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1、第四章第四章 基因突变与基因突变与DNADNA损伤、修复损伤、修复 遗传物质的结构改变而引起的遗传遗传物质的结构改变而引起的遗传 信息改变，均可称为信息改变，均可称为突变突变 mutationmutation）在复制过程中发生的在复制过程中发生的DNADNA突变称为突变称为DNADNA损伤损伤（DNA damageDNA damage）从分子水平来看，突变就是从分子水平来看，突变就是DNADNA分分子上碱基的改变。子上碱基的改变。n n在在DNADNA复复制制过过程程中中，仍仍难难免免会会存存在在少少量量未未被被校校正正的的差差错错。此此外外，DNADNA还还会会受受到到各各种种物物理理和和化
2、化学学因因素素的的损损伤伤。这这些些差差错错和和损损伤伤如如果果不不被被修修复复，将将会会产生严重的细胞学后果n n生物细胞中形成了多种多样的DNA修复系统第一节DNA的损伤DNA损伤损伤正常正常DNA分子的化学结构与物理结构发生改变分子的化学结构与物理结构发生改变射线射线化学试剂化学试剂DNA碱基杂环碱基杂环 NC环外基团环外基团化学结化学结构与物构与物理结构理结构改变改变DNA损伤损伤单链断裂单链断裂双链断裂双链断裂糖基化糖基化碱基修饰碱基修饰DNA链间交联链间交联DNA与蛋白质交联与蛋白质交联一、一、DNA的自发性损伤的自发性损伤E cloi错配错配10-110-2校正校正10-11、脱
3、嘌呤和脱嘧啶、脱嘌呤和脱嘧啶哺乳动物哺乳动物29/cellhr脱嘧啶脱嘧啶脱嘌呤脱嘌呤580/cellhr912、碱基的脱氨基、碱基的脱氨基（次黄嘌呤）（次黄嘌呤）（黄嘌呤）（黄嘌呤）3、碱基的互变异构、碱基的互变异构氨基氨基亚氨基亚氨基羰基羰基烯醇基烯醇基4、细胞正常代谢产物对、细胞正常代谢产物对DNA的损伤的损伤O2H2o2OH8-氧鸟嘌呤氧鸟嘌呤2-氧腺嘌呤氧腺嘌呤5-羟甲基尿嘧啶羟甲基尿嘧啶二、物理因素导致的二、物理因素导致的DNA损伤损伤紫外线紫外线UV：主要是形成嘧主要是形成嘧啶二聚体；啶二聚体；电离辐射：电离辐射：引起引起DNA碱基碱基损伤、链的断裂、损伤、链的断裂、DNA交交联
4、等联等HNO2Nitrous acid1 1、亚硝酸：使胞嘧啶脱氨生在尿嘧啶，亚硝酸：使胞嘧啶脱氨生在尿嘧啶，A A脱氨基生脱氨基生成成I I。三、化学因素导致的三、化学因素导致的DNA损伤损伤烷化剂烷化剂：碱基烷基化；碱基烷基化；碱基脱落；碱基脱落；断断链；链；交联交联单功能烷化剂单功能烷化剂：甲基磺酸甲酯甲基磺酸甲酯双功能烷化剂：双功能烷化剂：可同时和可同时和DNA中两个不同的中两个不同的亲核位点反应亲核位点反应DNA链内交联链内交联DNA链间交联链间交联2、烷化剂烷化剂导致的导致的DNA损伤损伤3 3、碱基类似物：、碱基类似物：结构与碱基相似，可改变碱结构与碱基相似，可改变碱基配对特性的
5、正常碱基衍生物或人工合成基配对特性的正常碱基衍生物或人工合成的化合物。的化合物。n n如：如：5-5-溴尿嘧啶（与溴尿嘧啶（与A A或或G G配对）、配对）、2-2-氨基氨基嘌呤（与嘌呤（与T T或或C C配对）配对）n nDNA损伤的后果：损伤的后果：点突变、点突变、缺失、缺失、插入、插入、倒位或转位、倒位或转位、双链断裂双链断裂 n n对生物可能产生对生物可能产生4种后果种后果：致死性；致死性；丧失某些功能；丧失某些功能；改变基因型而不改变表现型；改变基因型而不改变表现型；发生了有利于物种生存的结果，使生物进发生了有利于物种生存的结果，使生物进化。化。第二节第二节DNA损伤的修复损伤的修复
6、n nDNA损伤的修复：损伤的修复：是指是指DNA受到损伤后，受到损伤后，细胞内发生的使细胞内发生的使DNA的化学组成和核苷酸的化学组成和核苷酸序列重新恢复或使细胞对序列重新恢复或使细胞对DNA损伤产生耐损伤产生耐受的一系列反应。受的一系列反应。n nDNA是细胞中唯一具修复系统的生物大分是细胞中唯一具修复系统的生物大分子。子。一、直接修复一、直接修复n n直接修复：直接修复：指的是不需要移去任何碱基或指的是不需要移去任何碱基或核苷酸就可以将损伤逆转到正常状态的修核苷酸就可以将损伤逆转到正常状态的修复机制。复机制。n n是生物体内最简单的修复方式，属于无差是生物体内最简单的修复方式，属于无差错
