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1、HA/PLA复合材料的制备及生物活性评价 学生：王俊凤学生：王俊凤 导师：张导师：张 军军 教授教授报告内容1、绪论绪论2、丙交酯丙交酯(LA)的制备与提纯的制备与提纯3、丙交酯开环聚合制备聚乳酸丙交酯开环聚合制备聚乳酸4、HA/PLA复合材料的制备与性能评价复合材料的制备与性能评价5、HA/PLA复合材料的体外水解与生物活性评价复合材料的体外水解与生物活性评价6、创新与展望创新与展望7、硕士期间的研究成果硕士期间的研究成果8、致致 谢谢1.1.绪论绪论1.1 选题背景选题背景骨骼是人体的支架，担负着支持、承重、贮钙等功能，是人体的重要的组织器官。由疾病、创伤、功能退化或先天异常等原因造成的骨
2、缺损是临床常见病症。研制理想的骨移植和修复材料是医学和生物材料科学领域中的重要研究课题。已经应用于临床的骨移植材料有同种骨(包括自体骨和异体骨)、异种骨和非生物体来源的人工骨替代材料。人工骨组织修复生物医用材料的开发研究具有重大的意义。1.2 生物材料生物材料 生物材料生物材料(Biomaterials)(Biomaterials)，一般是指生物医用材料，是用于对人体进行诊断、治疗、修复或替换其病损组织、器官或增进其功能的新型高技术材料。生物材料的分类 a.以材料的生物性能分类以材料的生物性能分类 生物惰性材料生物惰性材料氧化物陶瓷、玻璃陶瓷、Si3N4陶瓷、医用碳素材料、医用金属材料生物活性
3、材料生物活性材料羟基磷灰石、磷酸钙、磁性材料、生物玻璃生物降解材料生物降解材料-TCP生物降解陶瓷、生物陶瓷药物载体b.以材料的属性分类以材料的属性分类生物医用金属生物医用金属材料材料具有高的机械强度和抗疲劳性能，不能与骨组织发生化学键性结合，金属弹性模量较骨过高，易造成骨应力吸收，引起种植体松动。生物医用高分子生物医用高分子材料材料非降解型：主要包括聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯酸酯、芳香聚酯、聚硅氧烷、聚甲醛等，主要用于人体软、硬组织修复体、人工器官、人造血管、管腔制品等方面。可降解型：主要包括胶原、线性脂肪族聚酯、甲壳素、纤维素、聚己丙酯等；主要用于药物释放和送达载体及非永久性植入装置。生物陶瓷
4、生物陶瓷具有良好的生物相容性，包括陶瓷、玻璃、碳素等无机非金属材料。强度和韧性较差，很难满足人体承力较大部位的需要，目前主要用于作小的承力部件、涂层，低负载的植入体。生物衍生材料生物衍生材料是由经过特殊处理的天然生物组织形成的生物医用材料，也称为生物再生材料。或具有类似于自然组织的构型和功能，或是其组成类似于自然组织，在维持人体动态过程的修复和替换中具有重要作用。主要用作人工心瓣膜、血管修复体、皮肤掩膜、骨修复体、巩膜修复体、鼻种植体、血液透析膜、血浆增强剂等。生物医用复合生物医用复合材料材料性能优势：降解模式和降解速率的可调性；力学性能的增强和改善。性能优势：降解模式和降解速率的可调性；力学
5、性能的增强和改善。分为：分为：有机有机/有机复合生物材料有机复合生物材料 金属金属/无机复合生物材料无机复合生物材料 有机有机/无机复合生物材料无机复合生物材料1.3 HA/PLA复合材料复合材料材料种类优点缺点羟基磷灰石(HA)良好的生物相容性，骨传导性和骨诱导性，耐腐蚀，力学强度高脆性大、抗折强度低聚乳酸(PLA)具有良好的生物相容性和生物降解性，较好的热成型性，降解速度可调降解产物略呈酸性，易引起体内炎症反应，X-射线不显影 HA和PLA两种材料单独应用都不是理想的骨替代材料。两者复合有望得到力学强度高，模量适宜，可以被生物吸收的骨修复和替换材料。1.3.1 HA/PLA1.3.1 HA
