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1、10/27/2022清清 洁洁 验验 证证江苏无锡江苏无锡 DHG二零零六年十二月二零零六年十二月10/27/2022内内 容容n由来、重点、范围由来、重点、范围n清洁验证的四个阶段清洁验证的四个阶段n开发开发n方案准备方案准备n方案实施方案实施n监控及再验证阶段监控及再验证阶段n清洁合格标准清洁合格标准n清洁验证小结清洁验证小结nYZJ-6个问题个问题10/27/2022由由 来来n1988年有一个制剂年有一个制剂-消胆胺树酯，因原料药受农用消胆胺树酯，因原料药受农用杀虫剂降解物污染从市场撤回。杀虫剂降解物污染从市场撤回。n污染的原因是使用了回收溶剂，回收溶剂的桶管理污染的原因是使用了回收溶
2、剂，回收溶剂的桶管理不善，那些桶原用以贮存杀虫剂生产中的回收溶剂，不善，那些桶原用以贮存杀虫剂生产中的回收溶剂，此后又用来贮存消胆胺树酯的回收溶剂。此后又用来贮存消胆胺树酯的回收溶剂。n受杀虫剂污染的原料药发往另一个制剂生产厂，结受杀虫剂污染的原料药发往另一个制剂生产厂，结果污染了流化床干燥器，由此引起许多产品的交叉果污染了流化床干燥器，由此引起许多产品的交叉污染。污染。10/27/2022重重 点点n从历史上看，从历史上看，FDA关注的重点是青霉素与非青霉素类关注的重点是青霉素与非青霉素类药品的交叉污染。药品的交叉污染。n有一位幼儿教师，怀里抱着一名幼儿，在有一位幼儿教师，怀里抱着一名幼儿，
3、在2小时前幼儿小时前幼儿注射过青霉素钠。孩子一泡尿撒在幼儿教师手臂上，注射过青霉素钠。孩子一泡尿撒在幼儿教师手臂上，十几秒钟后，教师突然呼吸困难，心慌气短，面色苍十几秒钟后，教师突然呼吸困难，心慌气短，面色苍白，不一会儿就呈现昏迷状态。经医生诊断为青霉素白，不一会儿就呈现昏迷状态。经医生诊断为青霉素过敏。过敏。n青霉素过敏反应的发生率约在青霉素过敏反应的发生率约在0.7%至至10%。由。由IgE（亲细胞免疫球蛋白（亲细胞免疫球蛋白E抗体）所致的全身性超过敏反应抗体）所致的全身性超过敏反应发生率为发生率为0.01%。n头孢类过敏几率明显低于青霉素（仅为其头孢类过敏几率明显低于青霉素（仅为其25）
4、10/27/2022范范 围围n Normally only cleaning procedures for product contact surfaces of the equipment need to be validated.Consideration should be given to non-contact parts.The intervals between use and cleaning as well as cleaning and reuse should be validated.Cleaning intervals and methods should be d
5、etermined.n欧盟欧盟GMP附录附录-15n通常只有接触产品设备表通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验证。面的清洁规程需要验证。非接触产品部分也应考虑非接触产品部分也应考虑d1。应验证设备使用与。应验证设备使用与清洁的间隔时间，以及已清洁的间隔时间，以及已清洁设备可保留的时间，清洁设备可保留的时间，并通过验证确定清洁的间并通过验证确定清洁的间隔时间和清洁方法。隔时间和清洁方法。nd1如多粉尘埃操作如多粉尘埃操作10/27/2022清洁验证目的清洁验证目的为什么要进行清洁验证？为什么要进行清洁验证？确立可靠的清洁方法和程序，以确立可靠的清洁方法和程序，以防止药品在生产过程中受到污染和