7、直接修复。错直接修复。（1 1）光修复或光复活：）光修复或光复活：）光修复或光复活：）光修复或光复活：光修复：光修复：光修复：光修复：利用可见光能量将利用可见光能量将利用可见光能量将利用可见光能量将DNADNA中的嘧啶二聚体通中的嘧啶二聚体通中的嘧啶二聚体通中的嘧啶二聚体通过光解作用恢复为单体，从而恢复过光解作用恢复为单体，从而恢复过光解作用恢复为单体，从而恢复过光解作用恢复为单体，从而恢复DNADNA正常结构正常结构正常结构正常结构的的的的DNADNA修复过程。修复过程。修复过程。修复过程。n n这是最早发现的这是最早发现的这是最早发现的这是最早发现的DNADNA修复方式。修复方式。修复方式
8、。修复方式。DNADNA中的嘧啶二中的嘧啶二中的嘧啶二中的嘧啶二聚体可通过可见光聚体可通过可见光聚体可通过可见光聚体可通过可见光(300(300600nm)600nm)的光解作用而恢的光解作用而恢的光解作用而恢的光解作用而恢复为单体。复为单体。复为单体。复为单体。n n催化这一过程的酶为催化这一过程的酶为催化这一过程的酶为催化这一过程的酶为光复活酶或光裂合酶光复活酶或光裂合酶光复活酶或光裂合酶光复活酶或光裂合酶。n n基本步骤如图所示：基本步骤如图所示：此酶能特异性识别紫外线造此酶能特异性识别紫外线造成的核酸链上相邻嘧啶共价成的核酸链上相邻嘧啶共价结合的二聚体，并与其结合，结合的二聚体，并与其
9、结合，这步反应不需要光；这步反应不需要光；结合后如受结合后如受300-600nm300-600nm波长波长的光照射，则的光照射，则光复活酶光复活酶就被就被激活，将二聚体分解为两个激活，将二聚体分解为两个正常的嘧啶单体，正常的嘧啶单体，然后酶从然后酶从DNADNA链上释放，链上释放，DNADNA恢复正常结构。恢复正常结构。（2 2）断裂链的重接）断裂链的重接）断裂链的重接）断裂链的重接n nDNADNA单链断裂是常见的单链断裂是常见的单链断裂是常见的单链断裂是常见的损伤，其中一部分可仅由损伤，其中一部分可仅由损伤，其中一部分可仅由损伤，其中一部分可仅由DNADNA连接酶连接酶连接酶连接酶参与而完
10、全参与而完全参与而完全参与而完全修复。此酶在各类生物各修复。此酶在各类生物各修复。此酶在各类生物各修复。此酶在各类生物各种细胞中都普遍存在，修种细胞中都普遍存在，修种细胞中都普遍存在，修种细胞中都普遍存在，修复反应容易进行。但双链复反应容易进行。但双链复反应容易进行。但双链复反应容易进行。但双链断裂缺几乎不能修复。断裂缺几乎不能修复。断裂缺几乎不能修复。断裂缺几乎不能修复。（3）直接插入嘌呤）直接插入嘌呤n nDNA链上嘌呤的脱落造成无嘌呤位点，能链上嘌呤的脱落造成无嘌呤位点，能被被DNA嘌呤插入酶嘌呤插入酶识别结合，在识别结合，在K+存在的存在的条件下，催化游离嘌呤或脱氧嘌呤核苷插条件下，催
11、化游离嘌呤或脱氧嘌呤核苷插入生成糖苷键，且催化插入的碱基有高度入生成糖苷键，且催化插入的碱基有高度专一性、与另一条链上的碱基严格配对，专一性、与另一条链上的碱基严格配对，使使DNA完全恢复。完全恢复。（4 4）烷基的转移修复）烷基的转移修复n n在细胞中发现有一种在细胞中发现有一种OO6 6甲甲基鸟嘌呤甲基转移酶基鸟嘌呤甲基转移酶，能，能直接将甲基从直接将甲基从DNADNA链鸟链鸟嘌呤嘌呤OO6 6位上的甲基移到蛋位上的甲基移到蛋白质的半胱氨酸残基上而白质的半胱氨酸残基上而修复损伤的修复损伤的DNADNA。这个。这个酶的修复能力并不很强，酶的修复能力并不很强，但在低剂量烷化剂作用下但在低剂量烷
