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1、第二十五章第二十五章免疫增殖性疾病及其免疫检测免疫增殖性疾病及其免疫检测 第二节第二节 免疫球蛋白异常增生性疾病的免疫损伤机制免疫球蛋白异常增生性疾病的免疫损伤机制一、浆细胞异常增殖一、浆细胞异常增殖二、正常体液免疫抑制二、正常体液免疫抑制三、异三、异常免疫球蛋白增殖所造成的病理损伤常免疫球蛋白增殖所造成的病理损伤四、溶骨性病变四、溶骨性病变第一节第一节 免疫球蛋白异常增生性疾病的概念及分类免疫球蛋白异常增生性疾病的概念及分类第三节第三节 常见免疫球蛋白增殖病常见免疫球蛋白增殖病一、多发性骨髓瘤一、多发性骨髓瘤二、巨球蛋白血症二、巨球蛋白血症三、重链病三、重链病四、轻链病四、轻链病五、良性单克
2、隆丙种球蛋白血症五、良性单克隆丙种球蛋白血症第四节第四节免疫球蛋白异常增生常用的免疫检测免疫球蛋白异常增生常用的免疫检测一、血清区带电泳一、血清区带电泳二、免疫电泳二、免疫电泳三、免疫固定电泳三、免疫固定电泳四、血清免疫球蛋白定量四、血清免疫球蛋白定量第五节第五节 异常免疫球蛋白的测定异常免疫球蛋白的测定一、一、M M蛋白的检测蛋白的检测二、尿液轻链蛋白的检测二、尿液轻链蛋白的检测三、异常免疫球蛋白检测的实验应用原则三、异常免疫球蛋白检测的实验应用原则思考题思考题小结小结免疫增殖性疾病免疫增殖性疾病（immunoproliferativediseaseimmunoproliferativedi
3、sease）是指由于）是指由于淋巴细胞异常增殖所引起的疾病，多属于血淋巴细胞异常增殖所引起的疾病，多属于血液疾病范畴液疾病范畴。浆细胞浆细胞功能异常导致功能异常导致免疫球蛋白免疫球蛋白异常增异常增殖性疾病分为良性增殖病和恶性增殖病两大殖性疾病分为良性增殖病和恶性增殖病两大类疾病。类疾病。第一节第一节 免疫球蛋白异常增生性免疫球蛋白异常增生性疾病的概念及分类疾病的概念及分类免疫球蛋白异常增殖性疾病免疫球蛋白异常增殖性疾病是指由于是指由于浆浆细胞细胞的异常增殖而导致的的异常增殖而导致的免疫球蛋白免疫球蛋白的异常的异常增加、引起机体增加、引起机体病理损伤病理损伤的一组疾病。单克的一组疾病。单克隆免疫
4、球蛋白增殖多呈恶性发展趋势，故免隆免疫球蛋白增殖多呈恶性发展趋势，故免疫球蛋白异常增殖性疾病多专指单克隆免疫疫球蛋白异常增殖性疾病多专指单克隆免疫球蛋白异常增殖的疾病。球蛋白异常增殖的疾病。单克隆免疫球蛋白增殖病的分类单克隆免疫球蛋白增殖病的分类浆细胞异常增殖浆细胞异常增殖 正常体液免疫抑制正常体液免疫抑制 异常免疫球蛋白增殖所造成的病理损伤异常免疫球蛋白增殖所造成的病理损伤 溶骨性病变溶骨性病变 第二节第二节免疫球蛋白异常增生性免疫球蛋白异常增生性疾病的免疫损伤机制疾病的免疫损伤机制通常是指单克隆通常是指单克隆浆细胞异常增殖浆细胞异常增殖并伴有单并伴有单克隆克隆免疫球蛋白免疫球蛋白或其多或其
5、多肽链亚单位肽链亚单位合成异合成异常。常。一、浆细胞异常增殖一、浆细胞异常增殖1HLA1HLA抗原抗原 22染色体脆弱位点染色体脆弱位点 33癌基因的过度表达癌基因的过度表达 11物理因素物理因素 22化学因素化学因素33生物因素等生物因素等一一浆细胞异常增殖浆细胞异常增殖11浆细胞异常增生浆细胞异常增生浆细胞的浸润性增长和分泌异常免疫球浆细胞的浸润性增长和分泌异常免疫球蛋白蛋白22免疫球蛋白合成异常免疫球蛋白合成异常异常球蛋白对骨髓细胞和免疫系统的平异常球蛋白对骨髓细胞和免疫系统的平衡状态都会造成严重影响衡状态都会造成严重影响33多肽链合成异常多肽链合成异常二、正常体液免疫抑制二、正常体液免
