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1、第十一章第十一章 抗原提呈细胞与抗原抗原提呈细胞与抗原 的处理及提呈的处理及提呈学习要求：学习要求：掌握掌握：抗原提呈细胞的概念与种类。：抗原提呈细胞的概念与种类。熟悉熟悉：抗原提呈细胞对抗原的摄取和处理加：抗原提呈细胞对抗原的摄取和处理加 工的途径。工的途径。MHC MHC 分子的作用。分子的作用。了解了解：专职抗原提呈细胞的主要特点。：专职抗原提呈细胞的主要特点。Introduction一、概念：一、概念：1 1、抗原提呈细胞、抗原提呈细胞,又叫辅佐细胞又叫辅佐细胞 antigen presenting cellantigen presenting cell，APC,or accessor
2、y cellAPC,or accessory celln能摄取、加工、处理抗原并将抗原信息提呈给能摄取、加工、处理抗原并将抗原信息提呈给T T淋巴细胞的一类细胞。淋巴细胞的一类细胞。n指能表达抗原肽指能表达抗原肽-MHC-MHC复合物的任何细胞。（广复合物的任何细胞。（广义）义）Introduction一、概念：一、概念：2 2、抗原提呈过程、抗原提呈过程 APC APC将抗原加工处理、降解为多肽片段，将抗原加工处理、降解为多肽片段，并与并与MHCMHC分子结合为分子结合为肽肽MHCMHC分子复合物，分子复合物，转移至细胞表面，供转移至细胞表面，供T T细胞的细胞的TCRTCR识别并结识别并结
3、合的全过程。合的全过程。Introduction二、种类：二、种类：n专职性抗原提呈细胞（专职性抗原提呈细胞（professional APCprofessional APC）能组成性表达能组成性表达MHC-MHC-类分子，提呈能力强；包括类分子，提呈能力强；包括 DCDC、MM、B B。n非专职性抗原提呈细胞非专职性抗原提呈细胞 其其它它能能加加工工、处处理理、提提呈呈抗抗原原的的细细胞胞，抗抗原原提提呈呈 能能力力弱弱;包包括括：内内皮皮细细胞胞、纤纤维维母母细细胞胞，上上皮皮及及间间皮细胞等皮细胞等.Introduction第一节第一节 抗原提呈细胞的特点抗原提呈细胞的特点一一、树树突突
4、状状细细胞胞（dendritic cell，DC）1、最大特点：、最大特点：n显显 著著 刺刺 激激 初初 始始 T细细 胞胞（naveTcell)增殖增殖n是是机机体体适适应应性性T细细胞胞免免疫疫应答的应答的始动者始动者。n在在免免疫疫应应答答的的诱诱导导中中具具有有独特的地位。独特的地位。Steinman(美国)于1973年发现功能最强的APC，Ag提呈能力比M强10-100倍第一节第一节 抗原提呈细胞的特点抗原提呈细胞的特点一、树一、树突状细胞（突状细胞（dendritic cell，DC）2、表面标志：、表面标志：CD1a、CD11c、CD83 具具有有典典型型的的树树突突状状形形状
5、状，膜膜表表面面高高表表达达MHC MHC IIII类类分分子子，能能够够行行至至淋淋巴巴器器官官和和刺刺激激初初始始T T细细胞胞活活化化，使使之之增增殖殖，并并具具有有一一些些相相对对特特异异性性表表面面标标志志的的一一类类细细胞胞，方能称之为方能称之为DCDC。第一节第一节 抗原提呈细胞的特点抗原提呈细胞的特点一、树一、树突状细胞（突状细胞（dendritic cell，DC）2、表面标志：、表面标志：CD1a、CD11c、CD833、来源：髓系来源和淋巴系来源、来源：髓系来源和淋巴系来源第一节第一节 抗原提呈细胞的特点抗原提呈细胞的特点一、树一、树突状细胞（突状细胞（dendritic