6、防止药品在生产过程中受到污染和交叉污染。交叉污染。10/27/2022符合符合GMP要求要求降低药物交叉污染及微生物污染的风险降低药物交叉污染及微生物污染的风险保证用药安全保证用药安全延长系统或设备的使用寿命延长系统或设备的使用寿命提高企业经济效益提高企业经济效益清洁清洁验证验证的必要性的必要性10/27/2022从设备表面去除可见及不可见物质的过程：从设备表面去除可见及不可见物质的过程：活性成分及其降解产物活性成分及其降解产物辅料辅料清洁剂清洁剂微生物微生物润滑剂润滑剂设备运行过程中产生的微粒等设备运行过程中产生的微粒等清洁的函意清洁的函意10/27/2022清洁验证的四个阶段清洁验证的四个
7、阶段1选定清洁方法，制定清洁规程（开发阶段）选定清洁方法，制定清洁规程（开发阶段）2制定验证方案（参照物、取样点、合格标准、制定验证方案（参照物、取样点、合格标准、取样方法和检验方法）取样方法和检验方法）3实施验证，获取数据，评价并得出结论实施验证，获取数据，评价并得出结论4监控及再验证监控及再验证开发阶段开发阶段方案准备阶段方案准备阶段方案实施阶段方案实施阶段监控及再验证阶段监控及再验证阶段清洁清洁SOP制订制订培训培训设备设备取样点选择取样点选择表面积计算表面积计算确定待检测物确定待检测物与合格标准与合格标准选定参照物选定参照物清洁剂的残留清洁剂的残留验证方案验证方案制订制订培训培训化验方
8、法化验方法方法开发方法开发验证验证方案执行方案执行清洁清洁取样取样化验化验合格合格？验证报告验证报告原因分析原因分析日常监控日常监控再验证再验证变更管理变更管理否否是是流程图否否是是是是10/27/2022选定清洁方法选定清洁方法v手工清洗手工清洗 由操作人员拆、檫洗或用高压水枪清洗由操作人员拆、檫洗或用高压水枪清洗v自动清洗自动清洗 由自动控制进行冲洗的清洗，有的带干燥功能由自动控制进行冲洗的清洗，有的带干燥功能v半自动清洗半自动清洗 以上两种方式相结合的清洗过程以上两种方式相结合的清洗过程10/27/2022v制定制定SOP-验证的先决条件验证的先决条件参照设备说明书制定详细的规程，规定每
9、一参照设备说明书制定详细的规程，规定每一台设备的清洁程序，保证每个操作人员都台设备的清洁程序，保证每个操作人员都能以可重复的方式对其清洗，并获得相同能以可重复的方式对其清洗，并获得相同的清洁效果的清洁效果。制定清洁规程制定清洁规程-110/27/2022清洁规程的要点清洁规程的要点1拆卸方法拆卸方法2预洗预洗/检查要求检查要求3清洗（清洁剂、方法、时间、温度范围）清洗（清洁剂、方法、时间、温度范围）4淋洗（用符合药典标准的水、固定的方法和固淋洗（用符合药典标准的水、固定的方法和固定的时间）定的时间）制定清洁规程制定清洁规程-210/27/2022制定清洁规程制定清洁规程-3清洁规程的要点清洁规
10、程的要点5装配：按说明书、示意图要求装配装配：按说明书、示意图要求装配6干燥：明确方式和参数干燥：明确方式和参数7检查：符合设定标准，包括目检检查：符合设定标准，包括目检8贮存：保持设备及系统清洁完好状态贮存：保持设备及系统清洁完好状态的方法，如倒置、放在层流罩的方法，如倒置、放在层流罩下、在线灭菌、规定存放时间。下、在线灭菌、规定存放时间。10/27/2022制定验证方案制定验证方案-1验证方案的关键点验证方案的关键点1选定清洁的参照物（最难清洁的物质）选定清洁的参照物（最难清洁的物质）2最难清洁部位和最难取样部位最难清洁部位和最难取样部位3残留物允许限度和相应的检测方法残留物允许限度和相应