6、/PLA复合材料的制备方法复合材料的制备方法复合材料的制备方法复合材料的制备方法1.1.直接喷涂法直接喷涂法 2.2.热压成型法热压成型法3.3.原位聚合法原位聚合法 4.4.溶液共混法溶液共混法5.5.纤维复合法纤维复合法 6.6.共沉淀法共沉淀法7.7.仿生法仿生法1.3.2 HA/PLA复合材料的性能复合材料的性能力学性能界面相容性降解行为生物相容性1.3.3 影响复合材料性能的因素影响复合材料性能的因素 a、HA粒径、形态、用量及是否表面改性 b、PLA分子量及其性质 c、复合材料的制备方法1.4 PLA及其单体简介及其单体简介PLA单体：乳酸或丙交酯单体：乳酸或丙交酯C6H8O4(3
7、，6-二甲基二甲基-1，4-二氧杂环己烷二氧杂环己烷-2，5-二酮二酮)乳酸的旋光异构体：乳酸的旋光异构体：丙交酯的光学异构体丙交酯的光学异构体聚乳酸聚乳酸(PLA)的光学异构体的光学异构体右旋聚乳酸右旋聚乳酸(PDLA)(PDLA)左旋聚乳酸左旋聚乳酸(PLLA)(PLLA)外消旋聚乳酸外消旋聚乳酸(PDLLA)(PDLLA)内消旋聚乳酸内消旋聚乳酸(meso-PLA)(meso-PLA)1.5 PLA的合成方法的合成方法1、直接法、直接法 2、间接法、间接法2 丙交酯的制备与提纯丙交酯的制备与提纯2.1 实验内容实验内容a 粗丙交酯的制备粗丙交酯的制备b 粗丙交酯的提纯粗丙交酯的提纯c 丙
8、交酯的表征丙交酯的表征 （1）熔点）熔点(毛细管熔点法）毛细管熔点法）（2）红外光谱（）红外光谱（IR）（3）X-射线衍射（射线衍射（XRD）（4）综合热分析（）综合热分析（TGA-DSC）2.2 结果与讨论结果与讨论（1）脱水温度）脱水温度图图2-1 脱水温度对丙交酯产率及脱水率的影响脱水温度对丙交酯产率及脱水率的影响(催化剂含量催化剂含量0.8%、15mL稀释剂）稀释剂）（2 2）催化剂）催化剂）催化剂）催化剂图图2-2 催化剂用量对丙交酯粗产率的影响催化剂用量对丙交酯粗产率的影响(15ml稀释剂，脱水温度稀释剂，脱水温度160，解聚温度，解聚温度260）（3）解聚温度图图2-3 2-3
9、解聚温度对丙交酯产率的影响解聚温度对丙交酯产率的影响(催化剂含量催化剂含量1.2%1.2%、脱水温度、脱水温度160)160)（4）稀释剂 表表2-1 乙二醇用量对丙交酯产率的影响乙二醇用量对丙交酯产率的影响 （100mL100mL乳酸、催化剂含量乳酸、催化剂含量1.2%1.2%、脱水温度、脱水温度 160 160、解聚温度、解聚温度250250）（5）最佳工艺条件下的丙交酯合成）最佳工艺条件下的丙交酯合成 表表2-2 最佳工艺条件下丙交酯的合成最佳工艺条件下丙交酯的合成 120160缩聚和缩聚和220250解聚，催化剂解聚，催化剂用量用量0.12%，稀释剂，稀释剂15mL(6)(6)丙交酯提
10、纯方法的改进丙交酯提纯方法的改进 表表2-3 2-3 两种重结晶方法的比较两种重结晶方法的比较 （方法（方法1 1：乙酸乙酯做提纯溶剂；方法：乙酸乙酯做提纯溶剂；方法2 2：无水乙醇和乙酸乙酯联用）：无水乙醇和乙酸乙酯联用）2.3 2.3 丙交酯的表征丙交酯的表征（1 1）红外光谱）红外光谱 图图2-4 D,L-丙交酯红外谱图丙交酯红外谱图（2）D,L-丙交酯的丙交酯的DSC分析分析图图2-5 D,L-丙交酯的丙交酯的DSC图图（3）D,L-丙交酯的丙交酯的XRD分析分析图图2-6 D,L-丙交酯的丙交酯的XRD图图2.4 小结小结(1)以无水氧化锌为脱水剂及解聚剂，在全程低真空条下，由乳酸分
11、别在120160缩聚和220250解聚，合成了丙交酯，粗产率可达40.2%。水泵减压，降低了反应难度。最佳条件下丙交酯平均粗产率达38.6%。(2)丙交酯提纯过程中，无水乙醇和乙酸乙酯联用，与单纯用乙酸乙酯溶剂相比，可使丙交酯四次重结晶收率提高8.7%，而且产物熔点符合要求。(3)通过重结晶得到了高纯度的丙交酯，并用IR、XRD、DSC 等对其进行了测试，证实合成产物的结构与理论结构一致。3 丙交酯开环聚合制备聚乳酸丙交酯开环聚合制备聚乳酸3.1 3.1 聚乳酸的制备与纯化聚乳酸的制备与纯化 LA的熔融聚合及产物的纯化的熔融聚合及产物的纯化 粘度法测定粘度法测定PLA的分子量的分子量 IR分析