6、 cell，DC）2 2、表面标志：、表面标志：CD1a CD1a、CD11cCD11c、CD83CD833 3、来源：髓系来源和淋巴系来源、来源：髓系来源和淋巴系来源4 4、组织分布：除、组织分布：除脑脑之外的全身各脏器、数量之外的全身各脏器、数量 极少在外周血中仅占单个核细极少在外周血中仅占单个核细 胞的胞的1%1%以下以下第一节第一节 抗原提呈细胞的特点抗原提呈细胞的特点一、树一、树突状细胞（突状细胞（dendritic cell，DC）2、表面标志：、表面标志：CD1a、CD11c、CD833、来源：髓系来源和淋巴系来源、来源：髓系来源和淋巴系来源4、组织分布：除脑之外的全身各脏器、数
7、量、组织分布：除脑之外的全身各脏器、数量 极少极少 在外周血中在外周血中仅占单个核细胞的仅占单个核细胞的1%以下以下5、分类：、分类：n淋巴样组织中的淋巴样组织中的DCDC，包括，包括IDCIDC、边缘区、边缘区DCDC、FDCFDCn非淋巴样组织中的非淋巴样组织中的DCDC，包括间质性，包括间质性DCDC、LCLCn体液中的体液中的DCDC，包括隐蔽细胞、血液，包括隐蔽细胞、血液DCDC郎格汉斯细胞(Langerhans cells)上皮组织中的LC（1，普通光镜）捕捉外来抗原后即进入引流淋巴结的T细胞区，成为IDC（2，扫描电镜照片）。12并指状树突细胞（interdigitating D
8、C，IDC）IDC表达高水平的II类MHC分子和共刺激分子B7，具有激活T细胞的能力。B cellsFDC滤泡树突细胞（folicular DC,FDC）淋巴滤泡内的FDC通过Fc受体和补体受体捕获被致敏的抗原，并将其递呈给B细胞一、树一、树突状细胞突状细胞DC的鉴定方法：三方面加以综合判断n 形态学、n 组合性细胞表面标志、n 在MLR中能刺激初始T细胞增殖。一、髓系树一、髓系树突状细胞突状细胞分化、发育、成熟及迁移分化、发育、成熟及迁移前体阶段前体阶段未成熟期未成熟期 迁移期迁移期 成熟期成熟期正常情况下，髓系正常情况下，髓系DC大多数处于未成熟状态大多数处于未成熟状态未成熟期摄取抗原或接
9、受某些刺激（炎性信号）分化成熟未成熟期摄取抗原或接受某些刺激（炎性信号）分化成熟发生表面标志、功能状态的变化成熟过程同时发生迁移发生表面标志、功能状态的变化成熟过程同时发生迁移前体阶段前体阶段未成熟期未成熟期 迁移期迁移期成熟期成熟期部位部位胎肝、脐胎肝、脐血、骨髓血、骨髓成人外周成人外周血血 实体器官、非淋实体器官、非淋巴组织上皮细胞巴组织上皮细胞 输入淋巴管、外周输入淋巴管、外周血、肝血、淋巴组血、肝血、淋巴组织织 淋巴结、脾及淋巴结、脾及PeyerPeyer结的结的T T细细胞区胞区功能功能产生各种产生各种髓系髓系DCDC，在急性炎在急性炎症下迅速症下迅速动员至非动员至非淋巴组织淋巴组织
