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1、21世纪器官移植热点，进展及其世纪器官移植热点，进展及其发展的新趋势发展的新趋势KidneyKidney-PancreasPancreasLiverHeartLungStem Cell58816210323523612024928,6951,2015138,9353,1301,5188,775535,07512,9164,086100,17961,19513,710117,984OrganCenters2001TotalWorldwide Transplant DirectoryClinical Transplants 2001KIDNEY Related donor Cadaver dono
2、r Unrelated living donorLIVERHEARTPANCREAS-KIDNEYPANCREASLUNGBONE MARROW393630322320181429Univ Colorado-DenverUniv Minnesota-MnplsFMUSP-Sao PauloU Colorado-DenverStanford UnivUniv Hosp-ZurichUniv MinnesotaThe Toronto HospFHCRC-SeattleSurvyrsHospitalClinical Transplants 2001Longest Surviving Transpla
3、nts-20010246810128789919395979901Transplant YearTransplants(x100)Cecka,Clinical Transplants 2001(p.3)Annual Changes in Living Donor Relationships(1988-2000)HLA mm SibParentOffspringHLA-IdSpouseOtherBennett,Clinical Transplants 2001(p.29)Annual One-Year Patient Survival after Thoracic Organ Transplan
4、tation02040608010068-798285941-62000Year of Transplant1-Year Survival(%)HeartHeart-LungLung919788Harper,Clinical Transplants 2001(p.83)Deaths on the UNOS Waiting List0510152025Percent of Waiting Patients88949092969800YearHeartLiverKidneyRosendale,Clinical Transplants 2001(p.87)Waiting List and Recov
5、ered Organs in the US020406080889092949698YearWaiting listCadaveric donor organs00Number(x1,000)Rosendale,Clinical Transplants 2001(p.94)Annual Numbers of Living and Cadaver Donors012345688909294969800YearNumber of Donors(x1000)CadaverLivingTransplant Year01020304050Percent Over Age 5087899193959799