12、化剂作用下能诱导出此酶的修复活性。能诱导出此酶的修复活性。二、切除修复：二、切除修复：切除修复：切除修复：指在一系列酶的作用下，将指在一系列酶的作用下，将DNADNA分子中受损伤部分切除，然后以另一条完分子中受损伤部分切除，然后以另一条完整的互补链为模板，重新合成切去的部分，整的互补链为模板，重新合成切去的部分，使使DNADNA恢复正常结构的过程。恢复正常结构的过程。n n修复的基本步骤：修复的基本步骤：识别识别切除切除修补修补连接连接n n修复过程中需要多种酶；修复过程中需要多种酶；n n修复主要有两种方式：碱基切除修复和核修复主要有两种方式：碱基切除修复和核苷酸切除修复。苷酸切除修复。n
13、n基本步骤如图所示：基本步骤如图所示：首先由核酸酶识别首先由核酸酶识别DNADNA的的损伤位点，在损伤部位的损伤位点，在损伤部位的5 5侧切开磷酸二酯键。侧切开磷酸二酯键。由由5353核酸外切酶将有损核酸外切酶将有损伤的伤的DNADNA片段切除。片段切除。在在DNADNA聚合酶的催化下，聚合酶的催化下，以完整的互补链为模板，以完整的互补链为模板，按按5353方向方向DNADNA链，填补链，填补已切除的空隙。已切除的空隙。由由DNADNA连接酶将新合成的连接酶将新合成的DNADNA片段与原来的片段与原来的DNADNA断断链连接起来。链连接起来。三、错配修复三、错配修复n n错配修复错配修复：按模
14、板的遗传信息来修复错配：按模板的遗传信息来修复错配碱基的修复方式。碱基的修复方式。n n错配碱基的修复会使复制的保真性提高错配碱基的修复会使复制的保真性提高102103倍。倍。n n现已在大肠杆菌、酵母和哺乳动物中发现现已在大肠杆菌、酵母和哺乳动物中发现了这一系统。了这一系统。n n修复时首先要区别模板链和新合成的修复时首先要区别模板链和新合成的修复时首先要区别模板链和新合成的修复时首先要区别模板链和新合成的DNADNADNADNA链，这是链，这是链，这是链，这是通过通过通过通过碱基的甲基化碱基的甲基化碱基的甲基化碱基的甲基化来实现的。来实现的。来实现的。来实现的。半甲基化半甲基化半甲基化半甲
15、基化DNADNADNADNA成为识成为识成为识成为识别模板链和新合成链的基础。别模板链和新合成链的基础。别模板链和新合成链的基础。别模板链和新合成链的基础。n n错配修复发生在错配修复发生在错配修复发生在错配修复发生在GATCGATCGATCGATC的邻近处，故这种修复也称的邻近处，故这种修复也称的邻近处，故这种修复也称的邻近处，故这种修复也称为为为为甲基指导的错配修复甲基指导的错配修复甲基指导的错配修复甲基指导的错配修复。n n错配修复机制目前还不完全清楚。所有错配都可错配修复机制目前还不完全清楚。所有错配都可错配修复机制目前还不完全清楚。所有错配都可错配修复机制目前还不完全清楚。所有错配都
16、可由这一系统修复，但其中以由这一系统修复，但其中以由这一系统修复，但其中以由这一系统修复，但其中以G G G GT T T T错配修复错配修复错配修复错配修复更为有更为有更为有更为有效，效，效，效，C C C CC C C C错配的修复为弱。错配的修复为弱。错配的修复为弱。错配的修复为弱。GATC sequences are targets GATC sequences are targets for the Dam methylase after for the Dam methylase after replication.During the replication.During the
17、 period before this period before this methylation occurs,the methylation occurs,the nonmethylated strand is the nonmethylated strand is the target for repair of target for repair of mismatched bases.mismatched bases.mismatch repairn n四、复制后修复四、复制后修复n n在在DNA损伤未被切除或修复的情况下使细损伤未被切除或修复的情况下使细胞恢复胞恢复DNA复制，等