10、 摄取加工处理摄取加工处理AgAg。由非淋巴组织。由非淋巴组织向次级淋巴组织向次级淋巴组织归巢归巢 经淋巴和血液循环经淋巴和血液循环进入淋巴结、经外进入淋巴结、经外周血至脾周血至脾 启动启动T T细胞产生免疫细胞产生免疫应答应答 提呈提呈AgAg肽：肽：MHCMHC复合物给初复合物给初始始T T，并使之激，并使之激活活MHCMHC、AM AM介导抗原摄取的受体介导抗原摄取的受体AgAg摄取加工处理能力摄取加工处理能力刺激初始刺激初始T T细胞能力细胞能力表达低表达低表达高表达高高高低低 表达高表达高缺乏缺乏低低高高髓系髓系DC的分化发育的四个阶段的分化发育的四个阶段一、树一、树突状细胞突状细胞
11、免疫激活作用：免疫激活作用：DC对对T、B有直接与间接激活作用有直接与间接激活作用 T T：激活：激活T T：提供活化信号；诱导初始：提供活化信号；诱导初始T Th1T Th1 n提呈提呈Ag肽：肽：信号信号1n高表达辅助刺激分子：高表达辅助刺激分子：B7、CD40信号信号2n高表达高表达AM：ICAM-1有助于有助于T细胞进一步结合细胞进一步结合n分泌分泌CKs：IL-12诱导初始诱导初始T Th1T Th1 B B：DCDC诱导诱导IgIg类别转换，调节类别转换，调节B B的增殖与分化的增殖与分化nDC诱导诱导Ig类别转换和释放可溶性因子类别转换和释放可溶性因子调节调节B的增殖与分化的增殖
12、与分化DC为为T细胞提供信号细胞提供信号1和信号和信号2 肽肽-MHC分子分子肽肽-MHC分子分子TCR-CD3T细胞细胞APCCD28CTLA-4B7B7CD4SSSS一、树一、树突状细胞突状细胞诱导免疫耐受：诱导免疫耐受：n中中枢枢免免疫疫耐耐受受：DCDC参参与与在在胸胸腺腺内内对对发发育育中中T T细细胞胞进进行的阴性选择。行的阴性选择。n外周免疫耐受：外周免疫耐受：一、树一、树突状细胞突状细胞免疫激活作用：免疫激活作用：CD34+cellTNF-,GM-CSFDCPBMCGM-CSF,IL-4DCTAATAA冲击致敏冲击致敏DCDC，回输入肿瘤患者体内，回输入肿瘤患者体内分离肿瘤细胞
13、分离肿瘤细胞RNARNA，负载于，负载于DCDC，在回输中流患者体内，在回输中流患者体内二、单核二、单核-巨噬细胞系统巨噬细胞系统（Mononuclear phagocyte system，MPS）（一）（一）生物学特性：功能生物学特性：功能最活跃最活跃的细胞的细胞n来源：来源：n分布：占血中白细胞总数的分布：占血中白细胞总数的13%。n表面标志：表面标志：CD14n生理特性：吞噬性、粘附性、趋化性、激活生理特性：吞噬性、粘附性、趋化性、激活骨髓髓样干细胞骨髓髓样干细胞前单核细胞前单核细胞pre-monocyte（骨髓）（骨髓）单核细胞单核细胞monocyte，Mon（血液，数小时数十小时）（
14、血液，数小时数十小时）巨噬细胞巨噬细胞macrophage，M（组织，数月数年）（组织，数月数年）二、单核二、单核-巨噬细胞巨噬细胞（二）生物学功能（二）生物学功能n吞噬杀伤功能吞噬杀伤功能n分泌功能分泌功能n加工处理提呈加工处理提呈AgAg，启动特异性免疫应答，启动特异性免疫应答三、三、B淋巴细胞淋巴细胞n既是体液免疫应答的执行细胞，又是专既是体液免疫应答的执行细胞，又是专职职APCAPCnB B细胞提呈抗原，尤其低浓度抗原细胞提呈抗原，尤其低浓度抗原nB B细胞提呈抗原功能与细胞提呈抗原功能与mIgmIg有关有关浓集浓集抗原，并使之内化。抗原，并使之内化。第二节第二节 抗原的处理和提呈抗原
