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1、消化系统消化系统神经内分泌肿瘤神经内分泌肿瘤2011-5n n神经内分泌肿瘤神经内分泌肿瘤(Neuroendocrine neoplasm-Neuroendocrine neoplasm-NENNEN)是一组起源于肽能神经元和神经内分泌是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤细胞的异质性肿瘤/具有神经内分泌分化具有神经内分泌分化(产产生肽类激素或具有神经内分泌标志物生肽类激素或具有神经内分泌标志物)的肿瘤的肿瘤n n消化系统所有消化系统所有NENNEN都有恶性潜能都有恶性潜能定义(美国美国SEERSEER数据库数据库)消化系统消化系统肺其它/未知分布情况百分比分布情况百分比(%)17
2、.217.2直肠直肠13.413.4空肠空肠/回肠回肠6.406.40胰腺胰腺6.006.00胃胃4.004.00结肠结肠3.803.80十二指肠十二指肠3.203.20盲肠盲肠3.003.00阑尾阑尾0.800.80肝脏肝脏人体内神经内分泌细胞的分布极为广泛人体内神经内分泌细胞的分布极为广泛胃肠道、胰腺、胆管和肝、支胃肠道、胰腺、胆管和肝、支气管和肺、肾上腺髓质、副神经节、甲状腺、甲状旁腺以及其他部位的神气管和肺、肾上腺髓质、副神经节、甲状腺、甲状旁腺以及其他部位的神经内分泌细胞经内分泌细胞 NENNEN最常见于消化系统最常见于消化系统(55-70%)(55-70%)分布0010020030
3、0400500600年年74 76 78 80 82 84 86 88 90 92 94 96 98 00 02 04所有恶性肿瘤的发病人数所有恶性肿瘤的发病人数神经内分泌治疗的发病人数神经内分泌治疗的发病人数每十万人中的发病人数每十万人中的发病人数过去30年间，NEN的发病率急剧上升(5倍)，这其中部分可能归因于诊断水平的提高来源:美国 SEER数据库.Adapted with permission from Yao JC,et al.J Clin Oncol.2008:26:3063-3072.流行病学流行病学 现状n n关于关于NENEN N的自然病程，目前所知甚少的自然病程，目前所知甚
4、少n n超过超过60%60%的的NENEN N诊断时已是晚期诊断时已是晚期n n晚期晚期NENNEN患者预后差患者预后差（中位生存时间是（中位生存时间是3333个月，个月，65%的晚期NET患者，总生存期不超过5年）n n化疗和其它治疗方式的临床数据有限，尤其晚期患者化疗和其它治疗方式的临床数据有限，尤其晚期患者 认识有限n n19071907年，年，Oberndorfer Oberndorfer 报导胃肠道一种特殊上皮性肿报导胃肠道一种特殊上皮性肿瘤，结构较单一、侵袭性小的瘤，结构较单一、侵袭性小的类似于癌的良性肿类似于癌的良性肿瘤瘤类癌类癌类癌类癌(Carcinoid tumor)(Car
5、cinoid tumor)(Carcinoid tumor)(Carcinoid tumor)n n19291929年年恶性、可发生转移恶性、可发生转移类癌类癌n n类癌类癌具有神经内分泌特性具有神经内分泌特性 弥散性神经内分泌系统弥散性神经内分泌系统 APUD APUD(amine perecursor uptake and decarboxylation)(amine perecursor uptake and decarboxylation)系统系统 神经内分泌肿瘤神经内分泌肿瘤=类癌类癌名称的演变前肠前肠 胸腺 食道 肺 胃 胰腺十二指肠中肠中肠 阑尾 回肠 盲肠 升结肠后肠后肠 远端
6、大肠 直肠n n19631963年，年，WilliamsWilliams和和SaudlerSaudler按胚胎发生将类癌按胚胎发生将类癌分为前肠、中肠和后肠三分为前肠、中肠和后肠三类类n n19801980年，第年，第1 1版版WHOWHO分类将分类将类癌应用于除胰腺和甲状类癌应用于除胰腺和甲状腺内分泌肿瘤、副神经节腺内分泌肿瘤、副神经节瘤、小细胞肺癌和皮肤瘤、小细胞肺癌和皮肤MerkelMerkel细胞癌以外的大多细胞癌以外的大多数数NENNEN(神经内分泌肿瘤神经内分泌肿瘤=类癌类癌)n nNENNEN：缓慢生长低度恶性：缓慢生长低度恶性高转移的高度恶性高转移的高度恶性 神经内分泌肿瘤神经