11、的检测方法（合格标准和检测方法）（合格标准和检测方法）10/27/2022制定验证方案制定验证方案-2v 确定确定最难最难清洁的物质（参照物）清洁的物质（参照物）药品一般由活性成份药品一般由活性成份 +辅料组成辅料组成 单组份产品：组份单组份产品：组份=参照物参照物 多种成份：溶解度最差的成份可作为多种成份：溶解度最差的成份可作为 清洁参照物清洁参照物 10/27/2022制定验证方案制定验证方案-3v 确定确定最难最难清洁部位和取样点清洁部位和取样点 清洗的方法清洗的方法 手工清洗：机械摩擦，效果较好手工清洗：机械摩擦，效果较好 一般冲洗：溶解、冲击法去污，有一般冲洗：溶解、冲击法去污，有
12、些部位不容易清洁。些部位不容易清洁。10/27/2022最难清洁的部位：最难清洁的部位：v 死角死角v 清洁剂不易接触到的部位清洁剂不易接触到的部位v 压力小、流速很低的部位压力小、流速很低的部位v 容易吸附残留物的部位容易吸附残留物的部位 注意点：取样点应包括最难清洁部位注意点：取样点应包括最难清洁部位制定验证方案制定验证方案-410/27/2022制定验证方案制定验证方案-5v 确定合格标准（残留量限度）确定合格标准（残留量限度）根据生产设备和产品的实际情况，制定根据生产设备和产品的实际情况，制定 科学合理的，能够实现并能通过适当的科学合理的，能够实现并能通过适当的 方法检验的限度标准。方
13、法检验的限度标准。q 标准通常由企业自己确定（见标准通常由企业自己确定（见FDA资料）资料）GUIDETOINSPECTIONSVALIDATIONOFCLEANING 10/27/2022清洁合格标准清洁合格标准-1-1 FDAdoesnotintendtosetacceptancespecificationsormethodsfordeterminingwhetheracleaningprocessisvalidated.ItisimpracticalforFDAtodosoduetothewidevariationinequipmentandproductsusedthroughoutt
14、hebulkandfinisheddosageformindustries.Thefirmsrationalefortheresiduelimitsestablishedshouldbelogicalbasedonthemanufacturersknowledgeofthematerialsinvolvedandbepractical,achievable,andverifiable.10/27/2022清洁合格标准清洁合格标准-2-2“FDA不打算为清洁验证设定一个通用方法或不打算为清洁验证设定一个通用方法或限度标准限度标准。那是不切实际的，因为原料和。那是不切实际的，因为原料和制剂生产企业
15、使用的设备和生产的产品千制剂生产企业使用的设备和生产的产品千差万别，确立残留物限度不仅必须对所有差万别，确立残留物限度不仅必须对所有有关物质有足够的了解，而且所定的限度有关物质有足够的了解，而且所定的限度必须是现实的、能达到和可被验证的。必须是现实的、能达到和可被验证的。”10/27/2022清洁合格标准清洁合格标准-3 也就是说：也就是说：企业应当根据其生产设备和产品的实际情企业应当根据其生产设备和产品的实际情 况，制定科学合理的，能实现并能通过适当的况，制定科学合理的，能实现并能通过适当的方法检验的限度标准。方法检验的限度标准。从保证用药安全出发，由企业自确定合格标准从保证用药安全出发，由
16、企业自确定合格标准 10/27/2022清洁合格标准清洁合格标准-4Somelimitsthathavebeenmentionedbyindustryrepresentativesintheliteratureorinpresentationsincludeanalyticaldetectionlevelssuchas10PPM,biologicalactivitylevelssuchas1/1000ofthenormaltherapeuticdose,andorganolepticlevelssuchasnovisibleresidue.10/27/2022清洁合格标准清洁合格标准-5目前制