15、的处理和提呈n抗原处理抗原处理 APC APC将抗原降解、加工处理成多肽片段，将抗原降解、加工处理成多肽片段，与与MHCMHC分子结合形成抗原肽分子结合形成抗原肽-MHC-MHC复合物，复合物，表达于膜表面的过程。表达于膜表面的过程。n抗原提呈抗原提呈 APC APC与与T T细胞接触，抗原肽细胞接触，抗原肽-MHC-MHC被被T T细胞识细胞识别，从而将抗原信息传递给别，从而将抗原信息传递给T T细胞的过程。细胞的过程。第二节第二节 抗原的处理和提呈抗原的处理和提呈根据抗原来源根据抗原来源：n外源性抗原外源性抗原（exogenous antigenexogenous antigen）来自来自
16、APCAPC外，需被摄入细胞内才能进行加工处理，以外，需被摄入细胞内才能进行加工处理，以抗原肽抗原肽MHC IIMHC II类复合物形式表达于细胞表面，提呈类复合物形式表达于细胞表面，提呈给给CD4CD4+T T细胞识别。细胞识别。n内源性抗原内源性抗原（endogenous antigenendogenous antigen）由由APCAPC胞内合成，直接被胞内合成，直接被APCAPC加工处理，以抗原肽加工处理，以抗原肽MHC IMHC I类类分子复合物形式表达于细胞表面，提呈给分子复合物形式表达于细胞表面，提呈给CD8CD8+T T细胞识别。细胞识别。一、抗原的摄取一、抗原的摄取巨噬细胞摄
17、取方式巨噬细胞摄取方式 胞饮胞饮 吞噬吞噬 受体介导的胞吞受体介导的胞吞一、抗原的摄取一、抗原的摄取未成熟DC对抗原的摄取巨吞饮作用：巨吞饮作用：吞入非常大量的液体，达细胞体积的一半吞入非常大量的液体，达细胞体积的一半/小时；小时；受体介导的内吞作用受体介导的内吞作用n FcR FcR：捕捉：捕捉Ag-AbAg-Ab复合物。复合物。n甘露糖受体：摄取甘露糖化及岩藻糖化抗原。甘露糖受体：摄取甘露糖化及岩藻糖化抗原。n特点：高效性、选择性及饱和性，有效捕捉浓度很低的相应特点：高效性、选择性及饱和性，有效捕捉浓度很低的相应Ag Ag 吞噬作用：吞噬作用：摄取大颗粒或微生物（摄取大颗粒或微生物（0.5
18、 m0.5 m）B细胞对抗原的摄取摄取抗原的两种方式：摄取抗原的两种方式：非特异的胞饮作用非特异的胞饮作用 BCRBCR介导的内吞介导的内吞 B mIg-AgB mIg-Ag 肽肽-MHC-Th-MHC-Th 抗原浓度非常低的情况下也能有效提呈抗原。抗原浓度非常低的情况下也能有效提呈抗原。一、抗原的摄取一、抗原的摄取 1 1、外源性抗原的加工处理及提呈、外源性抗原的加工处理及提呈 （MHC-MHC-类分子途径）类分子途径）蛋白质蛋白质AgAg 2 2、内源性抗原的加工处理及提呈、内源性抗原的加工处理及提呈 （MHC-MHC-类分子途径）类分子途径）蛋白质蛋白质AgAg蛋白质蛋白质AgAg通过哪
19、条途径被提呈，主要取决于其来源。通过哪条途径被提呈，主要取决于其来源。二、抗原的加工处理二、抗原的加工处理二、抗原的加工处理二、抗原的加工处理（一）外源性抗原加工处理过程：（一）外源性抗原加工处理过程：AgMAgM内内吞吞包包被被小小体体早早期期内内体体晚晚期期内内体体内内体体溶溶酶酶体体终终末末溶溶酶酶体体小小分子多肽分子多肽溶酶体溶酶体MIIC （二）（二）MHC-类分子途径对抗原的加工处理类分子途径对抗原的加工处理替代途径替代途径:外源性抗原外源性抗原APC表面的空载表面的空载MHC-直接结合直接结合吞噬入吞噬入APC内内外源性抗原外源性抗原与再循环至胞内的与再循环至胞内的内体内体降解为