12、分析PLA的结构的结构3.2 3.2 结果与讨论结果与讨论 考察因素：考察因素：丙交酯纯度、催化剂用量、丙交酯纯度、催化剂用量、聚合温度、聚合时间聚合温度、聚合时间3.3 3.3 本章小结本章小结3.1 聚乳酸的制备与纯化聚乳酸的制备与纯化洗涤洗涤称量称量抽真空封管抽真空封管 熔融聚合熔融聚合溶解聚合物溶解聚合物沉淀沉淀洗涤洗涤真空干燥真空干燥 3.2 结果与讨论结果与讨论（1）丙交酯纯度）丙交酯纯度 表表3-1 3-1 丙交酯纯度与聚乳酸分子量的关系丙交酯纯度与聚乳酸分子量的关系 （反应温度为（反应温度为170，反应时间为，反应时间为5h）（2 2）催化剂用量）催化剂用量）催化剂用量）催化剂
13、用量图图3-1 催化剂用量与催化剂用量与PLA分子量的关系（分子量的关系（170，5h）(3)(3)聚合温度聚合温度聚合温度聚合温度图图3-2 聚合温度对聚合反应的影响（聚合温度对聚合反应的影响（0.15%，5h）（4）聚合时间）聚合时间图图3-3 3-3 时间对聚合反应的影响（时间对聚合反应的影响（170170，0.15%0.15%）（5）PLA的红外光谱图的红外光谱图C-H C-O-C C-O C-O C=O 图图3-4 聚聚D,L-乳酸的红外光谱图乳酸的红外光谱图-OH 3.3 小结小结PLA分子量的大小随催化剂浓度的增大而增加，但催化剂的浓度达到0.15%时，分子量的大小随催化剂浓度的
14、增加而降低。提高温度或延长时间都有利于聚合反应的发生，但温度过高，时间过长，容易发生炭化等副反应，反而使分子量降低。丙交酯开环聚合的最佳条件：使用提纯后的丙交酯，催化剂浓度为0.15%，在170，聚合7h。红外光谱表明产物是聚乳酸：4 HA/PLA复合材料的制备与性能表征4.1 实验部分（1）HA的制备：的制备：快速均匀沉淀法，900烧结1h（2）HA/PLA复合材料的制备（溶液共混复合材料的制备（溶液共混-超声分散超声分散-溶剂挥发法，即溶剂挥发法，即SUD法法，HA/PLA分别为分别为 0/100，5/95，10/90，20/80)将HA分散于N,N-二甲基甲酰胺（DMF)中,搅拌20mi
15、n将PLA 溶于DMF中，搅拌20min二者同时置于超声波清洗器中，超声分散20min将HA悬浊液滴入正在超声搅拌的PLA溶液中，再超声搅拌5min倒入铺有铝箔的模具中，流平，放入65烘箱中鼓风干燥6h65真空干燥6h（3）分析与检测）分析与检测 1）X-射线衍射(XRD)2）红外光谱分析(IR)3）透射电镜(TEM)4)光学显微镜 5)溶胀度测定 6)综合热分析（TGA-DSC）4.2 结果与讨论结果与讨论(1)HA的的XRD分析分析图4-1 HA的XRD谱图试样试样XRD图谱的图谱的d值与值与JCPDS编制的编制的PDF羟基磷灰石羟基磷灰石(9-432)的的d值相吻合值相吻合（2）HA的红
16、外谱图的红外谱图图图4-2 HA的的IR谱图谱图OH-OH-OH-PO43-PO43-PO43-PO43-（3 3）HA HA的的的的TEMTEM照片及电子衍射图谱照片及电子衍射图谱照片及电子衍射图谱照片及电子衍射图谱图4-3 HA的TEM照片(80,000)及电子衍射图谱晶体呈现短棒状，长度在晶体呈现短棒状，长度在3060nm，宽度在，宽度在2040nm之间，成纳米级。之间，成纳米级。（4 4 4 4）溶剂的筛选）溶剂的筛选）溶剂的筛选）溶剂的筛选图图4-4 HA分散在分散在DMF中的中的TEM照片照片（5）HA在PLA中的分散情况图4-5 HA/PLA薄膜的金相显微镜照片（6）复合材料的均