6、疫抑制三异常免疫球蛋白增生造成的病理损伤三异常免疫球蛋白增生造成的病理损伤浆浆细细胞胞异常增生异常增生单单克克隆隆免疫球蛋白免疫球蛋白免疫球蛋免疫球蛋白片段白片段组织变性组织变性炎细胞浸润炎细胞浸润功能障碍功能障碍血液粘稠血液粘稠(重链重链/轻链轻链)病病 理理 生生 理理临临 床床 表表 现现轻链的沉积轻链的沉积淀粉样变性淀粉样变性 巨巨舌舌；唾唾液液腺腺肿肿大大；吸吸收收不不良良；充充血血性性心心力衰竭；肾功能衰竭；神经功能紊乱力衰竭；肾功能衰竭；神经功能紊乱轻轻链链蛋蛋白白尿尿；高高钙钙血血症症与与高高尿尿酸酸血血症症；淀淀粉粉样样变变性性；浆浆细细胞胞浸浸润润肾性尿毒症肾性尿毒症氮氮质
7、质血血症症；成成人人范范可可尼尼氏氏综综合合征征（糖糖尿尿，氨基酸尿，肾小管性酸中毒）氨基酸尿，肾小管性酸中毒）单克隆蛋白高浓度单克隆蛋白高浓度粘稠度过高粘稠度过高视力障碍，脑血管意外视力障碍，脑血管意外纤维蛋白聚合的障碍；纤维蛋白聚合的障碍；M M蛋白包蛋白包裹血小板裹血小板血液凝固障碍血液凝固障碍 紫瘢、鼻衄，其他出血现象紫瘢、鼻衄，其他出血现象正常球蛋白减少；正常球蛋白减少；迟发过敏反应降低迟发过敏反应降低感染感染 肺肺炎炎球球菌菌与与葡葡萄萄球球菌菌导导致致的的肺肺炎炎；流流感感杆杆菌菌血症；革兰氏阴性脓毒症；带状疱疹菌菌血症；革兰氏阴性脓毒症；带状疱疹三、异常免疫球蛋白增殖所造成的病
8、理损伤三、异常免疫球蛋白增殖所造成的病理损伤四、溶骨性病变四、溶骨性病变浆细胞瘤大多伴有溶骨性破坏浆细胞瘤大多伴有溶骨性破坏是骨质形成细胞调节功能紊乱的结果是骨质形成细胞调节功能紊乱的结果高水平高水平IL-6IL-6是使破骨细胞数量增多的重要因子是使破骨细胞数量增多的重要因子与浆细胞的恶性增殖有非常密切的关系与浆细胞的恶性增殖有非常密切的关系是骨髓瘤患者疾病恶化的重要原因之一是骨髓瘤患者疾病恶化的重要原因之一 单克隆免疫球蛋白增殖病单克隆免疫球蛋白增殖病（monoclonal gammopathy）是指患者体内存在异常增多的是指患者体内存在异常增多的 单克隆免疫球蛋白的一类疾病。单克隆免疫球蛋
9、白的一类疾病。由于是单克隆细胞增殖，所以其产生的免疫由于是单克隆细胞增殖，所以其产生的免疫 球蛋白球蛋白理化性质十分均一理化性质十分均一，但，但无与抗体结合无与抗体结合 的活性的活性，也，也无其它的免疫活性无其它的免疫活性，所以又称这，所以又称这类免疫球蛋白为类免疫球蛋白为M蛋白（蛋白（monoclonal protein）第三节第三节 常见免疫球蛋白增殖病常见免疫球蛋白增殖病多发性骨髓瘤（多发性骨髓瘤（multiple myeloma）是浆细胞异常增生）是浆细胞异常增生的恶性肿瘤，也称浆细胞瘤（的恶性肿瘤，也称浆细胞瘤（plasnocytoma），），因其引因其引起骨破坏而得名。患者常伴有贫