20、多肽降解为多肽空载的成熟空载的成熟MHC-结合结合抗原肽：抗原肽：MHC-至胞膜表面至胞膜表面二、抗原的加工处理（二）（二）MHC-类分子途径对抗原的加工处理类分子途径对抗原的加工处理 LMP：Low molecular weight polypeptide，低分子量多肽 Large multifunctional protease，巨大多功能蛋白酶 由MHC-类基因LMP2、LMP7编码产生。TAP：transporter associated with Ag processing or transporter of antigenic peptides,抗原加工相关转运体，或抗原肽转运体
21、由MHC-类基因（与LMP基因相邻）编码产生，由TAP1和TAP2分子形成的跨越ER膜的异二聚体（6次跨越）。TAP1与TAP2构成肽结合域。内源性抗原的加工处理及提呈内源性抗原的加工处理及提呈（MHC-MHC-类分子途径）类分子途径）胞浆内蛋白胞浆内蛋白 胞浆蛋白酶体胞浆蛋白酶体 HSP70核蛋白核蛋白（proteasome）肽段肽段与与 HSP90结合结合转运至转运至ER表面表面病毒蛋白病毒蛋白 LMP 与与TAP结合结合 进入进入ER腔内，腔内，由由HSP96提交至提交至 新合成的新合成的MHC-肽段：肽段：MHC-CD8+T细胞识别细胞识别 细胞表面细胞表面 Golgi（813AA）1
22、、该该长长度度为为TAP高亲和力长度；高亲和力长度；2.MHC-类类分分子子结合槽两端封闭。结合槽两端封闭。任任何何表表达达MHC-类类分分子子的的细细胞胞均均可可为为内内源源性性抗原提呈细胞。抗原提呈细胞。MHC类途径类途径MHC类途径类途径抗原的主要来源抗原的主要来源降解抗原的酶系统降解抗原的酶系统处理抗原的细胞处理抗原的细胞抗原与抗原与MHC分子结合部位分子结合部位参与的参与的MHC分子分子提呈对象提呈对象内源性抗原内源性抗原蛋白酶体蛋白酶体所有有核细胞所有有核细胞内质网内质网MHC类分子类分子CD8+T细胞细胞（主要是（主要是Tc）外源性抗原外源性抗原溶酶体溶酶体专职专职APC溶酶体及
23、内体溶酶体及内体MHC类分子类分子CD4+T细胞细胞（主要是（主要是Th）蛋白质抗原处理的两条途径 三、抗原的提呈三、抗原的提呈（一）抗原提呈的基本过程分四个阶段：细胞间的粘附；抗原特异性活化；协同刺激作用；CK信号的参与。APCT细胞细胞抗原肽抗原肽-MHCTCR双识别、双识别、CD3传递信号传递信号1B7CD28共刺激分子共刺激分子信号信号2ICAM1、3LFA-1缺乏缺乏AM，APC与与T会解离会解离nTh识别抗原肽-MHC；辅助受体：CD4、CD8与配体结nTc识别抗原肽-MHC合，增加T与相关分子结合的敏感性和牢固性nT识别抗原后，高表达CK及CKR促进T细胞分裂 三、抗原的提呈三、抗原的提呈（二）（二）MHC分子对抗原的交叉提呈现象分子对抗原的交叉提呈现象1、内源性抗原、内源性抗原 主要：通过胞浆蛋白体酶降解主要：通过胞浆蛋白体酶降解 也可能通过溶酶体途径加工处理。也可能通过溶酶体途径加工处理。2、外源性抗原、外源性抗原 MHC-类分子类分子 内源性抗原内源性抗原 MHC-类分子类分子