17、匀性）复合材料的均匀性 表4-1 TGA结果对对HA/PLA=10/90的复合材料，任取三个区域的样品，的复合材料，任取三个区域的样品，进行进行TGA分析分析。（7 7）材料的溶胀性能）材料的溶胀性能图图4-6 4-6 溶胀度曲线溶胀度曲线（8）DSC分析分析图图4-7 HA/PLA复合材料的复合材料的DSC图图HA/PLA:a:0/100 b:5/95 c:10/90 d:20/80（9）IR分析分析图图4-8 HA/PLA复合材料的复合材料的IR图图 对比可见：对比可见：原来在PLA未缔合的羟基伸缩振动峰 3453cm-1，在HA/PLA中复合材料中消失；PLA的羰基伸缩振动峰1756cm
18、-1减弱，而C-O键的伸缩振动1187cm-1增强。由此可知，复合材料两相物质结构有所变化，PLA中的羰基与HA中的羟基通过氢键产生新的O-H键，使HA中的羟基伸缩振动向远红外区移动，同时，引起PLA中的C=O键电子云向新键移动，所以，羰基峰减弱，C-O峰增强。另外，HA中的Ca2+与PLA中的羧基发生静电亲和作用，导致红外谱图上羰基峰变弱。4.3 小结小结1、以均匀沉淀制备了结晶完善、颗粒尺寸为3060nm的HA。2、选择DMF做分散剂，以 SUD法，制得HA/PLA复合材料。3、HA在PLA中的分散比较均匀，有轻微团聚。TGA分析表明，HA/PLA复合材料均匀性良好。HA的加入，影响复合材
19、料的溶胀性能，随着HA加入量的增加，溶胀度明显提高。HA的加入，将有利于材料生物相容性的提高。4、IR、DSC分析表明，以HA增强的PLA的热稳定性增强。复合物中的界面结合作用在微观上表现为HA中Ca2+与PLA中的羧基氧原子的孤对电子的静电附着，以及HA中羟基与PLA中氧原子之间的氢键作用。5 HA/PLA复复合材料的体外降解合材料的体外降解与生物活性测试与生物活性测试5.1 实验部分(1)材料的制备(2)用SUD法制备HA/PLA复合材料薄膜，HA含量为 10%。以纯PLA作为对照。（2 2）模拟体液模拟体液模拟体液模拟体液(SBF)(SBF)的配制的配制的配制的配制 表5-1 R-SBF
20、的配方（3）体外实验内容 表5-2 生物活性测试安排 5.2 结果与讨论结果与讨论（1）SBF溶液pH值的变化图图5-1 材料降解过程中材料降解过程中SBF溶液溶液pH值随时间的变化值随时间的变化 前前4周周内内，PLA迅迅速速发发生生降降解解生生成成低低聚聚物物，pH值值变变化化较较大大。随随后后4周周，pH继继续续降降低低。降降解解趋趋于于完完全全，pH值值变化平缓。变化平缓。HA的加入使得的加入使得pH值下降速度减慢。值下降速度减慢。原原因因：HA粒粒子子阻阻碍碍了了水水分分子子和和降降解解产产物物扩扩散散，且且随随着着溶溶液液酸酸性性增增强强，溶溶液液中中游游离离的的Ca2+与与羧羧基
21、基形形成成离离子子键键，端端羧羧基基有有效效浓浓度度降降低低，自自催催化化降降解解效效应应减减弱弱。同同时时，降降解解过过程程中中，HA产产生生的的OH-离离子子对对溶溶液液的的酸酸性性也起了一定的中和作用。也起了一定的中和作用。（2）失重率失重率图图5-2 体外降解中失重率随时间的变化体外降解中失重率随时间的变化（3）分子量的变化 图5-3 PLA分子量随降解时间的变化一开始大分子量的聚合物的断裂导致了分子量快速下降，当分子量一开始大分子量的聚合物的断裂导致了分子量快速下降，当分子量下降到一定程度时，分子链的断裂对分子量的绝对值影响逐渐趋缓。下降到一定程度时，分子链的断裂对分子量的绝对值影响
