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1、肿瘤免疫肿瘤免疫（tumor immunology）1主要内容主要内容概述概述肿瘤抗原肿瘤抗原机体对肿瘤机体对肿瘤AgAg的免疫应答的免疫应答肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤的免疫逃逸机制2 机体免疫系统通过细胞免疫等机制能识别机体免疫系统通过细胞免疫等机制能识别并特异地杀伤突变细胞，使突变细胞在未形并特异地杀伤突变细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前即被清除，但当机体免疫监视功成肿瘤之前即被清除，但当机体免疫监视功能不能清除突变细胞时，则可形成肿瘤。能不能清除突变细胞时，则可形成肿瘤。肿瘤免疫监视学说（肿瘤免疫监视学说（Burnet in Burnet in 1967 1967）概述概述3概述概述4免疫监
2、视的证据免疫监视的证据5淋巴细胞在肿瘤组织的浸润淋巴细胞在肿瘤组织的浸润6概述概述 机体免疫系统的发育是一个逐渐发育健全，再逐渐衰退弱机体免疫系统的发育是一个逐渐发育健全，再逐渐衰退弱的过程的过程机体免疫反应低下的两个年龄段：婴幼儿时期，老年时期机体免疫反应低下的两个年龄段：婴幼儿时期，老年时期临床上肿瘤发病的两个年龄高峰：临床上肿瘤发病的两个年龄高峰：第一个高峰第一个高峰56060岁老年人（功能衰退）岁老年人（功能衰退）普通人群肿瘤发病率，普通人群肿瘤发病率，2020岁为岁为15/1015/10万，万，6060岁上升至岁上升至1000/101000/10万；万；原发性和继发性免疫缺陷患者，恶
3、性肿瘤发病率比同龄原发性和继发性免疫缺陷患者，恶性肿瘤发病率比同龄正常人群高正常人群高100-300100-300倍；倍；机体免疫功能增强，肿瘤可自行消退或缓解，患者预后机体免疫功能增强，肿瘤可自行消退或缓解，患者预后较好；较好；7肿瘤抗原肿瘤抗原v肿瘤抗原产生的分子机制肿瘤抗原产生的分子机制v肿瘤抗原的分类和特征肿瘤抗原的分类和特征8肿瘤抗原肿瘤抗原（tumorantigen)定义：细胞癌变过程中新出现的抗原定义：细胞癌变过程中新出现的抗原以及过度表达的抗原物质以及过度表达的抗原物质的总称。的总称。产生机制产生机制新的蛋白质新的蛋白质蛋白的特殊降解产物蛋白的特殊降解产物基因突变或重排使蛋白结
4、构发生改变基因突变或重排使蛋白结构发生改变隐蔽的抗原表位暴露隐蔽的抗原表位暴露多种膜蛋白分子的异常聚集多种膜蛋白分子的异常聚集胚胎抗原或分化抗原的异常高表达胚胎抗原或分化抗原的异常高表达9（一）根据肿瘤抗原的特异性，可分为二大类（一）根据肿瘤抗原的特异性，可分为二大类肿瘤特异性抗原肿瘤特异性抗原肿瘤相关抗原肿瘤相关抗原（Tumor specific antigen,TSA)Tumor specific antigen,TSA)（Tumor associated antigen,TAA)Tumor associated antigen,TAA)肿瘤细胞特有，正常细胞不存在肿瘤细胞特有，正常细胞不
5、存在正常细胞组织也存在，但肿瘤细正常细胞组织也存在，但肿瘤细胞中含量明显增高胞中含量明显增高101112(二二)根据肿瘤诱发和发生的分类根据肿瘤诱发和发生的分类v化学或物理因素诱发的肿瘤抗原化学或物理因素诱发的肿瘤抗原v病毒诱发的肿瘤抗原病毒诱发的肿瘤抗原v自发性肿瘤抗原自发性肿瘤抗原v胚胎抗原或分化抗原胚胎抗原或分化抗原131.化学或物理因素诱发肿瘤抗原化学或物理因素诱发肿瘤抗原化学：甲基胆蒽、亚硝酸胺等。化学：甲基胆蒽、亚硝酸胺等。物理：紫外线、物理：紫外线、X-射线、放射性粉尘。射线、放射性粉尘。化学致癌剂或辐射化学致癌剂或辐射基因突变基因突变特点：特异性高抗原性弱，明显的个体特异性特点