10、血、肾功损害和免疫起骨破坏而得名。患者常伴有贫血、肾功损害和免疫功能障碍。近年发病有增高趋势，男性多发，男女比功能障碍。近年发病有增高趋势，男性多发，男女比约为约为2:12:1，平均发病年龄是岁。，平均发病年龄是岁。一、多发性骨髓瘤一、多发性骨髓瘤一一多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤（一）临床症状（一）临床症状11骨质变化：骨质疏松和溶骨性病骨质变化：骨质疏松和溶骨性病变，导致骨痛骨折，后期甚至形成变，导致骨痛骨折，后期甚至形成肿块。肿块。22血象变化：恶性增殖的瘤细胞替血象变化：恶性增殖的瘤细胞替代骨髓正常成分，引起贫血，粒细代骨髓正常成分，引起贫血，粒细胞减少，血小板减少胞减少，血小板减少。一一多
11、发性骨髓瘤多发性骨髓瘤（一）临床症状（一）临床症状33血液粘稠：导致神经系统的微血液粘稠：导致神经系统的微循环灌注不足，引起神经系统功能循环灌注不足，引起神经系统功能障碍，头昏，耳鸣，视力障碍。障碍，头昏，耳鸣，视力障碍。44淀粉样变性：淀粉样变性：M M蛋白的沉积，蛋白的沉积，使肾小管上皮细胞淀粉样变性，易使肾小管上皮细胞淀粉样变性，易发生发生“肾病综合征肾病综合征”，最后肾衰，最后肾衰，死亡。死亡。多发性骨多发性骨髓瘤患者髓瘤患者骨破坏所骨破坏所致头颅肿致头颅肿物及眼球物及眼球突出突出一一多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤（二）特点（二）特点(1)(1)骨髓中可见骨髓中可见大量浆细胞大量浆细胞 骨髓
12、活检骨髓活检(2)(2)血中大量单克隆血中大量单克隆M M蛋白蛋白和和本周氏蛋白尿本周氏蛋白尿正常正常IgIg含量降低含量降低(血尿化验血尿化验)(3)(3)原发的溶骨性损害和广泛骨质疏松原发的溶骨性损害和广泛骨质疏松骨骼骨骼的压的压痛痛和疼痛和疼痛类类 型型发生率发生率（%）本周蛋白尿阳本周蛋白尿阳性（性（%）临床特点临床特点IgGIgG505060605050 7070典型症状典型症状IgAIgA2020 25255050 7070高粘综合征较多见高粘综合征较多见IgDIgD11 2 29090骨骨髓髓外外病病变变多多见见，溶溶骨骨病变多见，病变多见，44%44%淀粉样变淀粉样变IgEIg
13、E0.010.01少见少见非非分分泌泌型型11 5 5无无溶溶骨骨病病变变较较少少，神神经经系系统损害较多见统损害较多见不同类型的多发性骨髓瘤特点不同类型的多发性骨髓瘤特点巨球蛋白血症（巨球蛋白血症（macroglobulinemia）是以分泌是以分泌IgMIgM的浆细胞恶性增殖为病理基础的疾病。的浆细胞恶性增殖为病理基础的疾病。好发于老年男性。好发于老年男性。二、巨球蛋白血症二、巨球蛋白血症主要表现主要表现骨髓外浸润骨髓外浸润，以淋巴结、肝和脾肿大，以淋巴结、肝和脾肿大等为主要体征并伴有等为主要体征并伴有血粘滞过高血粘滞过高综合征综合征实验检查：实验检查：血清分离不出或呈血清分离不出或呈胶冻
14、状胶冻状，电泳时血清有时，电泳时血清有时难以泳动，集中于原点是该病的电泳特征。难以泳动，集中于原点是该病的电泳特征。将血清做适当稀释后可检出高水平的将血清做适当稀释后可检出高水平的IgMIgM型型M M蛋白，结合临床症状可以诊断本病。蛋白，结合临床症状可以诊断本病。二、巨球蛋白血症二、巨球蛋白血症三、重链病三、重链病重链病（重链病（Heavy chain diseases）是突变的浆细是突变的浆细胞不能产生轻链，或所产生的重链异常不能胞不能产生轻链，或所产生的重链异常不能与轻链装配，导致血清与轻链装配，导致血清重链过剩重链过剩的原因，致的原因，致使血清中和尿中出现大量游离的无免疫功能使血清中和