7、内分泌肿瘤=?=?类癌类癌 1980 2000 1980 2000I I 类癌类癌1.1.高分化神经内分泌瘤高分化神经内分泌瘤（WDETWDET）2.2.高分化神经内分泌癌高分化神经内分泌癌（WDECWDEC）3.3.低分化神经内分泌癌低分化神经内分泌癌/小小细胞癌（细胞癌（PDECPDEC）粘液类癌粘液类癌 混合性类癌混合性类癌-腺癌腺癌4.4.混合性外分泌混合性外分泌-内分泌癌内分泌癌（MEECMEEC）假瘤性病变假瘤性病变5.5.瘤样病变（瘤样病变（TLLTLL）消化系统神经内分泌肿瘤WHO分类 Consensus Conference on the ENETS Guidelines f
8、or the Diagnosis and Treatment of Neuroendocrine Gastrointestinal Tumors Frascati,Italy November,2005，20个国家62名专家Foregut TumorsNovember,2006，18个国家57名专家Midgut and Hindgut Tumors (1)pathology and genetics (11 participants)(2)surgery(10 participants)(3)imaging and radiology(10 participants)(4)medicine a
9、nd clinical pathology(31 participants)Virchows Arch(2006)449:395401Virchows Arch(2007)451:757762 Rindi,Klppel,Ahlman,Wiedenmann.TNM staging of foregut,midgut and hindgut(neuro)endocrine tumours:A consensus proposal including a grading system.1980 2000 1980 2000 2010201020102010I I 类癌类癌1.1.高分化神经内分泌瘤高
10、分化神经内分泌瘤（WDETWDET）1.NET G11.NET G1（类癌）（类癌）2.2.高分化神经内分泌癌高分化神经内分泌癌（WDECWDEC）2.NET G22.NET G2*3.3.低分化神经内分泌癌低分化神经内分泌癌/小小细胞癌（细胞癌（PDECPDEC）3.NEC(3.NEC(大细胞或小细胞型大细胞或小细胞型)粘液类癌粘液类癌 混合性类癌混合性类癌-腺癌腺癌4.4.混合性外分泌混合性外分泌-内分泌癌内分泌癌（MEECMEEC）4.4.混合性腺神经内分泌癌混合性腺神经内分泌癌（MANECMANEC）假瘤性病变假瘤性病变5.5.瘤样病变（瘤样病变（TLLTLL）5.5.增生性和肿瘤前病
11、变增生性和肿瘤前病变 *G2-NET*G2-NET不完全等于不完全等于WHO2000WHO2000分类的分类的WDECWDEC消化系统神经内分泌肿瘤WHO分类Neuroendocrine neoplasm=Neuroendocrine neoplasm=？Neuroendocrine tumorNeuroendocrine tumorNEN(Neuroendocrine neoplasm)NEN(Neuroendocrine neoplasm)神经内分泌肿瘤 NET(Neuroendocrine tumor)NET(Neuroendocrine tumor)神经内分泌瘤 高分化神经内分泌肿瘤高
12、分化神经内分泌肿瘤 NEC(Neuroendocrine caicinoma)NEC(Neuroendocrine caicinoma)神经内分泌癌 低分化神经内分泌肿瘤低分化神经内分泌肿瘤 MANEC(Mixed adenoneuroendocrine carcinoma)MANEC(Mixed adenoneuroendocrine carcinoma)混合性腺神经内分泌癌混合性腺神经内分泌癌 other(other(功能性或部位特异性功能性或部位特异性NEN)NEN)类癌类癌指类癌综合症（临床术语）指类癌综合症（临床术语）病理报告的内容 标本类型标本类型 手术切除标本手术切除标本(局部切
13、除、根治切除局部切除、根治切除)，内窥镜活检标本，穿刺内窥镜活检标本，穿刺(粗针、细针粗针、细针)标本标本 肿瘤的部位：原发部位不同，疾病预后也不同肿瘤的部位：原发部位不同，疾病预后也不同 肿瘤大小肿瘤大小(三维三维)、数目、数目(多发性肿瘤多发性肿瘤)肿瘤的类型：肿瘤的类型：NETNET、NECNEC、MANECMANEC 异常的组织学特征异常的组织学特征(嗜酸性细胞、透明细胞等嗜酸性细胞、透明细胞等)肿瘤分级：核分裂像数肿瘤分级：核分裂像数(10HPF)(10HPF)和和/或或Ki67Ki67标记指数标记指数 神经内分泌标志物：神经内分泌标志物：SynSyn、CgACgA、其它、其它 浸润
