致高血压RossiGB.HypertensRes.2011;34(1):4346醛固酮在高血压心肾损害中发挥重要作用AbassiZ,etal.BiochemPharmacol.2009Oct15;78(8):933-40.醛固固酮介介导血管炎症的血管炎症的发生生BlasiER,etal.KidneyInt.2003May;63(5):1791-800OPNMCP-1IL-1IL
3、-6醛固固酮介介导氧化氧化应激的激的发生生35%KeidarS,etal.Circulation 2004,109:2213-2220醛固固酮显著增加心肌的著增加心肌的纤维化化与盐水组相比：与盐水组相比：*P0.001;WT：野生型鼠；：野生型鼠；APNKO：脂联素缺乏鼠：脂联素缺乏鼠SamF,etal.Endocrinology.2010;151:322331醛固酮呈浓度依赖性诱导细胞凋亡与对照组相比：与对照组相比：*P0.0001P0.001;与与10-8mol/L相比：相比：P0.0001;与与10-7mol/L相比：相比：ManoA,etal.Circulation2004,110:3
4、17-323醛固酮介导的炎症、氧化应激、纤维化和细胞凋亡导致心肾损害SchrierRW,etal.ClinJAmSocNephrol.2010Jun;5(6):1132-40醛固固酮对于中国高血于中国高血压合并合并CKD患者患者而言更而言更为重要重要中国人群盐摄入量较高UeshimaH,etal.JHumHypertens17:631-639约60%的中国高血压患者属于盐敏感性刘治全等.高血压杂志.1998;6(1):30-4醛固酮水平增高导致盐敏感性高血压的发生FujitaT.JMolMed.2008;86:729734高盐饮食和醛固酮过多促进高血压患者肾功能恶化PimentaE,etal.
5、Hypertension.2008;51:339-344Index醛固酮是高血压患者心肾受损的重要因素醛固酮是高血压患者心肾受损的重要因素探讨探讨CKD合并高血压患者的优选降压治疗方案合并高血压患者的优选降压治疗方案高血压合并高血压合并CKD患者的优选患者的优选CCB降压治疗、延缓CKD进展、降低CVD风险,是高血压合并CKD患者的三大治疗目标ManciaG,etal.JHypertens2007,25(6):1105-87ChobanianAV,etal.JAMA2003,289(19):2560-72中国高血压防治指南修订委员会.中华心血管病杂志.2011;39(7):579-616Lev
6、eyAS,etal.AmJKidneyDis.2004;43(5Suppl1):S1-290.JNC72007 ESC/ESH高血压指南高血压指南K/DOQI慢性肾脏病慢性肾脏病临床实践指南临床实践指南治疗治疗目标目标严格严格控制血压控制血压延缓延缓肾病进展肾病进展降低心血管降低心血管疾病风险疾病风险2010 中国高血中国高血压防治指南压防治指南指南推荐：CKD患者应严格控制血压指南指南时间时间 收缩压（收缩压（mmHg）舒张压（舒张压（mmHg）高高血血压压指指南南ESC/ESH 20071g/d者可更低者可更低)1g/d者可更低者可更低)JSH20091g/d：125)1g/d：75)中国
7、中国201013080CKD指指南南K/DOQI200413080英国英国NICE2008140(ACR70mg/mmol：130)90(ACR70mg/mmol：80)1.OGIHARAT,etal.HypertensRes2009;32:3107.2.ManciaG,etal.JHypertens2007,25(6):1105-873.中国高血压防治指南修订委员会.中华心血管病杂志.2011;39(7):579-6164.KidneyDiseaseOutcomesQualityInitiative(K/DOQI).AmJKidneyDis2004,43(5Suppl1):S1-290.AC
8、R：尿蛋白/尿肌酐比问题1：RAAS阻断剂是指南推荐高血压合并CKD患者的首选降压药物中国高血压防治指南修订委员会.中华心血管病杂志.2011;39(7):579-616RAAS阻断剂长期治疗可出现“醛固酮逃逸”StruthersAD.Heart.2004;90:1229-1234血管紧张素受体拮抗剂血管紧张素受体拮抗剂血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂血管紧血管紧张素张素II醛固酮醛固酮血钾血钾醛固酮醛固酮但但问题2：临床上部分有拮抗醛固酮作用的降压药物可产生对肾功能不利的不良反应药物药物不良反应不良反应利尿剂利尿剂 噻嗪类噻嗪类血尿酸升高血尿酸升高 保钾利尿剂保钾利尿剂血钾增高血