15、尿中出现大量游离的无免疫功能的免疫球蛋白重链所导致的疾病。的免疫球蛋白重链所导致的疾病。特特点点 HCDHCD HCDHCD HCDHCD好发年龄好发年龄平均平均5050岁岁10103030岁岁成年（中老年）成年（中老年）临床特点临床特点淋淋巴巴结结肿肿大大、肝肝脾脾肿肿大大、悬悬雍雍垂垂红红肿肿、细细菌菌感感染染、贫贫血等血等吸吸收收不不良良征征候候群群、散散在在性性腹腹部部淋淋巴巴结结肿肿大大（肠肠型型）；呼呼吸吸道道炎炎症症肺肺部部病病变变等等（肺肺型）型）内脏淋巴结肿大等内脏淋巴结肿大等组织特征组织特征易易变变，多多形形态态淋淋巴巴样样细细胞胞在在淋淋巴巴结结和骨髓中浸润和骨髓中浸润小
16、小肠肠和和肠肠系系膜膜淋淋巴巴结结有有淋淋巴巴样样细细胞胞浸润浸润骨骨髓髓浆浆细细胞胞有有空空泡泡，常以淋巴样细胞出现常以淋巴样细胞出现醋醋酸酸纤纤维维膜膜电电泳泳不均一的小不均一的小M M峰峰M M带带可可有有，多多数数不不明明显显；区区蛋蛋白白带带明显增宽明显增宽正正常常或或低低丙丙种种球球蛋蛋白白血症血症血清免疫电泳血清免疫电泳自由自由 链链80%80%有自由有自由 链链自由自由 链链本周蛋白本周蛋白无无无无多数有，属多数有，属 链链骨质破坏骨质破坏罕见罕见无无约约1/31/3有有预后预后不不良良，死死于于细细菌菌感感染染良好良好慢性淋巴细胞型较好慢性淋巴细胞型较好不同种类重链病的特征不
17、同种类重链病的特征四、轻链病四、轻链病轻链病（轻链病（Light chain diseases）是变异的浆细胞产是变异的浆细胞产生大量的异常轻链，过多的轻链在肾脏和其它内脏生大量的异常轻链，过多的轻链在肾脏和其它内脏组织的沉积，导致组织的沉积，导致肾损害肾损害和和淀粉样变性淀粉样变性，轻链蛋白，轻链蛋白沉积于组织器官是淀粉样变性发生的主要原因。本沉积于组织器官是淀粉样变性发生的主要原因。本病发病年龄较轻，患者常以发热、贫血、严重的肾病发病年龄较轻，患者常以发热、贫血、严重的肾功能损害为主要症状，多数患者溶骨性损害严重。功能损害为主要症状，多数患者溶骨性损害严重。典型的免疫学检测结果：典型的免疫
18、学检测结果：血清及尿中往往可同时检测出免疫球蛋白轻链血清及尿中往往可同时检测出免疫球蛋白轻链血清中免疫球蛋白水平仅轻度降低或处于正常血清中免疫球蛋白水平仅轻度降低或处于正常低限，但低限，但免疫球蛋白免疫球蛋白/型比值明显异常型比值明显异常 根据轻链蛋白类型可将本病进一步区分为根据轻链蛋白类型可将本病进一步区分为 型和型和 型，型，型肾毒性较强。型肾毒性较强。疾病疾病多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤巨球蛋白血症巨球蛋白血症重链病重链病轻链病轻链病性别性别男男60%60%男男80%80%男男100%100%男男50%50%视力障碍视力障碍淋巴结肿大淋巴结肿大少见少见多见多见多见多见多见多见肝脾肿大肝脾肿大