6、01DonorRecipient2030405060Mean Age(Years)8789919395979901DonorRecipientCecka,Clinical Transplants 2001(p.9)Annual Changes in Cadaver Donor and Recipient AgesYear2030405060Mean Age(Years)8789919395979901DonorRecipient01020304050Percent Over Age 508789919395979901RecipientDonorCecka,Clinical Transplan
7、ts 2001(p.10)Annual Changes in Living Donor and Recipient Ages器官移植令人瞩目的成绩归于器官移植令人瞩目的成绩归于外科技术的日臻成熟外科技术的日臻成熟更为有效，安全的新型免疫抑制剂的不断推更为有效，安全的新型免疫抑制剂的不断推出出及临床应用起了重要作用。及临床应用起了重要作用。21世纪随着相关技术的不断突破，将有世纪随着相关技术的不断突破，将有1/3的的疾病的治疗与器官移植有关。疾病的治疗与器官移植有关。21世纪器官移植现状及其世纪器官移植现状及其发展的新趋势发展的新趋势21世纪初，世纪初，第第18届国际器官移植大会届国际器官移植大
8、会(罗马)，充分肯定了充分肯定了20世纪下半叶在器官移植领域取得的显著世纪下半叶在器官移植领域取得的显著成就，并被认为是成就，并被认为是“人类科学领域发展的巨大一步人类科学领域发展的巨大一步”。美国美国UNOS资料资料:截止截止2001年止，年止，全球肾脏移植总数全球肾脏移植总数535075例，例，存活率：亲属肾移植最长存活率：亲属肾移植最长39年，尸体肾移植最长年，尸体肾移植最长36年，年，活体非亲属供肾移植最长活体非亲属供肾移植最长30年。年。肝脏移植肝脏移植100,179例，例，最长存活最长存活32年年心脏移植心脏移植61195例，例，最长存活最长存活23年，年，中国肾移植中国肾移植22
9、000年肾移植年肾移植:5000余例余例/年年总计总计30000余例余例年肾移植数年肾移植数仅次于美国居世界第二仅次于美国居世界第二Harper,Clinical Transplants 2001(p.77)The UNOS Waiting List October 2001n=84,277Kidney63%Heart-Lung1%Pancreas Islets1%Pancreas1%Kidney-Pancreas3%Liver22%Heart5%Lung5%Intestine 60yearsSplit-Livertransplant撤除皮质激素问题撤除皮质激素问题皮质激素表现出多环节的广泛抗
10、炎症反应的作用机制；皮质激素表现出多环节的广泛抗炎症反应的作用机制；包括：包括：阻断阻断NF-AT的产生，的产生，抑制抑制IL-2与其受体的结合，与其受体的结合，抑制抑制CD28共刺激通路，共刺激通路，抑制十四佛波酯导致抑制十四佛波酯导致CD40L的上调及下调的上调及下调IL-1B和和TNF-r的表达的表达作为新，旧免疫抑制方案中的一部分，作为新，旧免疫抑制方案中的一部分，50年代起在器年代起在器官移植中应用至今。官移植中应用至今。长期应用皮质激素可使下列危险性增加：长期应用皮质激素可使下列危险性增加：心血管疾病，心血管疾病，糖尿病，糖尿病，感染性疾病感染性疾病骨质疏松等发病的，骨质疏松等发病