9、钾增高 醛固酮拮抗剂醛固酮拮抗剂 (安体舒通等安体舒通等)血钾增高血钾增高RAAS阻断剂阻断剂 ACEI血钾增高血钾增高 ARB血钾增高血钾增高对肾功能不利中国高血压防治指南修订委员会.中华心血管病杂志.2011;39(7):579-616RAAS阻断剂和保钾利尿剂是导致高钾血症的独立危险因素IndermitteJ,etal.DrugSaf.2007;30(1):71-80.保钾利尿剂中包括醛固酮拮抗剂安体舒通高钾血症的定义：血钾5.0mmol/L醛固酮拮抗剂治疗高血压合并CKD患者，可导致血钾升高和肾功能恶化PisoniR,etal.JHumHypertens.2011Jun16.doi:1
10、0.1038/jhh.2011.60.EpubaheadofprintDHP-CCBs具有不同程度的盐皮质激素受体拮抗具有不同程度的盐皮质激素受体拮抗作用，可阻断醛固酮诱导的受体活化作用，可阻断醛固酮诱导的受体活化一项来自Pfizer全球研发中心的报告显示，DHP-CCBs具有不同程度的盐皮质激素受体拮抗作用，可以阻断醛固酮诱导的受体活化DietzJD,etal.Hypertension.2008;51:742-48药物浓度药物浓度(mol/L)CCBs导致高钾血症的风险显著低于ACEIWeinbergJM,etal.ArchInternMed.2009Sep28;169(17):1587-9
11、4问题3：高血压合并CKD患者常需要联合治疗UKPDS:英国糖尿病前瞻性研究英国糖尿病前瞻性研究;ABCD:糖尿病患者血压合理控制研究糖尿病患者血压合理控制研究;MDRD:肾脏病饮食改良研究肾脏病饮食改良研究;HOT:高血压理想治疗研究高血压理想治疗研究;AASK:非洲裔美国人的肾脏病及高血压研究非洲裔美国人的肾脏病及高血压研究DBP：舒张压；：舒张压；MAP：平均动脉压：平均动脉压BakrisGLetal.AmJKidneyDis.2000;36:646-61.AASK MAP 92目标血压目标血压(mm Hg)抗高血压药物平均使用数量抗高血压药物平均使用数量1UKPDS DBP 85ABC
12、D DBP 75MDRD MAP 92HOT DBP 80试验试验2342010中国高血压防治指南推荐高血压合并CKD患者联合降压治疗方案中国高血压防治指南修订委员会.中华心血管病杂志.2011;39(7):579-616特殊人群降压目标理想降压药物老年高血压150/90mmHg平稳、有效；安全，不良反应少；服药简便，依从性好。常用的5类降压药物均可以选用。高血压伴卒中140/90mmHg常用的5种降压药物均能通过降压而发挥预防脑卒中或TIA作用。利尿剂及某些降压药物可能效果更好些高血压伴房颤140/90mmHg主张使用以RAAS阻断剂为主的药物进行治疗。有研究提示ARB可能有降低房颤患者心力
13、衰竭住院的作用。高血压伴冠心病130/80mmHg受体阻滞剂是基石，CCB可代之（ST段抬高心梗不宜使用），ACEI/ARB和利尿剂亦有证据高血压合并心衰130/80mmHgRAAS抑制剂及受体阻滞剂，或二者联合高血压伴肾脏疾病130/80mHgACEI或ARB为首选，可加用长效钙通道阻滞剂和利尿剂高血压合并糖尿病一般130/80mmHg；老年或伴严重冠心病140/90mmHg首先考虑使用ACEI或ARB；当需要联合用药时，也应当以其中之一为基础。代谢综合征130/80mHg主要推荐ACEI或ARB,也可应用二氢吡啶类钙通道阻滞剂和保钾利尿剂，慎用受体阻滞剂和噻嗪类利尿剂外周血管病的降压治疗1
14、40/90mmHg受体阻滞剂，ACEI，AHA声明：ACEI联合利尿剂是急性肾功能衰竭的诱因之一SchoolwerthAC,etal.Circulation.2001;104:1985-91.但但RAAS阻断剂阻断剂+CCBs？CCBs 与RAAS阻断剂联合，作用互补高血压：外周血管收缩高血压：外周血管收缩CCBs外周血管舒张引起血压下降外周血管舒张引起血压下降醛固酮水平增高醛固酮水平增高Ang增高增高血压下降刺激压血压下降刺激压力感受器激活力感受器激活RAAS和和SNSACEI/ARB外周血管阻力降低：外周血管阻力降低：联合用药有效降低血压联合用药有效降低血压抑制外周血管平滑肌收缩抑制外周血