6、：特异性高抗原性弱，明显的个体特异性同一致癌剂同一致癌剂不同个体甚至不同部位不同个体甚至不同部位不同特异性不同特异性14化学致癌物化学致癌物同系同系小鼠小鼠小鼠小鼠小鼠小鼠小鼠小鼠小鼠小鼠同一个同一个体小鼠体小鼠152.2.病毒诱发的肿瘤抗原病毒诱发的肿瘤抗原EBEB病毒病毒(EBV)(EBV)鼻咽癌、鼻咽癌、B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤人乳头状瘤病毒人乳头状瘤病毒(HPV)(HPV)宫颈癌宫颈癌乙肝和丙肝病毒（乙肝和丙肝病毒（HBVHBV、HCVHCV）肝癌肝癌人嗜人嗜T T淋巴细胞病毒淋巴细胞病毒1 1（HTLV-1HTLV-1）T T细胞白血病细胞白血病多瘤病毒（多瘤病毒（PVPV）、猿猴
7、）、猿猴4040病毒（病毒（SV40SV40）、腺病毒）、腺病毒16由病毒基因编码但又不同于病毒本身的抗原由病毒基因编码但又不同于病毒本身的抗原（病毒肿瘤相关抗原）（病毒肿瘤相关抗原）特点：同一病毒诱发的不同种类的肿瘤，特点：同一病毒诱发的不同种类的肿瘤，无论其组织来源或动物种类如何不同，无论其组织来源或动物种类如何不同，均表达相同抗原，且抗原性强。均表达相同抗原，且抗原性强。172.病毒诱发的肿瘤抗原病毒诱发的肿瘤抗原病毒病毒不同种属不同种属小鼠小鼠大鼠大鼠豚鼠豚鼠TAA183.3.自发性肿瘤自发性肿瘤环境因素或自发突变形成，环境因素或自发突变形成，故有些类似故有些类似1 1，有些类似，有些
8、类似2 2举例：举例：癌基因或癌基因或突变型抑突变型抑癌基因癌基因突变的突变的RasRas基因编码蛋白基因编码蛋白（p21p21）突变的抑癌基因编码蛋白突变的抑癌基因编码蛋白（p53p53）染色体易位产生的融合蛋白染色体易位产生的融合蛋白（p210p210）194.4.胚胎抗原或分化抗原胚胎抗原或分化抗原胚胎抗原（胚胎抗原（fetal antigen)fetal antigen)：胚胎组织的正常：胚胎组织的正常抗原，出生后逐渐消失或极微量，但在癌变细抗原，出生后逐渐消失或极微量，但在癌变细胞中又大量出现胞中又大量出现.由于此类抗原是在某些细胞由于此类抗原是在某些细胞的特定分化阶段表达，而正常细
9、胞不表达，故的特定分化阶段表达，而正常细胞不表达，故又称为分化抗原（又称为分化抗原（differetiation antigen)differetiation antigen)。甲胎蛋白（甲胎蛋白（AFPAFP）：肝癌）：肝癌癌胚抗原（癌胚抗原（CEACEA）：结肠癌）：结肠癌2021机体对肿瘤抗原的免疫应答机体对肿瘤抗原的免疫应答非特异性免疫：非特异性免疫：特异性免疫：特异性免疫：巨噬细胞、巨噬细胞、NKNK细胞、多形核细胞细胞、多形核细胞体液免疫体液免疫细胞免疫细胞免疫22体液免疫体液免疫v激活补体系统溶解肿瘤细胞激活补体系统溶解肿瘤细胞v ADCC ADCC效应效应v 抗体的调理作用抗体
10、的调理作用v 抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体v 抗抗体体使使肿肿瘤瘤细细胞胞的的粘粘附附性性改改变变或或消消失失23体液免疫机制体液免疫机制CDCCDC、ADCCADCC、调理作用：、调理作用：通过补体、巨噬细胞、通过补体、巨噬细胞、NKNK细胞、中性粒细胞细胞、中性粒细胞介导杀伤肿瘤细胞介导杀伤肿瘤细胞24封闭抗体：封闭抗体：抑制与肿瘤细胞恶性转化、增殖、转移有关的抑制与肿瘤细胞恶性转化、增殖、转移有关的抗原抗原增强抗体：增强抗体：封闭抗原位点，阻碍杀伤性免疫细胞的作用封闭抗原位点，阻碍杀伤性免疫细胞的作用体液免疫机制体液免疫机制25Target Target ce