17、药业普遍接受的限度标准：目前制药业普遍接受的限度标准：1.分分析析方方法法客客观观能能达达到到的的灵灵敏敏度度，如如浓浓度度限限度度-10ppm(1/1000000)2.生物活性的限度，治疗剂量的生物活性的限度，治疗剂量的1/10003.以目检为依据的限度，如不得有可见的残以目检为依据的限度，如不得有可见的残留物。留物。10/27/2022清洁合格标准清洁合格标准-6可见，清洁验证合格的执行标准是从三个方面来可见，清洁验证合格的执行标准是从三个方面来确定的；确定的；v检测方法的灵敏度（检测方法的灵敏度（10ppm）v药品的生物活性（药品的生物活性（1/1000）v检查的方便性及可行性。检查的方
18、便性及可行性。v据报导，据报导，人员对光滑的表面目检能达到人员对光滑的表面目检能达到14g/cm2的水平。的水平。10/27/2022v以浓度以浓度10mg/kg，即，即10ppm为限度的合格标准为限度的合格标准营养品如氨基酸、葡萄糖等水溶性好的产品，比营养品如氨基酸、葡萄糖等水溶性好的产品，比较容易清洁，检测方法灵敏度又比较高，往往以较容易清洁，检测方法灵敏度又比较高，往往以此作为参照标准此作为参照标准采用此标准时，通常可用最终水样测定，但淋采用此标准时，通常可用最终水样测定，但淋洗水样应经过适当循环回流。洗水样应经过适当循环回流。清洁合格标准清洁合格标准-710/27/2022v以最低日治
19、疗剂量以最低日治疗剂量（MTDD）的的1/1000为限度为限度的合格标准的合格标准vMTDD=Minimumtreatmentdailydosage一般治疗性药品，常以此为标准计算控制标准一般治疗性药品，常以此为标准计算控制标准特殊品种有特殊要求特殊品种有特殊要求，但，但FDA及国家药监局没及国家药监局没有具体规定。有具体规定。清洁合格标准清洁合格标准-810/27/2022对千分之一的误解对千分之一的误解有人认为，有人认为，1/1000标准的函意是第一批产品残标准的函意是第一批产品残留在下一产品中的比例控制在留在下一产品中的比例控制在1/1000以内；这以内；这是一种误解。是一种误解。制订标
20、准的出发点是用药安全，制订标准的出发点是用药安全，1/1000只是计只是计算的基础，实际控制标准与二个药品的使用剂算的基础，实际控制标准与二个药品的使用剂量、下一批产品的批量及二个产品生产时共享量、下一批产品的批量及二个产品生产时共享的接触面积等因素有关。本文将用示例进行讨的接触面积等因素有关。本文将用示例进行讨论。论。10/27/2022二个品种示例讨论二个品种示例讨论nAspirin/Bamyl巴米尔巴米尔n阿斯匹林泡腾片阿斯匹林泡腾片n解热、镇痛、解热、镇痛、抗炎、抗风抗炎、抗风湿、抑制血小斑聚集湿、抑制血小斑聚集n包装：包装：0.5g10片片/盒盒n成人用量成人用量解热镇痛解热镇痛一次
21、一次，一日，一日1-4片片nBetaloc倍他乐克倍他乐克n酒石酸美托洛尔片酒石酸美托洛尔片n降压降压、也是治疗心绞痛、也是治疗心绞痛、心肌梗死的药物心肌梗死的药物n包装：包装：50mg10片片/盒盒n成人用量成人用量降压降压100-200mg2-4片片如病人有低血压，感冒服用巴米尔，如阿斯匹林中倍他如病人有低血压，感冒服用巴米尔，如阿斯匹林中倍他乐克残留量过大，出现降压作用，这就带来不安全性了乐克残留量过大，出现降压作用，这就带来不安全性了10/27/2022清洁验证合格标准计算清洁验证合格标准计算大大中中B小剂量小剂量中等剂量中等剂量最大剂量最大剂量大大中中ABetaloc-降血压降血压A
