医药行业-荣昌生物研究报告.docx

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1、医药行业-荣昌生物研究报告1. 荣昌生物：立足源头创新的生物制药公司1.1. 国内 ADC 药物先行者，聚焦创新药物研发荣昌生物成立于 2008 年，聚焦创新技术研发，是一家专注源头创新的生物制 药公司。公司依托融合蛋白、抗体偶联药物（ADC）、双功能抗体三大技术平台， 聚焦抗体药物偶联物（ADC）、抗体融合蛋白、单抗及双抗等治疗性抗体药物研发， 覆盖自身免疫疾病、肿瘤疾病、眼科疾病等疾病领域，旨在提供具有高度临床价值 的创新疗法。公司已迈向商业化阶段，核心品种泰它西普（RC18）和维迪西妥单抗 （RC48）于 2021 年获得 NMPA 批准附条件上市，并开发了 20 余款候选生物药 产品，

2、其中 10 余款处于临床研究或 IND 准备阶段，基于公司核心技术优势形成 合理的产品矩阵，支持公司长足发展。1.2. 公司股权结构稳定，高管团队拥有深厚的产业背景公司股权结构明晰，支持公司长期稳健发展。公司共同的实际控制人为王威 东、房健民、林健、王荔强、王旭东、邓勇、熊晓滨、温庆凯、杨敏华、魏建良， 合计控制公司 41.6%的股权。公司高管团队拥有丰富的产业背景，确保产品从立项到商业化的高效进展。 公司高管人员深耕生物医药领域，多数具有跨国企业经验。公司董事长王威东先 生深耕药物研发多年，拥有超过将近 20 年的制药企业管理经验；执行董事、首席 科学官房建民博士拥有丰富的生物药研发经验；首

3、席医学官何如意博士在美国 FDA 和中国 CFDA 工作多年，极好地指导公司产品临床研究设计。公司深入打造人才梯队，目前团队已有超过 800 名高学历专业人才加入，其 中硕士及以上学历占比超过 40%。在商业化团队建设方面，截至 2021 年 6 月 30 日，公司的自身免疫疾病与抗肿瘤领域销售团队合计 290 名，大力推动产品的商 业化进程。1.3. 持续加大研发投入，RC18 和 RC42 的商业化助力 21 年实现扭亏为盈公司注重研发投入，商业化进程迎来较大进展，2021 年首次实现扭亏为盈。 公司积极拥抱研发，战略加码研发投入，随着产品管线进入临床后期，研发投入 呈增长趋势，2021

4、年研发费用 7.1 亿元，同比增长 52.6%。公司已在山东烟台、 上海和美国加利福尼亚州建立了 3 个研发中心，药物研发立足国内辐射全球。公 司拥有优秀的研发能力，截至 2022 年 1 月 18 日，公司已累计拥有 85 项已授权 专利（其中发明专利 64 项），并有超过 140 项在申请专利。公司营收 2021 年实 现扭亏为盈，我们认为主要原因有：1）泰它西普、维迪西妥单抗成功在国内上市， 为公司带来销售收入；2）公司于 2021 年 8 月与 Seagen 达成可观的战略合作， 根据协议公司获得 2 亿美元首付款。1.4. 产能持续升级，将从 4.2 万升扩大至 2025 年的 8.

5、6 万升背靠自主研发平台，产能升级双重保障。公司在药物研发积累经验的同时， 搭建了具备自主知识产权的抗体和融合蛋白平台、抗体药物偶联物（ADC）平台 以及双功能抗体平台等三大核心技术平台，依托可靠的平台进行候选药物的筛选、 开发，成为药物研发的有力后盾。产能规模方面，公司拥有符合全球 GMP 标准的 生产体系，包括 21 个 2000 升一次性袋式生物反应器在内的机械、设备进行规范 化生产，未来随着商业化规模进一步扩大，公司产能将逐步升级，并计划在 2025 年末原液总产能扩大至 8.6 万升。2. RC18：全球首款双靶点 BLys 融合蛋白，海内外双轮并举2.1. 系统性红斑狼疮存在较大临

6、床未满需求，RC18 为潜在最佳生物制剂系统性红斑狼疮（SLE）是一种累及多器官且难以根治的自身免疫性疾病，多 发于育龄期女性，存在较大临床需求。据中国系统性红斑狼疮发展报告 2020， 我国 SLE 患病率约为 3070/10 万。SLE 患病人数逐年增加，根据弗若斯特沙利 文数据，预计 2030 年全球患病人数达 855.2 万人，其中中国约 109.5 万人。SLE 药物治疗市场规模可期，根据弗若斯特沙利文数据，全球 SLE 治疗药物市场的规 模预期 2030 年增长可增长至 169 亿美元，其中生物制剂市场规模达 143 亿美元， 中国市场有望达到 43 亿美元，其中生物制剂达 32

7、亿美元。SLE 常用标准疗法安全性和耐受性亟待提高。目前 SLE 的标准疗法包括糖 皮质激素、抗疟药、免疫抑制剂和生物制剂等多种药物，其中激素是 SLE 最常用 的基础药物，但是病程4 年的 SLE 患者中，仅约 25%的患者经过治疗得到临床 缓解，45%的患者出现器官损害，激素相关不良反应的发生率超过 30%。目前 SLE 患者治疗选择仍然有限，亟需药效显著、复发率低、安全性良好的靶向创新药物。目前国内针对 SLE 治疗药物中上市的生物制剂仅泰它西普和贝利尤单抗 2 款，竞争格局良好。贝利尤单抗于 2011 年、2019 年分别获得美国 FDA、中国 NMPA 的批准，能改善患者的血清学指标