11、的，可使儿童的生长受抑制，受者的肾上腺皮质功能可使儿童的生长受抑制，受者的肾上腺皮质功能受抑制。受抑制。#但撤除激素的问题目前依然有争论。但撤除激素的问题目前依然有争论。近来的研究显示近来的研究显示不同的器官移植，免疫抑制方案的不同，撤除皮质激素不同的器官移植，免疫抑制方案的不同，撤除皮质激素的时间，幅度及安全性不一样。的时间，幅度及安全性不一样。已有文献报道在肝脏，肾脏，心脏移植，胰已有文献报道在肝脏，肾脏，心脏移植，胰-肾联合移肾联合移植及胰岛细胞移植中都取得了皮质激素撤除的近期及中植及胰岛细胞移植中都取得了皮质激素撤除的近期及中期成功。期成功。作者尸体肾移植中应用作者尸体肾移植中应用FK
12、-506+MMF的免疫抑制方案的免疫抑制方案成功撤除了皮质激素成功撤除了皮质激素(1年随访年随访)。显示感染及心血管并。显示感染及心血管并发症降低的优势。发症降低的优势。在肾脏移植及心脏移植中撤除皮质激素的长期效果有待在肾脏移植及心脏移植中撤除皮质激素的长期效果有待继续作长期随访研究才能确定。继续作长期随访研究才能确定。撤除皮质激素的适宜时间是什么？撤除皮质激素的适宜时间是什么？(1)在在CSA+Aza+Pred的免疫抑制方案中，撤除皮质激素后，的免疫抑制方案中，撤除皮质激素后，显示在移植后早期显示在移植后早期急性排斥反应发生率高于移植后晚急性排斥反应发生率高于移植后晚期撤除。期撤除。一些皮质
13、激素很重要的长期不良反应如白内障，骨质病一些皮质激素很重要的长期不良反应如白内障，骨质病变等，可能就是由于移植后初期大剂量皮质激素的应用变等，可能就是由于移植后初期大剂量皮质激素的应用触发了以后的组织病理损害，在移植数月后，触发了以后的组织病理损害，在移植数月后，再撤除再撤除激素，已不能逆转。激素，已不能逆转。撤除皮质激素的适宜时间是什么？撤除皮质激素的适宜时间是什么？(2)在灵长类模型上新近的研究表明，皮质激素可能抑制在灵长类模型上新近的研究表明，皮质激素可能抑制了免疫耐受诱导环节了免疫耐受诱导环节(通过阻断通过阻断T细胞信号传导最终细胞信号传导最终导致淋巴细胞凋亡导致淋巴细胞凋亡)。由于淋
14、巴细胞凋亡信号可能在。由于淋巴细胞凋亡信号可能在移植后抗原递呈给移植后抗原递呈给T细胞后很早阶段发生，而移植后细胞后很早阶段发生，而移植后早期大剂量应用皮质激素根据上述的机制可能对移植早期大剂量应用皮质激素根据上述的机制可能对移植受者不利，至少术后初期应用大剂量皮质激素不是理受者不利，至少术后初期应用大剂量皮质激素不是理想的免疫抑制方案。想的免疫抑制方案。为取得移植受者免疫耐受，似乎大剂量皮质激素在移为取得移植受者免疫耐受，似乎大剂量皮质激素在移植后早期就应完全避免应用植后早期就应完全避免应用。由由于于排排斥斥的的防防治治及及移移植植器器官官的的长长期期存存活活是是一一非非常常复复杂杂的的问问
15、题题，综综合合各各种种因因素素考考虑虑，是是在在移移植植后后早早期还是晚期撤除皮质激素，应兼顾：期还是晚期撤除皮质激素，应兼顾：(1)急性排斥反应危险性，急性排斥反应危险性，(2)免疫抑制剂不良反应的危险性，免疫抑制剂不良反应的危险性，(3)对移植免疫耐受的影响对移植免疫耐受的影响早早期期撤撤除除皮皮质质激激素素(Tx3月月的的对对象象，似似乎乎应应当当被被限限制制选选择择具具有有低低排排斥斥反反应应危危险险性性和和/或或高高激激素素不不良良反反应应发发生危险性的病人中；生危险性的病人中；后后期期撤撤除除皮皮质质激激素素(Tx3月月),应应当当选选择择那那些些具具有有高高急急性排斥反应危险性且
