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1、第二节第二节 化学信息处理化学信息处理化学信息学产生的背景 组合化学和高通量筛选，出现了巨大的信息，需要快速收集、存储、分析和处理，随着信息技术向化学领域的渗透，形成了新的交叉学科化学信息学。研究内容 化合物信息在计算机中的表示 化合物数据库的建立、使用和管理 化合物相似性、多样性及分子类药性分析 化合物定量构效关系化学信息学化学信息学 Chemoinformatics，chemical informatics，Cheminformatics，chemi-informatics利用计算机信息处理技术对化学分子结构和利用计算机信息处理技术对化学分子结构和相关信息进行管理的一种综合性技术和学科相关
2、信息进行管理的一种综合性技术和学科应用化学信息学可促进化学信息的获取、转应用化学信息学可促进化学信息的获取、转化与共享化与共享一、化学信息的表示方法一、化学信息的表示方法化学化学分子分子一维结构：一维结构：化合物名称（俗名）；线性符号表示法。化合物名称（俗名）；线性符号表示法。二维结构：二维结构：原子用元素符号，键用短线，即化合物结构式。为平面结构。原子用元素符号，键用短线，即化合物结构式。为平面结构。三维结构：三维结构：原子的空间位置、相互间距离、键角和二面角等。原子的空间位置、相互间距离、键角和二面角等。分子表面：分子表面：建立在三维结构基础上，能与分子的三维结构一一对应。建立在三维结构基
3、础上，能与分子的三维结构一一对应。一维结构NC(Cc1ccccc1)C(O)=O(SMILES编码)三维结构二维结构分子表面苯丙氨酸分子结构表征层次苯丙氨酸分子结构表征层次（一）一维结构表示线性符号表示法线性符号表示法线性符号表示法线性符号表示法IUPACROSDALSMILESSMILESSLNSLN不十分适合计算机的处理不十分适合计算机的处理主要用于主要用于Beilstein 系统系统Simplified molecularSimplified molecular input line entry system input line entry systemSybyl linear not
4、ationSybyl linear notation是是SMILES的改进，除有机的改进，除有机小分子，还表示大分子，小分子，还表示大分子，聚合物和组合库。聚合物和组合库。1986年提出的简化的年提出的简化的分子线性输入系统分子线性输入系统SMILES（简化分子线性输入系统）编码的基本原则原子通常以大写元素符号表示（省略氢原子），芳香结构原子则以小写表示。相邻原子依次排放在一起，单键通常省略，双键和三键分别以“=”和“#”表示，芳香键以“：”表示，也可省略。分支部分放在括号内，环则打开，并赋予断开键两端的原子以相同的数值。双键“/”表示顺式，“”表示反式。原子顺时针排列用表示，逆时针排列用表示
5、。甲烷 CH4 C乙醇 C2H5OH CCO氰化氢 HCN C#N环已烷 C6H12 C1CCCCC1吡啶 C5H5N n1ccccc1异丁酸 (CH3)2CHCO2H CC(C)C(=O)O反式二溴甲烷 Br/C=C/Br 或BrC=CBr顺式二溴甲烷 BrC=C/Br 或Br/C=CBrL-丙氨酸 NCH(C)C(=O)OD-丙氨酸 NCH(C)C(=O)O举例说明苯丙氨酸NC(Cc1ccccc1)C(O)=OC/C=CC=CH(O)C#NSMILESSMILES编码的立体化学信息表示编码的立体化学信息表示SLN编码（Sybyl线性标记法）的规则原子以其元素符号表示，原子以其元素符号表示，
6、氢原子也要显示氢原子也要显示；单键省略，双键、三键单键省略，双键、三键和芳香键和芳香键分别以分别以“=”“#”和和“：”表示；表示；分支也采用括号表示；环也打开，依靠环上一个预先定义好的分支也采用括号表示；环也打开，依靠环上一个预先定义好的具具有唯一编号的原子及有唯一编号的原子及符号来识别符号来识别，如环己烷表示为，如环己烷表示为C15H2CH2CH2CH2CH2CH215;原子和键的属性（如电荷、立体化学性质等）可通过方括号原子和键的属性（如电荷、立体化学性质等）可通过方括号 或或尖括号尖括号在该原子后标记出；在该原子后标记出；对大分子的原子，可使用缩写，如氨基酸可以用其三个字母缩写对大分子