14、深度浸润深度/范围范围 切缘情况：切缘情况：阳性、阴性或邻近阳性、阴性或邻近(5mm(5mm时测量具体数值时测量具体数值)淋巴结转移、脉管侵犯、外周神经受累淋巴结转移、脉管侵犯、外周神经受累 其它：特殊要求的细胞类型和功能活性其它：特殊要求的细胞类型和功能活性 其它肿瘤成份其它肿瘤成份(非神经内分泌成份非神经内分泌成份)NET镜下特点n n肿瘤分化好，排列呈实性巢状肿瘤分化好，排列呈实性巢状(岛岛,结节结节)、小梁状、小梁状(缎缎带带)、腺管状等、腺管状等n n瘤细胞类似于正常内分泌细胞，呈多边形、卵圆形，瘤细胞类似于正常内分泌细胞，呈多边形、卵圆形，胞浆量中等，细胞核圆，轻至中度异型性，染色
15、质分胞浆量中等，细胞核圆，轻至中度异型性，染色质分布较均匀，无明显核仁布较均匀，无明显核仁n n核分裂像少见，核分裂像少见，Ki67Ki67标记指数低标记指数低小细胞NECn n肿瘤分化差，没有规则的生长模式肿瘤分化差，没有规则的生长模式(弥漫性或巢状弥漫性或巢状)，常见大片坏死常见大片坏死n n癌细胞较小癌细胞较小(约是淋巴细胞的约是淋巴细胞的2(3)2(3)倍倍)，胞浆稀少，核，胞浆稀少，核异型性明显、可见镶嵌排列异型性明显、可见镶嵌排列(molding)(molding)n n核分裂像常见，核分裂像常见，Ki67Ki67标记指数较高标记指数较高n n1/4-1/21/4-1/2的病例混杂
16、少量（的病例混杂少量（30%30%）腺癌或鳞癌成分）腺癌或鳞癌成分大细胞NECn n肿瘤分化差，呈巢状、小梁状，可有器官样、菊形团肿瘤分化差，呈巢状、小梁状，可有器官样、菊形团或栅栏状结构或栅栏状结构n n癌细胞较大、胞质丰富癌细胞较大、胞质丰富(相较于小细胞癌相较于小细胞癌)，核常空泡化，核常空泡化，核仁明显，并常见局部坏死核仁明显，并常见局部坏死n n核分裂像常见，核分裂像常见，Ki67Ki67标记指数较高标记指数较高混合性腺神经内分泌癌（MANEC）n n肿瘤由腺上皮和内分泌两种成分组成，每种成分肿瘤由腺上皮和内分泌两种成分组成，每种成分至少至少占占30%30%n n神经内分泌成分的分化
17、程度差异比较大，可以高分化，神经内分泌成分的分化程度差异比较大，可以高分化，也有可能是分化差的神经内分泌成分也有可能是分化差的神经内分泌成分n n除了腺癌成分外，也可以是鳞癌成分，但是比较罕见除了腺癌成分外，也可以是鳞癌成分，但是比较罕见n n腺癌中可存在腺癌中可存在少量散在内分泌细胞少量散在内分泌细胞，不归入此型，不归入此型n nMANECMANEC预后预后较单一成分的要较单一成分的要差差病理报告的内容 标本类型标本类型 手术切除标本手术切除标本(局部切除、根治切除局部切除、根治切除)，内窥镜活检标本，穿刺内窥镜活检标本，穿刺(粗针、细针粗针、细针)标本标本 肿瘤的部位：原发部位不同，疾病预
18、后也不同肿瘤的部位：原发部位不同，疾病预后也不同 肿瘤大小肿瘤大小(三维三维)、数目、数目(多发性肿瘤多发性肿瘤)肿瘤的类型：肿瘤的类型：NETNET、NECNEC、MANECMANEC 异常的组织学特征异常的组织学特征(嗜酸性细胞、透明细胞等嗜酸性细胞、透明细胞等)肿瘤分级：核分裂像数肿瘤分级：核分裂像数(10HPF)(10HPF)和和/或或Ki67Ki67标记指数标记指数 神经内分泌标志物：神经内分泌标志物：SynSyn、CgACgA、其它、其它 浸润深度浸润深度/范围范围 切缘情况：切缘情况：阳性、阴性或邻近阳性、阴性或邻近(5mm(5mm时测量具体数值时测量具体数值)淋巴结转移、脉管侵
19、犯、外周神经受累淋巴结转移、脉管侵犯、外周神经受累 其它：特殊要求的细胞类型和功能活性其它：特殊要求的细胞类型和功能活性 其它肿瘤成份其它肿瘤成份(非神经内分泌成份非神经内分泌成份)消化系统NEN组织学分级 标准 Grade G1 G2G3 Mitotic count(10HPF)a 20 Ki67 labeling index(%)b 2 320 20具体计算方法a.10 HPF(high power field)=2 mm2(假设假设40物镜物镜的视野直径视野直径0.5mm,0.5mm,否则需做相应调整否则需做相应调整),at least 50 fields evaluated in ar