11、llcell激活补体系统激活补体系统 溶解靶细胞溶解靶细胞粘附特性改变粘附特性改变或丧失或丧失 封闭作用封闭作用体液免疫的抗肿瘤作用体液免疫的抗肿瘤作用 指由指由B淋巴细胞及抗体依赖的杀伤作用淋巴细胞及抗体依赖的杀伤作用26 肿瘤肿瘤 特特异性抗体异性抗体 肿瘤肿瘤 细细胞死亡胞死亡 NK细胞细胞 B/浆细胞浆细胞 肿瘤细胞肿瘤细胞 Fc受体受体Fc受体受体巨噬细胞巨噬细胞调理作用调理作用27细胞免疫细胞免疫vT细胞活化的有关信号传导过程细胞活化的有关信号传导过程（一）（一）TCR/CD3复合物介导的信号传导复合物介导的信号传导（二）辅助分子介导的信号（二）辅助分子介导的信号重要的有：重要的有
12、：B7：CD28、CD40：CD40L、LFA-1：ICAM-1，2，3282930细胞免疫细胞免疫T细胞的抗肿瘤作用细胞的抗肿瘤作用1CD8+CTL A.A.结合肿瘤抗原，杀伤肿瘤细胞结合肿瘤抗原，杀伤肿瘤细胞 B.B.分泌细胞因子分泌细胞因子2CD4+Th A.A.辅助激活辅助激活CTL,BCTL,B细胞细胞,NK,NK，巨噬细胞，巨噬细胞;B.B.分泌细胞因子分泌细胞因子：IL-2IL-2，IFN-IFN-，TFN-TFN-C.C.少数属于细胞毒性少数属于细胞毒性T T细胞具有杀瘤作用细胞具有杀瘤作用31T cellTumor cellperforinInactive procaspas
13、eActived caspaseDead tumor cellCTL 细胞释放穿孔素和颗粒酶杀伤肿瘤细胞机制细胞释放穿孔素和颗粒酶杀伤肿瘤细胞机制granzymeCD8+T Cells32FasLFasTNFT cellTumor cellDeath domainTNFRInactive procaspaseActived caspaseDead tumor cellCTL的的FasL细胞毒作用细胞毒作用33NKNK细胞细胞不依赖抗体或补体、不需预先活化、不依赖抗体或补体、不需预先活化、无无MHCMHC限制即可直接杀伤肿瘤细胞限制即可直接杀伤肿瘤细胞ADCCADCC分泌分泌IFN-、IL-1、
14、IL-2非特异性免疫非特异性免疫34处理和呈递抗原处理和呈递抗原活化的巨噬细胞通过溶酶体酶直接杀伤活化的巨噬细胞通过溶酶体酶直接杀伤 可通过分泌细胞因子间接杀伤肿瘤细胞可通过分泌细胞因子间接杀伤肿瘤细胞合成和释放合成和释放NONOADCCADCC、调理作用、调理作用非特异性免疫非特异性免疫巨噬细胞巨噬细胞35肿瘤细胞肿瘤细胞巨噬细胞巨噬细胞补体受体补体受体Fc受体受体肿瘤细胞被破坏肿瘤细胞被破坏巨噬细胞巨噬细胞36肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤的免疫逃逸机制一、与肿瘤细胞有关因素一、与肿瘤细胞有关因素二、与宿主免疫系统有关因素二、与宿主免疫系统有关因素37肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤的免疫逃逸机制与肿瘤细胞
15、有关的因素：与肿瘤细胞有关的因素：肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变(antigenic modulation)(antigenic modulation)肿瘤细胞的肿瘤细胞的“漏逸漏逸”(sneaking through)(sneaking through)肿瘤细胞肿瘤细胞MHCMHC类分子表达低下或缺失类分子表达低下或缺失 肿瘤细胞导致的免疫抑制肿瘤细胞导致的免疫抑制 肿瘤细胞缺乏共刺激信号肿瘤细胞缺乏共刺激信号 肿瘤细胞抗凋亡肿瘤细胞抗凋亡 38缺缺乏乏有有效效抗抗原原39缺缺乏乏MHCI类类分分子子40 缺缺乏乏协协同同刺刺激激分分子子41封封闭闭因因子子的的作作用用42肿瘤分泌肿瘤分泌免疫抑制分子免疫抑制分子43机体免疫系统机体免疫系统肿瘤细胞的肿瘤细胞的 漏逸漏逸 44与宿主免疫系统有关的因素与宿主免疫系统有关的因素(1)(1)机体免疫系统功能低下或缺陷机体免疫系统功能低下或缺陷(2)(2)机体的免疫耐受状态机体的免疫耐受状态肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤的免疫逃逸机制45