16、低皮质激素不良反应危险性的病人性排斥反应危险性且低皮质激素不良反应危险性的病人，l早期撤除皮质激素早期撤除皮质激素-低低AR危险性危险性(1)亚洲人和高加索人亚洲人和高加索人(2)首次移植首次移植(3)活体亲属肾活体亲属肾/移植配型良好移植配型良好-高激素不良反应危险性高激素不良反应危险性(1)正在发生骨质疏松症者正在发生骨质疏松症者(2)绝经期后的女性绝经期后的女性(3)有糖尿病家族史或糖耐量较差的移植受者有糖尿病家族史或糖耐量较差的移植受者肝脏作为肝脏作为“特殊的免疫器官特殊的免疫器官”在肝移植中显示在肝移植中显示AR，CR(慢性排斥慢性排斥)丢失移植器官很少见丢失移植器官很少见，AR对长
17、期肝脏移植存活似乎无明显不良影响，对长期肝脏移植存活似乎无明显不良影响，肝移植撤除皮质激素能较好的耐受肝移植撤除皮质激素能较好的耐受(5年随访年随访)，显显示示可可减减少少因因皮皮质质激激素素应应用用导导致致的的心心血血管管并并发发症症的的发发生生胰岛细胞移植胰岛细胞移植皮质激素的撤除是取得移植成功的关键因素皮质激素的撤除是取得移植成功的关键因素。#皮皮质质激激素素可可干干扰扰新新移移植植的的胰胰岛岛细细胞胞功功能能及及影影响响胰胰岛岛素素的的活活性性，具具有有独独特特意意义义，已已有有多多个个中中心心报报道道了了成成功功的的例子。例子。而而胰胰岛岛细细胞胞移移植植在在不不久久的的将将来来可可
18、能能取取代代全全胰胰腺腺移移植植作作为为I型糖尿病及糖尿病并发终末期肾病的有效治疗。型糖尿病及糖尿病并发终末期肾病的有效治疗。未未来来的的研研究究热热点点可可能能在在于于哪哪一一种种不不含含激激素素的的免免疫抑制组合将成为更好的免疫抑制方案疫抑制组合将成为更好的免疫抑制方案？仍仍有有许许多多移移植植医医师师认认为为：撤撤除除激激素素免免疫疫抑抑制制剂剂可可能能面面临临不不可可接接受受的的AR或或CR发发生生，特特别别在在移移植后早期。植后早期。目前认为可能较为安全的停用免疫抑制剂方案是：目前认为可能较为安全的停用免疫抑制剂方案是：FK+MMFRAPA+CsA+MMF，新新型型抗抗CD25单单抗
19、抗的的应应用用可可能能更更有有利利于于皮皮质质激激素的撤除。素的撤除。CNIs减量及撤除问题减量及撤除问题钙调磷酸酶钙调磷酸酶(CN)通路在对调节通路在对调节T细胞激活和分化中起关细胞激活和分化中起关键作用的系列细胞因子的产生方面具有非常重要作用，键作用的系列细胞因子的产生方面具有非常重要作用，CN依赖的依赖的T细胞活化过程可被细胞活化过程可被CNIs抑制。抑制。钙调磷酸酶抑制剂钙调磷酸酶抑制剂(CNIs)：CSA和和FK-506，虽然具有强，虽然具有强效免疫抑制作用，但效免疫抑制作用，但CNIs能引起包括肾毒性在内的许多能引起包括肾毒性在内的许多副作用，这些不良反应限制了它们的临床应用。副作
20、用，这些不良反应限制了它们的临床应用。已有作者报道已有作者报道肾肾 移移 植植 1月月 内内 应应 用用 新新 型型 抗抗 CD25单单 抗抗 Zenapax+MMF(RAPA)及及中中等等剂剂量量的的CNIs和和皮皮质质激素，激素，移移植后植后1月停用皮质激素，月停用皮质激素，CNIs减量，减量，移植后移植后3月月MMF(RAPA)维持维持+低剂量低剂量CNIs(=3mg/kg/d)维持，并未发现急性排斥反应增加。维持，并未发现急性排斥反应增加。可以预见可以预见随着新的免疫抑制剂及其新的单抗如随着新的免疫抑制剂及其新的单抗如FTY-720，RAPA/SDZRADMMF/ERLZenapax/