18、到复制完成后再通过复制，等到复制完成后再通过其他机理修复残留的损伤，这种修复方式其他机理修复残留的损伤，这种修复方式称为称为复制后修复。复制后修复。n n受损伤的受损伤的DNADNA链复制时，产链复制时，产生的子代生的子代DNADNA在损伤的对应在损伤的对应部位出现缺口。部位出现缺口。n n完整的另一条母链完整的另一条母链DNADNA与有与有缺口的子链缺口的子链DNADNA进行重组交进行重组交换，将母链换，将母链DNADNA上相应的片上相应的片段填补子链缺口处，而母段填补子链缺口处，而母链链DNADNA出现缺口。出现缺口。n n以另一条子链以另一条子链DNADNA为模板，为模板，经经DNADN
19、A聚合酶催化合成一新聚合酶催化合成一新DNADNA片段填补母链片段填补母链DNADNA的缺的缺口，最后由口，最后由DNADNA连接酶连接，连接酶连接，完成修补。完成修补。n n重组修复不能完全去除损伤，损伤的重组修复不能完全去除损伤，损伤的DNA段落仍然保留在亲代段落仍然保留在亲代DNA链上，只是重组链上，只是重组修复后合成的修复后合成的DNA分子是不带有损伤的，分子是不带有损伤的，但经多次复制后，损伤就被但经多次复制后，损伤就被“冲淡冲淡”了，了，在子代细胞中只有一个细胞是带有损伤在子代细胞中只有一个细胞是带有损伤DNA的。的。五、五、SOS修复修复n n“SOS”是国际上通用的紧急呼救信号
20、。是国际上通用的紧急呼救信号。n nSOS修复是指修复是指DNA受到严重损伤或复制受到严重损伤或复制系统受到抑制的紧急情况下细胞所采取的系统受到抑制的紧急情况下细胞所采取的一种一种DNA修复方式。修复方式。n n当当DNA两条链的损伤邻近时，损伤不能被两条链的损伤邻近时，损伤不能被切除修复或重组修复。切除修复或重组修复。n n诱导产生一整套特殊诱导产生一整套特殊DNA聚合酶聚合酶SOS修修复酶类复酶类，催化空缺部位，催化空缺部位DNA的合成，的合成，补上补上去的核苷酸几乎是随机的去的核苷酸几乎是随机的，终于保持了，终于保持了DNA双链的完整性，使细胞得以生存。但双链的完整性，使细胞得以生存。但
21、这种修复带给细胞很高的突变率。这种修复带给细胞很高的突变率。第三节第三节 基因突变与生物进化基因突变与生物进化n n基因突变：基因突变：DNADNA分子碱基序列水平上发生的分子碱基序列水平上发生的永久、可遗传的变化。永久、可遗传的变化。n n人类遗传性疾病已发现人类遗传性疾病已发现40004000多种，其中不多种，其中不少与少与DNADNA修复缺陷有关，这些修复缺陷有关，这些DNADNA修复缺陷修复缺陷的细胞表现出对辐射和致癌剂的敏感性增的细胞表现出对辐射和致癌剂的敏感性增加。加。基因突变基因突变轻为有害或有利轻为有害或有利不利于生存和发育不利于生存和发育致死致死有利生存和发育有利生存和发育生
22、物学效应生物学效应生物群体的遗传多样性生物群体的遗传多样性遗传性疾病遗传性疾病促进生物进化促进生物进化生物个体发育过程中死亡生物个体发育过程中死亡3.1 突变的类型突变的类型1、碱基对的置换（、碱基对的置换（substitution）转换转换(Transition)：最普通的一种点突变，指一种嘧啶被另一种嘧啶代替，最普通的一种点突变，指一种嘧啶被另一种嘧啶代替，一种嘌呤被另一种嘌呤代替。使一种嘌呤被另一种嘌呤代替。使GC对被对被AT对替换，或对替换，或者相反。者相反。颠换颠换(Transversion)：另一种不常见的点突变，嘌呤被嘧啶代替或者相反，另一种不常见的点突变，嘌呤被嘧啶代替或者相反
23、，如如AT对变成了对变成了TA、CG对。对。2、移码突变（、移码突变（frameshift mutation）由碱基的缺失或插入造成。由碱基的缺失或插入造成。Note:突变集中在热点区域。突变集中在热点区域。DNA突变突变的类型的类型-T-C-G-G-C-T-G-T-A-C-G-A-G-C-C-G-A-C-A-T-G-C-转换转换-T-C-G-A-G-C-T-G-T-A-C-G-A-G-C-T-C-G-A-C-A-T-G-C-插入插入A-T-C-G-C-T-G-T-A-C-G-A-G-C-G-A-C-A-T-G-C-缺失缺失T野生型基因野生型基因-T-C-G-A-C-T-G-T-A-C-G-A