7、的原子，可使用缩写，如氨基酸可以用其三个字母缩写形式表示。形式表示。（二）二维结构表示1 1、图论基础和图的矩阵表示、图论基础和图的矩阵表示 一个简单的图由顶点（V）和边（E）组成，因此图被定义为一个三元组,为映射函数。在下面一个简单的无向图中，V=1，2，3，4，E=e1，e2，e3，e4，e5，e6。1423e1e2e4e3e5e6 图也可用矩阵表示：设G=为无向图，令mij等于顶点vi与边ej的关联次数，则称（mij）n*m为G的关联矩阵，记为M(G)。M(G)=1 1 1 0 0 00 1 1 1 1 00 0 0 0 1 11 0 0 1 0 11423e1e2e4e3e5e6CCC
8、HCCCCNHCCOOH用图表示苯丙氨酸的结构用图表示苯丙氨酸的结构 2 2、化合物结构的矩阵表示、化合物结构的矩阵表示（1）邻接矩阵（以乙醛为例）邻接矩阵（以乙醛为例）（2）距离矩阵：表示了相应原子之间的距离：几何距离（用）距离矩阵：表示了相应原子之间的距离：几何距离（用表示），表示），拓扑距离（两原子之间连接的键的个数）拓扑距离（两原子之间连接的键的个数）（3）键矩阵：矩阵元素为相连接的两个原子之间的键级。）键矩阵：矩阵元素为相连接的两个原子之间的键级。双键：双键：2，三键：，三键：3。（4）关联矩阵：是一个）关联矩阵：是一个nm的矩阵。的矩阵。顶点（原子）作为列（顶点（原子）作为列（n）
9、，边（化学键）作为行（），边（化学键）作为行（m），），如果边在顶点内，则相应的元素置为如果边在顶点内，则相应的元素置为1。3 3、连接表、连接表20世纪80年代开始，成为化合物在计算机中表示的最主要方法。首先对每个原子进行编号并列表然后在另一表格中列出键的信息，键级用整数表示，1表示单键，2表示双键。（三）三维结构表示1 1、直接坐标法、直接坐标法 用迪卡尔坐标直用迪卡尔坐标直接存储每个原子的三接存储每个原子的三维坐标（维坐标（x,y,z）2 2、内坐标法、内坐标法每个原子位置以与其他原子间的每个原子位置以与其他原子间的3 3个相对位置关个相对位置关系表示系表示相对距离、键角、二面角相对距离
10、、键角、二面角（四）分子存储格式及其相互转换文件格式扩展名特点Molfile*.molMDL公司提出的分子文件格式，应用最广泛的连接表格式Mol2file*.2molTripos公司推出，包含一个或多个化合物。目前药物设计领域最流行的格式Maestro*.maeSchodinger公司推出的一种文件格式，包含一个或多个化合物。SDfile*.sdf结构数据文件，MDLMolfile的扩展，包含一个或多个化合物。RDfile*.rdf反应数据文件，MDLMolfile的扩展，包含一个或多个反应。SMILES*.smi应用最广泛的线性编码和文件格式PDB*.pdb蛋白质数据文件，蛋白质和多聚核苷酸
11、的3D结构信息文件CIF*.cif晶体信息文件格式，用于表示有机分子的3D结构JCAMP*.jdx,*.dx,*.cs原子和分子物理数据，结构和光谱文件格式CML*.cml化学标注语言；XML在化学上的扩展基本存储基本存储分子的元素组成、原子坐标、原子连接关系分子的元素组成、原子坐标、原子连接关系其他存储其他存储分子子结构信息，适用于生物大分子分子子结构信息，适用于生物大分子原子电荷信息，调用时不必再计算原子电荷信息，调用时不必再计算确定特定原子化学环境的原子类型信息确定特定原子化学环境的原子类型信息二、化合物数据库的生产和管理二、化合物数据库的生产和管理 目前有很多商业化合物数据库可以利用目