21、SimulectCampath-1H等等在在移移植植临临床床的的应应用用，一一个个没没有有皮皮质质激激素素，没没有有CNIs的的新新免免疫疫抑抑制制方方案案将将会会产产生生，从从而而使使器器官官移移植植的长期存活上一个新的台阶。的长期存活上一个新的台阶。FTY-720：本世纪初将作为很有潜力的新型免疫抑制剂在移植临床应用。本世纪初将作为很有潜力的新型免疫抑制剂在移植临床应用。FTY720是目前器官移植领域免疫抑制剂研究的热点。是目前器官移植领域免疫抑制剂研究的热点。迄今为止迄今为止FTY720是唯一具有是唯一具有“免疫调控功能免疫调控功能”的免疫抑制剂，其免的免疫抑制剂，其免疫抑制的药理机制具
22、有独特性，疫抑制的药理机制具有独特性，不损害不损害T细胞活化，扩增，及宿主抗感染的免疫记忆作用，主要作用细胞活化，扩增，及宿主抗感染的免疫记忆作用，主要作用机制是机制是调节淋巴细胞对化学趋化因子的导向及反应，抑制调节淋巴细胞对化学趋化因子的导向及反应，抑制T细胞向炎细胞向炎症部位浸润。症部位浸润。III期临床试验期临床试验(适宜的剂量适宜的剂量)及动物试验及动物试验(机制机制)仍在继续，仍在继续，动物试验显示：动物试验显示：FTY-720可可迅迅速速逆逆转转及及减减少少外外周周血血所所有有淋淋巴巴细细胞胞亚亚群群的的数数目目(降降低低T、B细胞细胞70-80%)不影响不影响NK细胞，粒细胞及单
23、核细胞功能。细胞，粒细胞及单核细胞功能。多中心的研究表明多中心的研究表明:FTY720+CsA+pred与与MMF+CsA+pred相似。患者相似。患者的耐受性良好的耐受性良好FTY720应用的移植受者个体间变异小，病人能很好的耐受，应用的移植受者个体间变异小，病人能很好的耐受，每天只需服用一次，每天只需服用一次，对不同的移植器官，不同的免疫抑制剂方案，对不同的移植器官，不同的免疫抑制剂方案，FTY720应用应用什么剂量是较适合的？是将要解决的问题什么剂量是较适合的？是将要解决的问题此外，此外，FTY-720具有干扰白细胞粘附及迁移到移植具有干扰白细胞粘附及迁移到移植物血管内皮细胞的作用，可显
24、著减轻移植物缺血，物血管内皮细胞的作用，可显著减轻移植物缺血，再灌注损伤。对肝脏、肾脏具有缺血再灌注的保护再灌注损伤。对肝脏、肾脏具有缺血再灌注的保护作用，可以抑制慢性排斥反应。作用，可以抑制慢性排斥反应。FTY-720与与CTLA-4Ig联合应用可显著增强联合应用可显著增强CTLA-4Ig表达，延长移植大鼠心脏的存活率。表达，延长移植大鼠心脏的存活率。HBV及及HCV感染的移植受者免疫修饰治疗感染的移植受者免疫修饰治疗HBV及及HCV感染在亚洲尤其在中国呈高发状态，感染在亚洲尤其在中国呈高发状态，由于抗病毒治疗的进展，由于抗病毒治疗的进展，HBV及及HCV感染不再被列感染不再被列为器官移植的
25、禁忌证，使移植受者中这类患者的数为器官移植的禁忌证，使移植受者中这类患者的数量在增加。量在增加。抗病毒免疫与移植免疫在同一移植受者中如何调控抗病毒免疫与移植免疫在同一移植受者中如何调控？是目前器官移植免疫抑制所面临的新课题。？是目前器官移植免疫抑制所面临的新课题。皮质激素可促进肝炎病毒复制，疾病复发，皮质激素可促进肝炎病毒复制，疾病复发，免疫抑制方案中应撤除皮质激素，这被大多数移植医免疫抑制方案中应撤除皮质激素，这被大多数移植医师接受。师接受。OKT3及及ALG使使CMV感染的危险性增加，可能出现感染的危险性增加，可能出现免疫抑制过度，应限制应用，免疫抑制过度，应限制应用，CNIs具有肝毒性，