22、spirin-退热退热小剂量小剂量中等剂量中等剂量最大剂量最大剂量MTDD0.1%残留控制目标：服用退热药，不出现降血压作用残留控制目标：服用退热药，不出现降血压作用生产中，二个产品批量不同，清洁控制限度要计算生产中，二个产品批量不同，清洁控制限度要计算残留残留生物学活性限度生物学活性限度-MTDD的的0.1%-图解图解Betaloc-降压降压Aspirin-退热退热备注备注有关参数有关参数每日使用每日使用2-4片片每片每片50mg最低日治疗剂量为最低日治疗剂量为2片片每日使用每日使用1-4片片每片每片0.5g日最大使用剂量日最大使用剂量0.5gx4片片=2g最低日治疗剂量的最低日治疗剂量的1
23、/1000，指，指A产品最产品最大日制剂量时，允大日制剂量时，允许许B的残存量的残存量2片片50mg2片片0.1%=100mg1/1000=0.1mg4片片0.5gx4片片=2g=2000mgA应控制应控制B的残留：的残留：2g中不得超过中不得超过0.1mg即即50.1%50ppm说明：说明：1.Betaloc为先加工产品，每片主药的含量为先加工产品，每片主药的含量50mg。2.Aspirin为后续加工的产品，日最大剂量为为后续加工的产品，日最大剂量为2g。清洁的目的：是保证在服退热药时，不出现清洁的目的：是保证在服退热药时，不出现Betaloc的降压作用。的降压作用。10/27/2022计算
24、控制指标计算控制指标计算得计算得50ppmAspirin批量为批量为100kg时，时，Betaloc总量：总量：100kg0.1mg2000mg=5g条件同上，如设备接触表面积为条件同上，如设备接触表面积为5m2,5g5m2=5000mg50000cm2=5mg/50cm2=2.5mg/25cm2这样就得到了清洁验证的实际控制标准这样就得到了清洁验证的实际控制标准设备不是淋洗方式清洁的，通常不采用设备不是淋洗方式清洁的，通常不采用淋洗水残留物浓度控制标准淋洗水残留物浓度控制标准10/27/2022实施验证时，实施验证时，非无菌产品生产非无菌产品生产企业还采用以下企业还采用以下微生物污染限度微生
25、物污染限度表面样表面样：50CFU/棉签棉签水样水样：25CFU/ml（最终淋洗水）（最终淋洗水）无菌制剂的标准则可参照无菌制剂的标准则可参照USP中有关洁净区控中有关洁净区控制要求，由企业从安全性及可行性出发去制订。制要求，由企业从安全性及可行性出发去制订。清洁标准中的微生物限度清洁标准中的微生物限度10/27/2022v 取样方法应根据设备的类型、被取样点取样方法应根据设备的类型、被取样点 的材料、设备的构型等综合确定的材料、设备的构型等综合确定v 必要时可采用几种不同的取样方法，使必要时可采用几种不同的取样方法，使 样品有更好的代表性样品有更好的代表性v 取样方法应是实用的、易培训的，否
26、则取样方法应是实用的、易培训的，否则 清洁的状态难以监控清洁的状态难以监控制定验证方案制定验证方案-取样方法取样方法10/27/2022取样方法取样方法v最终淋洗水取样（如小针或口服剂的配最终淋洗水取样（如小针或口服剂的配制罐）制罐）v擦拭法取样（如湿法制粒机擦拭法取样（如湿法制粒机）制定验证方案制定验证方案-常见取样法常见取样法10/27/2022药签擦拭取样示意图药签擦拭取样示意图10/27/2022v检验方法对于分析物应有足够的专属性和灵检验方法对于分析物应有足够的专属性和灵敏度敏度v选择实验室最常使用的检验方法选择实验室最常使用的检验方法v检验方法和取样方法必须经过验证检验方法和取样方