20、eas of highest mitotic density b.MIB1 antibody，%of 5002,000 tumor cells in areas of highest nuclear labeling20304050607080901000010102030405060708090100Ki-67R2=0.813核分裂像核分裂像/10 HPFStrosberg J,et al.Human Pathology.2009;40:1262-1268.NEN组织学分级注意事项 a.a.核分裂数与核分裂数与Ki-67Ki-67标记指数之间正相关，标记指数之间正相关，两者可以相互替代，不一
21、致时用两者可以相互替代，不一致时用分级较高分级较高者者NEN组织学分级注意事项 a.a.核分裂数与核分裂数与Ki-67Ki-67标记指数之间正相关，标记指数之间正相关，两者可以相互替代，不一致时用分级较高者两者可以相互替代，不一致时用分级较高者 b.b.标本类型：标本类型：手术切除标本用第手术切除标本用第1 1条条 内镜活检内镜活检标本用标本用Ki-67Ki-67指数指数 细针穿刺标本细针穿刺标本不进行组织学分级不进行组织学分级G1G2G3NENde 分级与生存率(%)No.of deaths/total no.(%)2 Years 5 Years 10 Years Grade 31/158(
22、19.6)3 14/29(48.3)41.6 27.7 ND Pape UF et al.Cancer.2008;113:256-265.050100150200250Time(months)Cumulative SurvivalG1G2G3G1 vs.G2G1 vs.G3G2 vs.G3P=0.040P0.001PNEN的分级Pape UF et al.Cancer.2008;113:256-265.病理报告的内容 标本类型标本类型 手术切除标本手术切除标本(局部切除、根治切除局部切除、根治切除)，内窥镜活检标本，穿刺内窥镜活检标本，穿刺(粗针、细针粗针、细针)标本标本 肿瘤的部位：原发部位
23、不同，疾病预后也不同肿瘤的部位：原发部位不同，疾病预后也不同 肿瘤大小肿瘤大小(三维三维)、数目、数目(多发性肿瘤多发性肿瘤)肿瘤的类型：肿瘤的类型：NETNET、NECNEC、MANECMANEC 异常的组织学特征异常的组织学特征(嗜酸性细胞、透明细胞等嗜酸性细胞、透明细胞等)肿瘤分级：核分裂像数肿瘤分级：核分裂像数(10HPF)(10HPF)和和/或或Ki67Ki67标记指数标记指数 神经内分泌标志物：神经内分泌标志物：SynSyn、CgACgA、其它、其它 浸润深度浸润深度/范围范围 切缘情况：切缘情况：阳性、阴性或邻近阳性、阴性或邻近(5mm(5mm时测量具体数值时测量具体数值)淋巴结
24、转移、脉管侵犯、外周神经受累淋巴结转移、脉管侵犯、外周神经受累 其它：特殊要求的细胞类型和功能活性其它：特殊要求的细胞类型和功能活性 其它肿瘤成份其它肿瘤成份(非神经内分泌成份非神经内分泌成份)神经内分泌标志物必须检测项目突触素(Synaptophysin，Syn)广泛表达于NEN的瘤细胞，弥漫阳性，敏感性好高、低分化的NEN均表达 特异性差不仅仅在神经内分泌细胞不仅仅在神经内分泌细胞(分化分化)中表达中表达 (肾上肾上 腺皮质肿瘤，胰腺实性假乳头状肿瘤腺皮质肿瘤，胰腺实性假乳头状肿瘤)嗜铬粒蛋白A(Chromogranin A，CgA)特异性好 敏感性差低分化的NEN中可能为阴性 部分大肠和
25、阑尾NEN主要分泌CgB，而大多数市售 商品为CgA抗体，无法检测出CgB Ki67：用MIB-1抗体，标记率最高区，500-2000个细胞低分化NEN高分化NENSynCgA注意事项 a.不推荐使用其它神经内分泌标记物(CD56、NSE特异性较差)，也不推荐使用PCNAb.阳性只要定位准确即可判断，无需评价阳性强度或 半定量阳性细胞数c.高分化NENSyn与CgA 弥漫、强阳性 低分化NENSyn弥漫阳性，CgA弱或局灶阳性，甚至阴性CgACgA神经内分泌标志物可选检测项目 多肽激素和生物活性胺 胃泌素、生长抑素、高血糖素、血管活性肠肽、5-羟色胺和组胺等 注意：诊断非功能性NEN时不用瘤，