26、可加重肝功能的恶化，宜调整为具有肝毒性，可加重肝功能的恶化，宜调整为低剂量应用。低剂量应用。未来，应用未来，应用MMF+RAPA及应用抗及应用抗CD25单抗在移植单抗在移植术后作诱导治疗，及术后作诱导治疗，及MMF与与FTY-720的组合应用可的组合应用可能是一种较好的免疫抑制方案组合。能是一种较好的免疫抑制方案组合。对对HBV感染受者，预防性应用抗乙肝病毒制剂拉米呋感染受者，预防性应用抗乙肝病毒制剂拉米呋啶啶(lamivudine)和乙肝免疫球蛋白联合应用，可能和乙肝免疫球蛋白联合应用，可能较免疫抑制方案的选择更重要。较免疫抑制方案的选择更重要。T细细胞胞介介导导的的免免疫疫病病理理损损伤伤
27、参参与与在在HBV及及HCV感染相关的肝炎病理发生过程中，感染相关的肝炎病理发生过程中，MMF则则可可能能抑抑制制这这一一过过程程，对对乙乙肝肝及及丙丙肝肝感感染的治疗有利。染的治疗有利。MMF的免疫活性成分是的免疫活性成分是MPA(霉酚酸霉酚酸)是是IMPDH的抑制剂，通过的抑制剂，通过清清除除逆逆转转录录酶酶的的dGTP和和GTP,阻阻断断病病毒毒DNA的的形形成成，抑抑制制游游离离病病毒毒的的复复制制，尤尤其其是是HBVDNA整整合合入入宿宿主主细胞基因前游离病毒的复制。细胞基因前游离病毒的复制。所所以以，慢慢性性乙乙肝肝移移植植患患者者可可从从MPA中中得得益益，在在免免疫疫抑制的同时
28、，抑制的同时，可作为抗病毒药物预防可作为抗病毒药物预防HBV复发复发，MPA和和其其它它抗抗病病毒毒药药物物合合用用，可可加加强强抑抑制制HBV复复制制的作用。的作用。新新型型免免疫疫抑抑制制剂剂介介入入肝肝炎炎病病毒毒的的治治疗疗是是免免疫疫抑抑制制剂剂应应用的新概念。用的新概念。免疫抑制诱导治疗免疫抑制诱导治疗器器官官移移植植后后是是否否需需要要行行免免疫疫抑抑制制的的诱诱导导治治疗疗，选选择择怎怎样的适应证？样的适应证？需要平衡有利和不利的诸多方面后作出选择。需要平衡有利和不利的诸多方面后作出选择。器器官官移移植植后后早早期期，如如移移植植肾肾无无功功能能，或或延延迟迟恢恢复复(DGF)
29、，可可使使这这一一阶阶段段的的免免疫疫抑抑制制处处理理变变得得复复杂杂，并并可可能能被被AR发发生生所所掩掩盖盖，或或使使得得随随后后的的AR，及及CR发发生生的的危危险险性性增增加加，这这些些病病人人可可能能更更得得益益于于免免疫疫抑抑制制的的诱导治疗。诱导治疗。OKT3ALG/ATG有较明显的不良反应，目前已较少应用。有较明显的不良反应，目前已较少应用。严重不良反应，包括：严重不良反应，包括：细胞因子释放综合症，细胞因子释放综合症，血清病，血清病，抗鼠抗体问题，抗鼠抗体问题，CMV感染危险性增加。感染危险性增加。#近年来新型单抗有取代传统应用的单抗及多抗近年来新型单抗有取代传统应用的单抗及
30、多抗的趋势的趋势。新型单抗包括：新型单抗包括：抗抗CD25单抗单抗(作用于作用于IL-2R的的a链链)，Zenanpax(赛呢哌）赛呢哌）Simulect（舒莱）（舒莱）抗抗CD52单抗单抗-Campath-1HSimulet的的半半衰衰期期为为7天天，2剂剂Simulet能能饱饱和和循循环环淋淋巴巴细细胞胞表面的表面的IL2受体达受体达46周，周，这这样样可可能能会会减减少少医医生生和和患患者者对对毒毒性性更更大大的的维维持持用用免免疫疫抑抑制剂的依赖，如激素和制剂的依赖，如激素和CNIs。Simulect新的作用机制；新的作用机制；不仅阻断不仅阻断IL-2信号的传导，信号的传导，也也通通过