27、法必须经过验证 合适的取样方法合适的取样方法 经验证的检验方法经验证的检验方法制定验证方案制定验证方案-检验检验10/27/2022v取样方法验证取样方法验证通过回收率试验验证取样过程的回收率通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。和重现性。要求：包括取样和检验方法因素在内的要求：包括取样和检验方法因素在内的综合回收率一般不低于综合回收率一般不低于50。制定验证方案制定验证方案10/27/2022v检验方法验证检验方法验证专属性、灵敏度、检测限、精密度、线性专属性、灵敏度、检测限、精密度、线性范围、回收率试验范围、回收率试验一般要求线性范围应达到残留物限度的一般要求线性范围应达到残留物限度
28、的50至至150；代表精密度的；代表精密度的RSD10制定验证方案制定验证方案10/27/2022v检验方法检验方法HPLC或类似或类似灵敏方法灵敏方法：计算每：计算每ml淋淋洗洗水水中中最大允许残留量或每棉签最大允许残留量最大允许残留量或每棉签最大允许残留量紫外分析法：紫外分析法：如如以以淋淋洗水为空白作对照洗水为空白作对照标标准：紫外分析准：紫外分析0.03abs波长范围：波长范围：210360nm.制定验证方案制定验证方案10/27/2022v设备清洁验证是指从目检、化学和微生物设备清洁验证是指从目检、化学和微生物角度试验并证明设备按规定角度试验并证明设备按规定的的SOP清洗后，清洗后，
29、使用该设备生产时，上批产品及清洗过程使用该设备生产时，上批产品及清洗过程所带来的污染符合预期标准。所带来的污染符合预期标准。v清洁验证需作清洁验证需作3批。批。验证的实施验证的实施-基本要求基本要求10/27/2022验证的实施验证的实施-多种产品如何清洁多种产品如何清洁 v前一品种最小日剂量（残留的影响）前一品种最小日剂量（残留的影响）v后续产品的最大日剂量（安全性考虑）后续产品的最大日剂量（安全性考虑）v后续产品的最小批量（残留风险）后续产品的最小批量（残留风险）v最大共享面积（残留风险）最大共享面积（残留风险）有多种后续产品时，最好采用通用的清洁方法，有多种后续产品时，最好采用通用的清洁
30、方法，以简化操作和管理，应考虑因素：以简化操作和管理，应考虑因素：10/27/2022 如果验证结果达不以预期的标准，说如果验证结果达不以预期的标准，说明所采用的清洁方法不完善，则需修明所采用的清洁方法不完善，则需修改清洁规程并重新进行验证改清洁规程并重新进行验证监控和再验证监控和再验证10/27/20221.概述概述阐述待验证的设备、系统和清洁方法阐述待验证的设备、系统和清洁方法2.验证人员验证人员3.文件：文件：设备清洁设备清洁SOP清洁程序（二个可能写在一起）清洁程序（二个可能写在一起）取样方法取样方法分析方法分析方法清洁验证方案的内容清洁验证方案的内容10/27/2022确定残留参照物
31、确定残留参照物确定合格标准（限度）确定合格标准（限度）取样要求（取样点位置、编号、数量等）取样要求（取样点位置、编号、数量等）验证结果及综合评估验证结果及综合评估监控及再验证监控及再验证清洁验证方案的内容清洁验证方案的内容10/27/2022清洁效果的监控清洁效果的监控通过验证，批准通过验证，批准SOP,进入监控阶段进入监控阶段看清洁程序可行性和重现性看清洁程序可行性和重现性许多许多SOP中所谓的定期清洁，定期是中所谓的定期清洁，定期是以监控数据为基础的。以监控数据为基础的。大清洁方法举例大清洁方法举例清洁规程要点清洁规程要点清洁规程要点清洁规程要点用纯化水配制用纯化水配制用纯化水配制用纯化水