19、少见少见多见多见多见多见少见少见溶骨性改变溶骨性改变多见多见少见少见不见不见少见少见肾功能损害肾功能损害M M蛋白种类蛋白种类IgG,A,DIgG,A,D或或E EIgMIgM重链重链(,或或)轻链轻链（,）诊断后平均诊断后平均生存期生存期2 2年年4 4年年122年年 型：型：11年年 四种浆细胞疾病的比较四种浆细胞疾病的比较五、良性单克隆丙种球蛋白血症五、良性单克隆丙种球蛋白血症良性单克隆丙种球蛋白病（良性单克隆丙种球蛋白病（benign monoclonal gammopathy）是指血清中出现是指血清中出现高水平免疫球蛋白高水平免疫球蛋白，但并但并无浆细胞恶性增殖无浆细胞恶性增殖的疾病
20、。一般无临床症状，的疾病。一般无临床症状，往往因其它疾病就诊时发现血中有往往因其它疾病就诊时发现血中有M M蛋白，但其并蛋白，但其并不呈进行性增加，在少部分正常老年人群中也可不呈进行性增加，在少部分正常老年人群中也可出现上述情况。出现上述情况。三、恶性与良性单克隆丙种球蛋白三、恶性与良性单克隆丙种球蛋白病的鉴别诊断病的鉴别诊断 恶性与良性单克隆丙种球蛋白病的鉴别诊断恶性与良性单克隆丙种球蛋白病的鉴别诊断第四节第四节免疫球蛋白异常增生免疫球蛋白异常增生常用的免疫检测常用的免疫检测对免疫球蛋白异常增殖病的检对免疫球蛋白异常增殖病的检测，其目的是早期发现疾病、监控测，其目的是早期发现疾病、监控病情和
21、判断预后病情和判断预后 血清区带电泳血清区带电泳 免疫电泳免疫电泳 免疫固定电泳免疫固定电泳 血清免疫球蛋白定量血清免疫球蛋白定量常用的免疫学方法常用的免疫学方法血清区带电泳是测定血清区带电泳是测定M M蛋白的一种定性实验，蛋白的一种定性实验，常采用醋酸纤维素膜和琼脂糖电泳两种方法。常采用醋酸纤维素膜和琼脂糖电泳两种方法。M M蛋白在电泳时出现于蛋白在电泳时出现于 区代中，不同类区代中，不同类型的型的M M蛋白的电泳后所处位置略有不同蛋白的电泳后所处位置略有不同 一、血清区带电泳一、血清区带电泳图图1 14 4号为多发性骨髓瘤病人的血清蛋白电泳图谱号为多发性骨髓瘤病人的血清蛋白电泳图谱1313
22、1 12 23 34 45 56 67 78 89 9101011111212二、免疫电泳二、免疫电泳免疫电泳是将琼脂糖电泳和免疫双向扩免疫电泳是将琼脂糖电泳和免疫双向扩散相结合的一项技术散相结合的一项技术 血清标本先行区带电泳分成区带，继而用血清标本先行区带电泳分成区带，继而用特定的抗血清进行免疫扩散，阳性样本的特定的抗血清进行免疫扩散，阳性样本的M M蛋白将在适当的部位形成异常沉淀弧，蛋白将在适当的部位形成异常沉淀弧，根据抗血清的种类、电泳位置及沉淀弧的根据抗血清的种类、电泳位置及沉淀弧的形状可以对形状可以对M M蛋白作出判定。蛋白作出判定。三、免疫固定电泳三、免疫固定电泳免疫固定电泳是血
23、清免疫固定电泳是血清区带电泳区带电泳与免疫与免疫沉淀沉淀反应反应相结合的定性实验。相结合的定性实验。与免疫电泳比较免疫固定电泳具有更高的灵敏与免疫电泳比较免疫固定电泳具有更高的灵敏性，性，M M蛋白在免疫固定电泳中显示狭窄而界限蛋白在免疫固定电泳中显示狭窄而界限明确的区带，而多克隆增殖或正常血清明确的区带，而多克隆增殖或正常血清 球蛋球蛋白区带则比较弥散白区带则比较弥散 MMIgA型免疫固定电泳（血清标本）免疫固定电泳（血清标本）尿标本尿标本正常为本周氏蛋正常为本周氏蛋白阴性（样本白阴性（样本3 3）本周氏蛋白阳性本周氏蛋白阳性（样本（样本1 1：型）型）M M蛋白的检测蛋白的检测 尿液轻链蛋