24、-G-C-T-G-A-C-A-T-G-C-T-C-G-T-C-T-G-T-A-C-G-A-G-C-A-G-A-C-A-T-G-C-颠换颠换碱基对的置换碱基对的置换(substitution)移码突变移码突变(framesshift mutation)碱基置换突变：碱基置换突变：碱基置换突变：碱基置换突变：（1 1 1 1）同义突变：沉默突变同义突变：沉默突变同义突变：沉默突变同义突变：沉默突变 突变发生在密码子的第突变发生在密码子的第突变发生在密码子的第突变发生在密码子的第三位碱基位置，但所编码三位碱基位置，但所编码三位碱基位置，但所编码三位碱基位置，但所编码的氨基酸并没改变，这种的氨基酸并没
25、改变，这种的氨基酸并没改变，这种的氨基酸并没改变，这种突变称突变称突变称突变称同义突变。同义突变。同义突变。同义突变。(2)(2)(2)(2)、错义突变错义突变错义突变错义突变 基因编码序列中碱基的置基因编码序列中碱基的置基因编码序列中碱基的置基因编码序列中碱基的置换发生在密码子的第换发生在密码子的第换发生在密码子的第换发生在密码子的第1 1 1 1或或或或第第第第2 2 2 2位碱基，导致密码子位碱基，导致密码子位碱基，导致密码子位碱基，导致密码子改变，并编码另一种氨基改变，并编码另一种氨基改变，并编码另一种氨基改变，并编码另一种氨基酸，这种突变称酸，这种突变称酸，这种突变称酸，这种突变称错
26、义突变。错义突变。错义突变。错义突变。(3)(3)、无义突变：无义突变：指基因编码序列中指基因编码序列中碱基置换使氨基酸密碱基置换使氨基酸密码子转变为终止密码码子转变为终止密码子的突变称为子的突变称为无义突无义突变变。（4）、）、终止密码子突变终止密码子突变 指基因的终止密码子发指基因的终止密码子发生碱基的置换转变为生碱基的置换转变为一种氨基酸密码子，一种氨基酸密码子，致使转录和翻译过程致使转录和翻译过程不能正常终止，形成不能正常终止，形成异常蛋白质的突变称异常蛋白质的突变称终止密码子突变。终止密码子突变。（5 5 5 5）、起始密码子突变）、起始密码子突变）、起始密码子突变）、起始密码子突变
27、 指基因中起始密码子被指基因中起始密码子被指基因中起始密码子被指基因中起始密码子被置换，导致不能正常转录置换，导致不能正常转录置换，导致不能正常转录置换，导致不能正常转录和翻译，无表达产物的突和翻译，无表达产物的突和翻译，无表达产物的突和翻译，无表达产物的突变称变称变称变称起始密码子突变。起始密码子突变。起始密码子突变。起始密码子突变。二、突变的意义二、突变的意义1 1、突变是进化的分子基础、突变是进化的分子基础2 2、突变可产生遗传多样性、突变可产生遗传多样性3 3、致死性突变可用于消灭有害病原体、致死性突变可用于消灭有害病原体4 4、突变可创造新类型物种、突变可创造新类型物种5 5、突变是
28、某些疾病的发病原因、突变是某些疾病的发病原因思考题：思考题：1 1 1 1、什么是、什么是、什么是、什么是 DNA DNA DNA DNA损伤？损伤？损伤？损伤？DNA DNA DNA DNA损伤有哪些类型？损伤有哪些类型？损伤有哪些类型？损伤有哪些类型？结果对结果对结果对结果对生物细胞会有些什么影响？生物细胞会有些什么影响？生物细胞会有些什么影响？生物细胞会有些什么影响？2 2 2 2、什么是、什么是、什么是、什么是 DNA DNA DNA DNA损伤的修复？对损伤的修复？对损伤的修复？对损伤的修复？对DNADNADNADNA损伤的修复有哪损伤的修复有哪损伤的修复有哪损伤的修复有哪些方式，各有什么特点？些方式，各有什么特点？些方式，各有什么特点？些方式，各有什么特点？3 3 3 3、叙述对、叙述对、叙述对、叙述对DNADNADNADNA损伤的光修复过程。损伤的光修复过程。损伤的光修复过程。损伤的光修复过程。4 4 4 4、什么是基因突变？基因突变有哪些类型？基因突、什么是基因突变？基因突变有哪些类型？基因突、什么是基因突变？基因突变有哪些类型？基因突、什么是基因突变？基因突变有哪些类型？基因突变有什么意义？变有什么意义？变有什么意义？变有什么意义？