31、过下下调调IL-2/IL-15受受体体，B链链影影响响IL-15的的传传导导，从而预防从而预防AR发生。发生。III期期临临床床研研究究显显示示：对对肾肾移移植植后后发发生生DGF(延延迟迟性性肾肾功功能能恢恢复复)患患者者可可显显著著减减少少移移植植肾肾AR,患患者者能能较较好好耐耐受受，不不良良反应很少。可使肾毒性免疫抑制剂延迟使用。反应很少。可使肾毒性免疫抑制剂延迟使用。Campath-1H是是一一种种清清除除性性，特特异异性性针针对对CD52的的人人源源化化单单抗抗，最最近近，KirK报报道道了了在在同同种种肾肾移移植植中中应应用用Campath-1H单单抗抗取取得得令令人鼓舞的结果：
32、人鼓舞的结果：6例例尿尿毒毒症症患患者者在在移移植植术术前前3-5天天应应用用3剂剂(0.3 mg/kg)Campath-1H,移移植植术术后后移移植植肾肾功功能能即即刻刻恢恢复复良良好好，至至少少移移植植后后2周周内内不不需需要要其其它它免免疫疫抑抑制制剂剂应应用用，移移植植物物完完全全耐耐受受并并未出现，但随后需要的免疫抑制剂量较小，未出现，但随后需要的免疫抑制剂量较小，移移植植6月月后后移移植植肾肾穿穿刺刺活活检检，无无排排斥斥反反应应证证据据。在在首首剂剂应应用用后后，外外周周血血中中T，B淋淋巴巴细细胞胞消消失失，外外周周血血中中单单核核细细胞胞下下降降95%，而中性粒细胞和血小板无
33、减少。，而中性粒细胞和血小板无减少。初步研究显示初步研究显示Campath-1H是具有良好应用前景的单抗。是具有良好应用前景的单抗。免疫抑制药物的药代动力学新概念免疫抑制药物的药代动力学新概念免疫抑制剂的个体化应用，药代动力学指标是重免疫抑制剂的个体化应用，药代动力学指标是重要的参考依据。要的参考依据。强效免疫抑制剂强效免疫抑制剂NeoralCsA药代动力研究是近年药代动力研究是近年来器官移植免疫抑制剂临床应用的研究热点之一。来器官移植免疫抑制剂临床应用的研究热点之一。免疫抑制药物的药代动力学新概念免疫抑制药物的药代动力学新概念免疫抑制剂的个体化应用，药代动力学指标是重免疫抑制剂的个体化应用，
34、药代动力学指标是重要的参考依据。要的参考依据。强效免疫抑制剂强效免疫抑制剂NeoralCsA药代动力研究是近年药代动力研究是近年来器官移植免疫抑制剂临床应用的研究热点之一。来器官移植免疫抑制剂临床应用的研究热点之一。早早期期识识别别出出不不适适合合calcinurin抑抑制制剂剂治治疗疗的的移移植植受受者，者，为为移移植植临临床床提提供供了了实实用用，简简单单，安安全全，有有效效的的方方法。前瞻性研究提示：法。前瞻性研究提示：监测监测AUC0-45天达到，天达到，(C2RTx7天天达达到到1700ng/ml)，AR仅仅4%(RTx3M),未能达到标准者未能达到标准者AR41%(P=0.0000
35、3).免疫抑制诱导抗损伤组织保护性基因的产生免疫抑制诱导抗损伤组织保护性基因的产生既既往往器器官官移移植植免免疫疫抑抑制制剂剂应应用用，重重点点集集中中在在对对移移植植受受者者免免疫疫抑制的干预，但对移植物抗损伤的变化很少研究。抑制的干预，但对移植物抗损伤的变化很少研究。未未来来免免疫疫抑抑制制药药物物的的目目标标之之一一是是诱诱导导一一系系列列保保护护组组织织免免受受损损伤的基因产生。伤的基因产生。已经注意到在同种异体肾移植时，已经注意到在同种异体肾移植时，ABO不相容，不相容，有高滴度的抗移植物抗体存在，有高滴度的抗移植物抗体存在，但在移植后早期，移植肾仍有功能存活但在移植后早期，移植肾仍