32、配制0.2%NaOH 100L0.2%NaOH 100L经物料管吸入配液罐经物料管吸入配液罐经物料管吸入配液罐经物料管吸入配液罐边搅拌、边回流边搅拌、边回流边搅拌、边回流边搅拌、边回流1515分钟分钟分钟分钟回流结束，关阀门回流结束，关阀门回流结束，关阀门回流结束，关阀门C C更换管路系统更换管路系统更换管路系统更换管路系统配液罐配液罐500L清洁用水清洁用水清洁用水清洁用水循循循循环环环环泵泵泵泵排放口排放口排放口排放口图例图例图例图例快接口快接口快接口快接口A AB BC CD D喷淋球喷淋球喷淋球喷淋球配液罐换品种及长期配液罐换品种及长期不用开车前清洁程序不用开车前清洁程序10/27/2
33、022清洁验证小结清洁验证小结v 采用通用性好的清洁方法采用通用性好的清洁方法v验证中需考虑残留参考物验证中需考虑残留参考物v标准由企业自定标准由企业自定v有适当的取样及检验方法有适当的取样及检验方法v通用合格标准的基础：通用合格标准的基础：10ppm；1/1000；目检合格；微生物限度。目检合格；微生物限度。v结合结合生产，至少三批生产，至少三批10/27/2022YZJ-6个问题个问题-1固体制剂、液体制剂（不包括冻干和粉针）生产过程中，固体制剂、液体制剂（不包括冻干和粉针）生产过程中，一些较复杂和精密的设备拆卸清洗比较困难，国内部分一些较复杂和精密的设备拆卸清洗比较困难，国内部分企业都采
34、用企业都采用“同品种连续生产换批小清场和定期大清场、同品种连续生产换批小清场和定期大清场、换品种大清场换品种大清场”的方式的方式，FDA、欧盟是否允许这种清场、欧盟是否允许这种清场方式？对于不同洁净要求的制剂，如何区分管理？方式？对于不同洁净要求的制剂，如何区分管理？基本原则：风险分析。同品种小清场，换品种大清场。基本原则：风险分析。同品种小清场，换品种大清场。国内大部分企业在做清洁验证时（尤其是新车间），只国内大部分企业在做清洁验证时（尤其是新车间），只是做了连续三批的清洁验证，没有对连续生产一定周期是做了连续三批的清洁验证，没有对连续生产一定周期后进行清洁的效果进行验证，前者能否代替后者？
35、后进行清洁的效果进行验证，前者能否代替后者？通常要进行监控，微生物、含量、杂质通常要进行监控，微生物、含量、杂质10/27/2022YZJ-6个问题个问题-2在做清洁验证时，残留的检测方法往往参照相应的原在做清洁验证时，残留的检测方法往往参照相应的原料药或制剂中的含量检测方法，但有的品种的含量检料药或制剂中的含量检测方法，但有的品种的含量检测方法检出限较低，如滴定法，不能达到检测残留物测方法检出限较低，如滴定法，不能达到检测残留物限度所需要的精度，尤其是中药品种，这种情况如何限度所需要的精度，尤其是中药品种，这种情况如何开展验证工作？开展验证工作？另行讨论。另行讨论。#49.中药常见方法中药常
36、见方法如何确定清洁验证的定期再验证周期？如何确定清洁验证的定期再验证周期？没有再验证问题，除非设备或清洁方法有大有变更。没有再验证问题，除非设备或清洁方法有大有变更。10/27/2022中药常见方法中药常见方法项目尽可能量化，有代表性项目尽可能量化，有代表性基本思路：风险分析基本思路：风险分析浓缩法浓缩法加对照品法：加入容易测试（化合物）成分的方法，经加对照品法：加入容易测试（化合物）成分的方法，经清洁后测残留清洁后测残留限度试验法：在注射用水中加入理论计算量的组分，使限度试验法：在注射用水中加入理论计算量的组分，使之刚好是残留控制标准，将它作为参照标准，然后将最之刚好是残留控制标准，将它作为
37、参照标准，然后将最终清洗水与参照标准比较（如测吸收度等）终清洗水与参照标准比较（如测吸收度等）原理同回收率试验法，将某个组分的量加大，原理同回收率试验法，将某个组分的量加大，解决量解决量小无法测试的问题，清洁后，再测残留进行计算小无法测试的问题，清洁后，再测残留进行计算返回10/27/2022YZJ-6个问题个问题-3对于最终灭菌的输液产品，配液罐及管道生产结束对于最终灭菌的输液产品，配液罐及管道生产结束后是否必须要灭菌？清洁验证过程中，对于不同洁后是否必须要灭菌？清洁验证过程中，对于不同洁净级别设备，如何确定擦拭棉签或冲洗水的微生物净级别设备，如何确定擦拭棉签或冲洗水的微生物限度标准？限度标