15、管平滑肌收缩StantonT,etal.JHumHypertens2002;16:75-78KennethA.etal.AmJHypertens2004;17:793-801FACTS研究：研究：CCBs(波依定波依定)联合联合ACEI降压达标降压达标率高达率高达80%ChenYY,etal.JournalofPekingUniversity.2007;39(6):619-23.血压达标率（血压达标率（%）78.778.679.002040联合氢氯噻嗪联合氢氯噻嗪（n=91）联合美托洛尔联合美托洛尔(n=84)联合赖诺普利联合赖诺普利（n=84）8W80.280.574.112W60血压达标：
16、血压达标：BP140/90 mmHg血压达标率血压达标率在三组间两在三组间两两比较无统两比较无统计学差异计学差异80100ACEI/CCBs较单药治疗减少高血压伴糖尿病肾病患者的尿蛋白BakrisGL,etal.KidneyInt.1998;54(4):12839.尿蛋白尿蛋白(mg/d)时间时间(月月)CCBs(n=11)ACEI(n=12)联合组联合组(n=14)*联合组与两单药组相比：联合组与两单药组相比：P0.05*160013001000700400基线基线36912CCBs(非洛地平)联合ACEI延缓高血压伴非糖尿病肾病患者疾病进展HerlitzH,etal.NephroDialT
17、ransplant2001;16:2158-65ACCOMPLISH研究：研究：ACEI/CCBs较较ACEI/利尿剂降低利尿剂降低高高血压患者血压患者心血管心血管事件发生及死亡事件发生及死亡风险达风险达20%JamersonKetal.NEnglJMed2008;359:2417-28.一项多中心、随机、双盲研究，纳入了一项多中心、随机、双盲研究，纳入了11506例伴心血管高危因素的高血压患者例伴心血管高危因素的高血压患者主要终点：包括心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、因心绞痛住院、心脏骤停后复苏和主要终点：包括心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、因心绞痛住院、心脏骤停后复苏和冠脉
18、血运重建的心血管复合终点冠脉血运重建的心血管复合终点发生主要终点事件的发生主要终点事件的患者患者(%)HR(95%CI):0.80(0.72,0.90)风险降低风险降低20%时间（月）时间（月）P1.5mg/dl基础血肌酐基础血肌酐1.5mg/dl肌酐清除率肌酐清除率60ml/min/1.73m2肌酐清除率肌酐清除率60ml/min/1.73m2所有患者：所有患者：n=15,601P=NSFEVER研究：非洛地平缓释片组与安慰剂组研究：非洛地平缓释片组与安慰剂组血压上血压上较小较小的的差异差异即即可对可对心血管心血管事件产生事件产生较较大影响大影响非洛地平缓释片非洛地平缓释片+利尿剂组利尿剂组
19、Vs.安慰剂安慰剂+利尿剂组利尿剂组LiuL,etal.JHypertens.2005;23(12):2157-729,711名合并名合并1个或个或2个其他心血管危个其他心血管危险因素或疾病的高险因素或疾病的高血压患者血压患者(50-79岁岁)非洛地平缓释片非洛地平缓释片 5 mg/d+利尿剂利尿剂(n=4841)安慰剂安慰剂+利尿剂利尿剂(n=4870)随随机机分分组组随随访访5年年4/2mmHg138.1/82.3mmHg141.6/83.9mmHg总结n醛固酮是高血压患者心肾受损的重要因素醛固酮是高血压患者心肾受损的重要因素nRAAS阻断剂阻断剂/CCBs是高血压合并是高血压合并CKD患者的优选联合患者的优选联合降压方案降压方案n高血压合并高血压合并CKD患者的优选患者的优选CCB非洛地平是对盐皮质激素受体的作用最强的非洛地平是对盐皮质激素受体的作用最强的CCB，促进尿，促进尿钠排泄，改善醛固酮介导的心肾受损钠排泄，改善醛固酮介导的心肾受损有效降低高血压合并有效降低高血压合并CKD患者血压患者血压改善高血压患者的肾功能指标改善高血压患者的肾功能指标降低高血压患者心血管事件风险降低高血压患者心血管事件风险