26、“免疫组化证实有产物”其它标记物 生长抑素受体（SSTR2-奥曲肽、SSTR5等）广谱角蛋白（AE1/AE3）、CK7-CK20(前肠-中后肠)CDX2中后肠 CD34、D2-40脉管癌栓病理报告的内容 标本类型标本类型 手术切除标本手术切除标本(局部切除、根治切除局部切除、根治切除)，内窥镜活检标本，穿刺内窥镜活检标本，穿刺(粗针、细针粗针、细针)标本标本 肿瘤的部位：原发部位不同，疾病预后也不同肿瘤的部位：原发部位不同，疾病预后也不同 肿瘤大小肿瘤大小(三维三维)、数目、数目(多发性肿瘤多发性肿瘤)肿瘤的类型：肿瘤的类型：NETNET、NECNEC、MANECMANEC 异常的组织学特征异
27、常的组织学特征(嗜酸性细胞、透明细胞等嗜酸性细胞、透明细胞等)肿瘤分级：核分裂像数肿瘤分级：核分裂像数(10HPF)(10HPF)和和/或或Ki67Ki67标记指数标记指数 神经内分泌标志物：神经内分泌标志物：SynSyn、CgACgA、其它、其它 浸润深度浸润深度/范围范围 切缘情况：切缘情况：阳性、阴性或邻近阳性、阴性或邻近(5mm(5mm时测量具体数值时测量具体数值)淋巴结转移、脉管侵犯、外周神经受累淋巴结转移、脉管侵犯、外周神经受累 其它：特殊要求的细胞类型和功能活性其它：特殊要求的细胞类型和功能活性 其它肿瘤成份其它肿瘤成份(非神经内分泌成份非神经内分泌成份)消化系统NEN的TNM分
28、期TNM staging for NEN of the gastric,duodenum/ampulla/proximal jejunum,pancreas;lower jejunum and ileum,appendix,colon and rectum Stage T N M I T1 N0 M0 IIA T2 N0 M0 II B T3 N0 M0 IIIA T4 N0 M0 III B Any T N1 M0 IV Any T Any N M1 the colon and rectum IA，I Bthe appendix TNM staging for NEN of the appe
29、ndixStage T N M I T1 N0 M0II T2,T3 N0 M0III T4 N0 M0 Any T N1 M0IV Any T Any N M1 n nT T分期基本相同的有分期基本相同的有n n胃胃 n n十二指肠、壶腹、近端空肠十二指肠、壶腹、近端空肠 n n远端空肠远端空肠/回肠回肠n n结肠结肠/直肠直肠 n nT T分期特殊的有分期特殊的有n n阑尾阑尾n n胰腺胰腺GastricTX Primary tumor cannot be assessedT0 No evidence of primary tumorTis In situ tumor/dysplasia(
30、1 cmT3 Tumor invades subserosaT4 Tumor invades peritoneum or adjacent structures For any T,add(m)for multiple tumors(for all organs)Duodenum/ampulla/proximal jejunumTXT0 T1 T2T3 Tumor invades pancreas or retroperitoneumT4 Tumor invades peritoneum or other organsLower jejunum and ileumTX T0T1 T2T3 Tu
31、mor invades subserosaT4 Tumor invades peritoneum/other organsColon and rectumTXT0T1 Tumor invades mucosa or submucosa T1A size 2 cmT3 Tumor invades subserosa/pericolic/perirectal fatT4 Tumor directly invades other organs/structures and/or perforates visceral peritoneumENETSAJCCT11cm 侵犯粘膜和粘膜下层T1a:最大径1cmT1b:12cmT2T22cm侵犯粘膜和粘膜下，和/或微小(3mm)侵犯浆膜下/阑尾系膜24cm，或侵犯盲肠T3T32cm，和/或广泛(3mm)侵犯浆膜下/阑尾系膜4cm，或侵犯回肠T4T4侵犯腹膜/其它器官侵犯邻近器官或结构如腹壁或骨骼肌阑尾NEN的T分期标准局限于胰腺，2 cm局限于胰腺，24 cm局限于胰腺 4 cm,或侵犯十二指肠/胆管扩散至胰周,但未侵犯大血管壁侵犯邻近器官或大血管壁侵犯大血管壁 ENETSAJCCT1T2T3T4胰腺NEN的T分期标准局限于胰腺，2cm局限于胰腺，2cm谢谢谢谢