38、准？风险分析，根据日常监控的数据来定。风险分析，根据日常监控的数据来定。对原料药生产过程中的关键设备（如终混机）进行对原料药生产过程中的关键设备（如终混机）进行清洁验证时，如何确定残留物的限度？清洁验证时，如何确定残留物的限度？原料药清洁验证比较复杂，现可执行原料药清洁验证比较复杂，现可执行药品生产药品生产验证指南验证指南要求，但今后要考虑要求，但今后要考虑ICH的要求。的要求。10/27/2022原料药限度特殊性原料药限度特殊性-1一般清洁级别可分为二级（前后道）：一般清洁级别可分为二级（前后道）：对原料药早期中间体之间转换的清洁，可采用对原料药早期中间体之间转换的清洁，可采用“2级清洁级清
39、洁”方法，所谓方法，所谓“2级清洁级清洁”，是指，是指经清洁经清洁后，达到目检无可见残留物，且化学残留量后，达到目检无可见残留物，且化学残留量符符合标准（合标准（0.1%）的清洁方法；）的清洁方法；原料药纯度达到原料药纯度达到99.9%不是很容易的事不是很容易的事因此，将总残留控制在因此，将总残留控制在0.1%具挑战性具挑战性10/27/2022原料药限度特殊性原料药限度特殊性-2对原料药（对原料药（API）来说，采用）来说，采用“1级清洁级清洁”进进行行清洁，清洁合格的标准清洁，清洁合格的标准a)目检无可见残留物目检无可见残留物b)化学残留化学残留c)清洁剂和微生物残留限度。清洁剂和微生物残
40、留限度。另外，根据化学合成原料药的生产特点，允许另外，根据化学合成原料药的生产特点，允许同一设备连续生产若干批而不需要作批次间彻同一设备连续生产若干批而不需要作批次间彻底的清洗。底的清洗。10/27/2022新原料药杂质新原料药杂质-标准标准ICH指南指南新原料药中的杂质新原料药中的杂质：“原料原料药中单个未知杂质的含量限度应不大于药中单个未知杂质的含量限度应不大于0.1%”为基础考虑。为基础考虑。但是对于一些高致敏或强毒性的但是对于一些高致敏或强毒性的API，采，采用最大允许残留量（用最大允许残留量（MAR=MaximumAcceptableResidue）计算，即用计算，即用NOEL（No
41、n-observableeffectlevel）值控制值控制还需要考虑残留溶媒还需要考虑残留溶媒10/27/2022新原料药杂质限度表新原料药杂质限度表日最大剂量日最大剂量报告限报告限鉴定限鉴定限*安全确认限安全确认限2克克/天天0.05%0.10%；或；或每天摄入每天摄入1.0mg（取低值）（取低值）0.15%；或；或每天摄入每天摄入1.0mg（取低值）（取低值）2克克/天天0.03%0.05%0.05%新原料药中杂质限度表新原料药中杂质限度表返回*Identification 鉴定鉴定/鉴别，就是要搞清分子结构鉴别，就是要搞清分子结构-基团基团10/27/2022新原料药鉴定新原料药鉴定/安全确认表安全确认表n新药杂质鉴定或安全确认结果报告及判别表新药杂质鉴定或安全确认结果报告及判别表*鉴定后，如果确定反应因子要和原假设明显不同，应检测所存鉴定后，如果确定反应因子要和原假设明显不同，应检测所存在的杂质的实际量，并重新评价确定限度标准在的杂质的实际量，并重新评价确定限度标准（见附件1）“原始原始”结果结果（%）报告结果报告结果（%）判断和措施判断和措施要否鉴定要否鉴定（超过（超过0.10%？）？）要否确认要否确认（超过（超过0.15%？）？）0.0660.07否否否否0.09630.10否否否否0.120.12*要要否否*0.16490.16*要要要要*返回