24、白的检测尿液轻链蛋白的检测 异常免疫球蛋白检测的实验应异常免疫球蛋白检测的实验应用原则用原则 第五节第五节异常免疫球蛋白的测定异常免疫球蛋白的测定血清区带电泳可检出血清区带电泳可检出M M蛋白，但不能检出蛋白，但不能检出M M蛋白蛋白的类型；免疫电泳和免疫固定电泳可检出的类型；免疫电泳和免疫固定电泳可检出M M蛋蛋白的类型，但不能确定其含量。白的类型，但不能确定其含量。疑为本周蛋白阳性的标本宜进一步做确证实验，疑为本周蛋白阳性的标本宜进一步做确证实验，直接采用定量检测方法对尿中直接采用定量检测方法对尿中 链和链和 链进行定链进行定量分析，或将尿液透析浓缩量分析，或将尿液透析浓缩5050倍后做免
25、疫固定倍后做免疫固定电泳分析。电泳分析。一、一、M M蛋白的检测蛋白的检测二、尿液轻链蛋白的检测二、尿液轻链蛋白的检测凡检出无法解释的免疫球蛋白异常增高，都应建议做凡检出无法解释的免疫球蛋白异常增高，都应建议做进一步的检查。进一步的检查。一般先进行区带电泳分析、免疫球蛋白定量检测或尿一般先进行区带电泳分析、免疫球蛋白定量检测或尿本本-周蛋白定性作为初筛实验。周蛋白定性作为初筛实验。对于阳性者宜进行免疫电泳、免疫固定电泳、免疫球对于阳性者宜进行免疫电泳、免疫固定电泳、免疫球蛋白亚型定量和血清及尿中轻链等检测作为确证实验。蛋白亚型定量和血清及尿中轻链等检测作为确证实验。三、异常免疫球蛋白检测的实验
26、应用原则三、异常免疫球蛋白检测的实验应用原则1.1.免疫细胞大量增殖必然会导致免疫功能增强吗？免疫细胞大量增殖必然会导致免疫功能增强吗？2.2.免疫球蛋白的大量增殖源于什么细胞？免疫球蛋白的大量增殖源于什么细胞？3.3.何谓单克隆免疫球蛋白异常增殖？对机体是否有危害？何谓单克隆免疫球蛋白异常增殖？对机体是否有危害？4.4.白血病、淋巴瘤是否都可以造成免疫功能障碍？白血病、淋巴瘤是否都可以造成免疫功能障碍？5.5.浆细胞病与骨髓瘤的关系是什么？浆细胞病与骨髓瘤的关系是什么？6.6.免疫球蛋白异常增殖性疾病的免疫损伤机制是什么？免疫球蛋白异常增殖性疾病的免疫损伤机制是什么？7.7.良、恶性丙种球蛋
27、白增多的鉴别特点有哪些？良、恶性丙种球蛋白增多的鉴别特点有哪些？8.8.免疫球蛋白的检测方法有哪些？哪些方法是专门为检测单克免疫球蛋白的检测方法有哪些？哪些方法是专门为检测单克隆丙种球蛋白所设计的？隆丙种球蛋白所设计的？9.9.什么是本周蛋白？其检测方法是什么？什么是本周蛋白？其检测方法是什么？10.10.诊断免疫球蛋白异常增殖病有关实验的选择原则是什么？诊断免疫球蛋白异常增殖病有关实验的选择原则是什么？思考题思考题免疫增殖性疾病是指由于淋巴细胞发生恶性转化所免疫增殖性疾病是指由于淋巴细胞发生恶性转化所导致的一组疾病。免疫球蛋白的多克隆增殖多为良导致的一组疾病。免疫球蛋白的多克隆增殖多为良性；单克隆增殖多呈恶性发展趋势。性；单克隆增殖多呈恶性发展趋势。浆细胞异常增殖产生大量无正常功能及完整结构的浆细胞异常增殖产生大量无正常功能及完整结构的异常免疫球蛋白，可导致相应器官的功能障碍。异常免疫球蛋白，可导致相应器官的功能障碍。免疫球蛋白异常增殖病的免疫检测方法有：免疫球蛋白异常增殖病的免疫检测方法有：血清血清区带电泳；区带电泳；免疫电泳；免疫电泳；免疫固定电泳；免疫固定电泳；血清血清免疫球蛋白定量等。免疫球蛋白定量等。一般应采用两种以上的检测方法互相印证。一般应采用两种以上的检测方法互相印证。小小结结