12、前有很多商业化合物数据库可以利用 MDL药物数据报告（药物数据报告（MDDR）含有）含有115000个类药性个类药性 化合物。化合物。美国国家癌症研究所（美国国家癌症研究所（NCI）数据库含有）数据库含有250000个个 化合物。化合物。MDL ISISMDL ISIS化学数据库管理系统化学数据库管理系统uISIS系统提供了基于系统提供了基于Oracle 数据库系统的各类化学信息系数据库系统的各类化学信息系统的管理和开发工具，可以同时管理化学结构、化学反应、统的管理和开发工具，可以同时管理化学结构、化学反应、生物活性及谱图等多种化学信息。生物活性及谱图等多种化学信息。uISIS已应用于全球超过
13、已应用于全球超过80%的化学与制药企业，已成为事的化学与制药企业，已成为事实上的化学信息管理系统的工业标准。实上的化学信息管理系统的工业标准。ISIS(Integrated Scientific Information Management System)MDL的的综综合性合性结结构和反构和反应应管理管理软软件件由三个主要由三个主要模模块块组组成：成：(1)化学化学信息管理系信息管理系统统：ISIS/HOST主服主服务务器器应应用程序，用程序，进进行通行通讯连讯连接，集中数据接，集中数据库库数据并作数据并作处处理理(2)化学化学信息生成和管理信息生成和管理软软件：件：ISIS/BASE用于生成
14、局部数用于生成局部数据据库库及及处处理信息理信息(3)化学化学画画图软图软件：件：ISIS/DRAW用于用于输输入入结结构式和搜构式和搜寻询问寻询问条件条件2D2D结构输入结构输入计算机绘制化学结构式计算机绘制化学结构式 首先输入原子和键的骨架结构，原子数、电荷会自动变为上下标首先输入原子和键的骨架结构，原子数、电荷会自动变为上下标 软件的模板中收集大量分子片段软件的模板中收集大量分子片段 可智能分析结构式，处理结构式的编码和变换可智能分析结构式，处理结构式的编码和变换 还可有附加功能，如自动命名、化学计算、光谱分析等还可有附加功能，如自动命名、化学计算、光谱分析等三维结构的转化三维结构的转化
15、3D结晶结构参数转入3D数据库 软件将2D化学结构迅速地转为3D模型三、分子相似性和多样性分析三、分子相似性和多样性分析n分子相似性和多样性分析方法的分子相似性和多样性分析方法的原则原则：结构相似的分子有着相似的性质或：结构相似的分子有着相似的性质或活性。活性。n作用作用：在识别新的具有与已知化合物相同性质或活性的化合物时具有十分：在识别新的具有与已知化合物相同性质或活性的化合物时具有十分重要的作用。重要的作用。数据库的化学多样性（数据库的化学多样性（chemical diversity）：数量巨大的、结构不同的贮藏和检索系统数量巨大的、结构不同的贮藏和检索系统适用于先导化合物发现适用于先导化
16、合物发现 数据库的化学相似性（数据库的化学相似性（chemical similarity）适用于先导化合物优化适用于先导化合物优化n评价方法评价方法：通过计算分子的：通过计算分子的描述符描述符，并比较化合物描述符的近似程度。，并比较化合物描述符的近似程度。分子描述符分子描述符u 概念：概念：在相似性和多样性分析中，需要建立化合物结构和它们生在相似性和多样性分析中，需要建立化合物结构和它们生 物活性或者理化性质的映射，分子描述符就是其中的一种映射。物活性或者理化性质的映射，分子描述符就是其中的一种映射。u 作用：作用：通常一个或多个描述符可以用来描述分子的结构、性质等，通常一个或多个描述符可以用
17、来描述分子的结构、性质等，如如lgP在一定程度上反映了分子穿透细胞膜的能力；拓扑指数描述在一定程度上反映了分子穿透细胞膜的能力；拓扑指数描述 了结构的复杂性。了结构的复杂性。u 描述符的描述符的内容是由两方面决定的内容是由两方面决定的，一是化合物的分子表示，二是计，一是化合物的分子表示，二是计 算描述符的算法。算描述符的算法。分子表示方法描述符示 例0D原子数目氢原子数目，杂原子数目，重原子数目键数目双键数目，三键数目，可旋转键数目相对分子质量相对分子质量，平均相对分子质量分子性质脂水分配系数1D碎片数目伯碳原子数目，叔碳原子数目；手性碳原子数目，羟基数目，羧基数目；氢键供体数目，氢键受体数目