36、有功能存活这这种种现现象象称称为为”移移植植物物接接受受”(graftadaptation),即即移移植植器器官官在在抗抗移移植植物物抗抗体体和和补补体体存存在在的的情情况况下下的的存存活活。尽尽管管移移植植物物淋淋巴巴细细胞胞被被激激活活后后内内皮皮细细胞胞等等炎炎症症反反应应广广泛泛存存在在，但但有有关关移移植植器器官官是是如如何何被被诱诱导导产产生生组组织织保保护护性性基基因因的的？依依然然是是知知之之甚甚少少的领域。的领域。器器官官移移植植后后，伴伴随随一一部部分分细细胞胞的的激激活活，部部分分基基因因上上调调，以以防防止细胞凋亡并抑制炎症初始反应。止细胞凋亡并抑制炎症初始反应。已已经
37、经发发现现A20是是一一种种抑抑制制NF-KB活活性性的的组组织织保保护护性性基基因因。而而NF-KB是炎症反应中起关键作用的转录因子是炎症反应中起关键作用的转录因子Bcl-2,Bcl-x属于抗凋亡基因属于抗凋亡基因HO-1(hemoxygenase-1)可可预预防防黏黏附附分分子子所所致致的的内内皮皮损损伤伤，HO-1还还能能通通过过产产生生血血红红素素分分解解产产物物如如胆胆红红素素来来减减轻轻组组织织损损伤，有抗补体或抗氧化作用。伤，有抗补体或抗氧化作用。一氧化氮一氧化氮则有抗血小板凝集和血管扩张作用。则有抗血小板凝集和血管扩张作用。已已有有报报道道，移移植植物物中中抗抗组组织织损损伤伤
38、的的保保护护性性基基因因的的上上调调能能防防止止移植器官发生超急，急性，及慢性排斥。移植器官发生超急，急性，及慢性排斥。因因此此，未未来来免免疫疫抑抑制制药药物物的的目目标标之之一一，是是能能诱诱导导出出系系列列抗抗组织损伤的保护性基因的产生。组织损伤的保护性基因的产生。免疫抑制剂个体化应用免疫抑制剂个体化应用未来免疫抑制剂发展的新趋势，从未来免疫抑制剂发展的新趋势，从经验性免疫抑制剂应用经验性免疫抑制剂应用转向转向免疫免疫抑制剂个体化应用，抑制剂个体化应用，免疫抑制剂应用的免疫抑制剂应用的“理想愿望理想愿望”目前还有大量目前还有大量问题未能解决，在移植临床实施仍十分困难。问题未能解决，在移植
39、临床实施仍十分困难。涉及到涉及到移植受者免疫状态的动态监测，识别，与评价。移植受者免疫状态的动态监测，识别，与评价。PRA，动态，动态PRA供，受者供，受者HLA-I，II类抗原匹配程度，类抗原匹配程度，未成熟未成熟DC的微嵌合程度，的微嵌合程度，TH1，TH2转化的方向或趋势，转化的方向或趋势，趋化因子的动态变化，趋化因子的动态变化，移植受者免疫抑制剂相关基因多态性及细胞因子基因多态性检测移植受者免疫抑制剂相关基因多态性及细胞因子基因多态性检测强效免疫抑制剂药代动力参数，强效免疫抑制剂药代动力参数，肾移植基础血清肌酐值及肾移植基础血清肌酐值及Tx1年血清肌酐值，有无年血清肌酐值，有无AR或或
40、DGF发生？发生？是否有是否有HBV及及HCV的潜在感染，的潜在感染，心血管状态，有无心血管状态，有无PTDM供体供体/受体年龄，受体年龄，BMI，供，受体器官匹配程度，供，受体器官匹配程度随着分子生物学，分子免疫学等学科的深入发展随着分子生物学，分子免疫学等学科的深入发展对对免免疫疫应应答答启启动动，调调节节，或或调调控控的的功功能能性性基基因因及及蛋蛋白质的发现与认识，白质的发现与认识，对移植免疫耐受机制的深入认识对移植免疫耐受机制的深入认识对组织保护性基因及蛋白的发现，对组织保护性基因及蛋白的发现，对免疫抑制剂靶点分子多态性的认识的深化对免疫抑制剂靶点分子多态性的认识的深化将导入真正意义上的免疫抑制剂个体化应用。将导入真正意义上的免疫抑制剂个体化应用。RejectionvsTolerance:ImmuneBalanceTh1Th1Th2Th2RejectionTolerance Induction?Immunosuppresion(20 cetury)Immunomodulation(21Century)