22、逐渐趋缓。复复合合材材料料的的失失重重率率明明显显低低于于同同期期单单纯纯PLA材材料料，降解速度明显减慢。原因：降解速度明显减慢。原因：HA呈呈碱碱性性，可可以以与与酸酸性性降降解解产产物物发发生生反反应应，降降低低了了材材料料内内部部酸酸性性降降解解产产物物的的自自催催化化反反应应，也也对对材材料料周周围围pH值值下下降降有有一一定定的的缓缓冲作用；冲作用；HA颗颗粒粒在在复复合合材材料料中中类类似似一一种种物物理理屏屏障障，可可减减慢慢水水分分子子等等降降解解介质的进入和降解产物的释放速度；介质的进入和降解产物的释放速度；复复合合材材料料的的降降解解速速度度减减慢慢，一一方方面面可可延延
23、长长材材料料强强度度维维持持时时间间，有有利利于于组组织织细细胞胞长长入入及及生生存存环环境境的的稳稳定定；另另一一方方面面也也可可避避免免短短期期内内大量降解产物释放，从而增加材料的生物相容性。大量降解产物释放，从而增加材料的生物相容性。（4）HA含量的变化含量的变化 表5-3 HA含量随降解时间的变化（5）XRD分析分析图5-4 HA/PLA复合材料降解不同时间的XRD谱图（7）材料表面微观分析（SEM）（0W）（4W）（8W）图图5-5 HA/PLA复合材料降解不同时间的复合材料降解不同时间的SEM照片（照片（2400）5.3 小结小结1、HA/PLA复复合合材材料料的的降降解解包包括括
24、PLA的的降降解解和和HA的的钙钙化化两两个方面。个方面。2、纯纯的的PLA的的水水解解液液的的pH值值下下降降速速度度、失失重重率率明明显显高高于于HA/PLA复复合合材材料料。因因此此，可可以以通通过过调调节节复复合合材材料料中中HA的的含含量量，调调节节材材料料的的降降解解速速率率，以以减减少少无无菌菌性性炎炎症症的的发发生，满足不同组织对材料降解速率的要求。生，满足不同组织对材料降解速率的要求。3、复复合合薄薄膜膜在在SBF中中浸浸泡泡能能够够长长出出类类骨骨磷磷灰灰石石颗颗粒粒，随随着着浸浸泡泡时时间间的的延延长长，磷磷灰灰石石沉沉积积增增多多。XRD分分析析表表明明生生成成的磷灰石
25、结晶不完整。的磷灰石结晶不完整。6 6 创新与展望创新与展望首首次次在在反反应应体体系系中中加加入入稀稀释释剂剂乙乙二二醇醇，避避免免了了LA在在蒸蒸馏馏过过程程中中产产生生碳碳化化现现象象，在在低低真真空空条条件件下下使使LA的的平平均均产产率率达到达到38.6%，比文献值提高，比文献值提高12.6%。首首次次采采取取乙乙醇醇和和乙乙酸酸乙乙酯酯联联用用的的方方法法，使使LA重重结结晶晶过过程程的收率提高的收率提高8.7%。针针对对产产品品在在临临床床上上产产生生的的一一些些炎炎症症反反应应，除除了了用用羟羟基基磷磷灰灰石石晶晶体体来来减减轻轻和和延延缓缓症症状状反反应应外外，在在基基体体材
26、材料料中中混混入入或或接接枝枝一一定定的的功功能能性性基基团团如如药药物物接接枝枝等等有有可能会更好地解决这一问题。可能会更好地解决这一问题。四、硕士期间的研究成果四、硕士期间的研究成果1 王俊凤，张 军，张学龙等.聚乳酸合成的研究进展J.化 工时刊，2007，21(6)：51-562 王俊凤，张 军，张学龙等.聚乳酸单体丙交酯的合成 J.化工新型材料，2008年7月刊3 李国芝，王俊凤，张 军等.聚酯催化剂乙二醇锑 的合成 J.河南科技大学学报（自然科学版），2008，29(2)：99-101 4 李素芹，张 军，王俊凤等.磷钼蓝光度法测定磷酸钙 中的磷含量J.无机盐工业，2008，232(3)：55-56致致 谢谢 论文是在张军教授的悉心指导下完成的。导师严谨的治学态度，精益求精、一丝不苟的敬业精神，给我留下了深刻的印象，值得我终身学习。在此，我谨向张教授献上诚挚的谢意！真心地感谢宋邦才、宋文生、刘继纯等老师，在我的实验过程中，他们给了我耐心帮助和热情指导，谨致以诚挚的谢意。同时，我还要感谢王志峰、李素芹、燕小然、温喜梅、马兰等同学，她们也给了我很多帮助。最后，特别感谢我的父母和家人数年来对我的理解、支持和照顾！感谢各位专家莅临指导！谢谢大家!