18、2D拓扑描述符Zagreb指数，Wiener指数，Balaban J指数，连接指数，kappa形状指数，2D自关联向量3D几何描述符分子偏心率，回转半径，3D Wiener指数，3D Balaban 指数，WHIM 描述符，GETAWAY 描述符，3D 自关联向量3D表面性质平均分子静电势，疏水势，氢键势3D网络性质比较分子场分析4D3D坐标+构象取样分子描述的分类分子描述的分类分子相似性分析方法基于定性特征的和基于定量特征的。对于两个化合物A和B，a是A所具有而B不具有的特征数目 b是B所具有而A不具有的特征数目 c是两者共同的特征数目 d为两者都不具有的特征数目 c和d表示了化合物A和B之
19、间的相似性 a和b表示了化合物A和B之间的多样性 所有的特征数目为n=a+b+c+d这样，可以建立一种直观的相似性评价方法：考察所有匹配的特征数目c+d在所有特征数目（c+d）+（a+b）中所占的比例，即（c+d）/（a+b+c+d）。这也被称作为简单匹配系数。可以看出，A和B均不具有的特征并没有表达任何信息，所以，d可以从上面的方法中删除，得到了Tanimoto相似度计算公式。化学多样性的定量表达化学多样性的定量表达TanimotoTanimoto系数系数用化学空间中电荷和电势等描述符比较不同分子的性质用化学空间中电荷和电势等描述符比较不同分子的性质 TC=c/(a+b+c)a为为A中基础片
20、断的描述符的数中基础片断的描述符的数 b为为B中基础片断的描述符的数目中基础片断的描述符的数目 c为为A和和B中共有的基础片断的描述符的数目中共有的基础片断的描述符的数目相同分子相同分子TC=1；分子没有共同描述符时；分子没有共同描述符时TC=0相似性搜寻相似性搜寻根据分子相似性原理，可以在数据库中搜寻与目标分子具有一定相似根据分子相似性原理，可以在数据库中搜寻与目标分子具有一定相似性的分子，即性的分子，即相似性搜寻相似性搜寻。步骤：步骤：1、目标选择、目标选择 2、描述符选择和编码、描述符选择和编码 3、相似性评价方法选择、相似性评价方法选择 4、搜寻语句的输入、搜寻语句的输入 5、相似性打
21、分、相似性打分四、互联网上的化学信息资源四、互联网上的化学信息资源（一）化学搜索引擎（一）化学搜索引擎1、大型通用搜索引擎：、大型通用搜索引擎：Google、百度等。、百度等。2、专门用于搜索化学信息的引擎：、专门用于搜索化学信息的引擎：ChemFinder,MetaXchem.（二）互联网上的化学数据库（二）互联网上的化学数据库1、文献数据库（、文献数据库（CA、Medline）2、化合物数据库（、化合物数据库（Gmelin,CSD）3、综合数据库（、综合数据库（Beilstein、PDB）常用化合物数据库常用化合物数据库uFCD(Fine Chemicals Directory)MDL 维
22、护。收载约维护。收载约90 000化合物和化合物和20 000化合物数据，包括化学系统名、俗称、分子化合物数据，包括化学系统名、俗称、分子式、分子量、供应商、价格、式、分子量、供应商、价格、CAS登录号、纯度等。可通过结构登录号、纯度等。可通过结构式或其它任何数据检索式或其它任何数据检索uACD(Available Chemicals Directory)MDL维护。维护。FCD数数据库加上可大批量供货的化学品信息。目前有据库加上可大批量供货的化学品信息。目前有25万个化合物万个化合物uCSD（Cambridge Structure Database)20多万个结晶的多万个结晶的3D结构实验数据及相关结构实验数据及相关数据数据常用数据库的网址Ensemblehttp:/ PharmaSMhttp:/www.thomsonS全球综合性药学信息马丁代尔药典http:/ Scholarhttp:/www.cas.org/SciFinder/newfeatures.html每天更新的在线数据库，专利文献是特色。ChemFinderhttp:/可采用化合物名称、CAS编号、分子式或者相对分子质量分类检索多个化合物数据库，包括反应数据库。有些数据库检索是收费的。ASINDEXhttp:/