8、，降低严重复发的风险及减少激素用量， 目前更适用于常规治疗控制不佳的患者。就生物制剂在SLE治疗的市场潜力来看， 首款靶向生物制剂贝利尤单抗 2021 年已实现 8.74 亿英镑收入，拥有值得期待的 市场空间。泰它西普于 2019 年 12 月获得 NMPA 优先审评资格，并于 2021 年 3 月基于 II 期临床数据在国内获附条件批准上市，跻身国内 SLE 治疗市场，有望优 化 SLE 患者的治疗选择。泰它西普采用双靶点阻断设计，增强抑制疗效。公司开发的泰它西普是一种TACI-Fc 融合蛋白，通过靶向 BLyS 及 APRIL 双重阻断 B 淋巴细胞增生与 T 淋 巴细胞活化，治疗多种由

9、B 细胞活化介导的自身免疫疾病。泰它西普融合蛋白分 子中的 TACI 受体对 B 细胞表面 BLyS 和 APRIL 具备更高亲和力，赋予其较好的 B 细胞活化通路阻断作用。相较于贝利尤单抗，RC18 具有差异化优势：1）独特的双靶点机制，双重阻 断 BLyS/APRIL 通道，增强对 B 细胞和 T 细胞成熟的抑制能力，而贝利尤单抗仅 靶向 BLyS；2）药物分子采用人类天然的 IgG1 免疫球蛋白构建，有效提高 RC18 的稳定性和溶解性，并具备较长半衰期；3）RC18 采用接近全人源化的 TACI 片 段和全人源化的 IgG Fc 片段融合而成，具有较低的免疫原性。RC18 的结构具有

10、较好的稳定性和药物半衰期，因此更加适用于大规模工业化生产。RC18 治疗 SLE 适应症应答率高达 79.2%，整体更优于贝利尤单抗。国内已 完成的 IIb 期临床实验在血清学指标和药效应答方面均展现出 RC18 在治疗 SLE 具有 best-in-class 潜力。IIb 期临床研究共入组 249 例中重度 SLE 患者，在标准 治疗的基础上，每周加用一次皮下注射 80mg、160mg 或 240mg 的 RC18 或安慰 剂，随访时间 48 周，主要终点为在第 48 周达到 SLE 应答指数 4（SRI-4）应答 的患者比例，在 80mg 至 240mg 的剂量范围内，均呈现剂量依赖的降

11、低效果，与 贝利木单抗相比有效剂量相对更低（非头对头试验）。患者接受 RC18 治疗后 SRI4 应答率达 79.2%，显著高于安慰剂组，表明 RC18 治疗组中 SLE 疾病活动性显 著降低，临床疗效显著。此外，非头对头试验数据显示 RC18 可有效降低 SLE 患 者 IgM、IgG 和 IgA 的浓度水平，整体优于葛兰素史克的贝利尤单抗。医保纳入将大幅提高患者支付能力，助力公司 RC18 快速放量。RC18 治疗 中重度 SLE 适应症成功纳入 2021 年医保目录，单支费用由 2586 元下降 68.3% 至 818.8 元，对应年化费用 8 万元，作为一种慢病用药极大地提升了患者支付

12、能 力和支付意愿。考虑到 RC18 在 SLE 治疗中应答率非头对头下优于贝利木单抗， 我们认为 RC18 有望搭乘医保顺风车，为更多 SLE 患者带来全新治疗机会，迎来 快速放量。2.2. 剑指自身免疫市场，多项适应症步入临床后期RC18 适用于多种自身免疫性疾病，临床试验有序进行。1）类风湿关节炎（RA）：进入临床 III 期，或可应用于 TNF-难治性人群。 根据弗若斯特沙利文报告，2020 年全球 RA 发病人数为 3,980 万人，中国约 600 万人，药物市场规模高达 2.2 亿美元。RC18 治疗 RA 目前正处于 III 期注册性临 床试验，虽然国内市场已有多种治疗 RA 进入

13、医保目录，但 RC18 治疗 RA 的靶 点区别于其他的 TNF- 抑制剂和 IL-6 药物，具有应用于 TNF- 抑制剂难治性类 风湿关节炎患者的潜力，市场前景值得期待。2） 干燥综合征（SS）：临床 II 期已完成，填补生物靶向治疗空白。根据弗 若斯特沙利文报告，2020 年中国患 SS 的患者 63.13 万人，SS 药物的市场规模 达到 1.6 亿美元，而目前尚无获准用于 SS 的有效生物药，且国内在研药物较少，存在尚未满足的临床需求，前景良好。目前 RC18 治疗 SS 的 II 期临床试验已经 完成，共计 42 名 SS 患者入组，主要终点为第 24 周的 ESSDAI 得分相比基

14、线的 变化。3）免疫球蛋白 A 肾病（IgA）尚无特效靶向疗法，RC18 II 期临床数据优秀。 IgA 肾病属于罕见病，但也是原发性肾脏疾病的最常见病因，预后较差。根据弗若 斯特沙利文报告，预计 2030 年全球 IgA 肾病患者人数达到 1,016.52 万人，中国 高达 237 万人，相关药物市场预期 5.07 亿美元，但目前仍没有获批治疗 IgA 肾病 的特定疗法，临床对于特定生物创新药的需求量较大。IgA 肾病的 II 期临床试验 目前已完成，共入组 44 名 IgA 肾病患者，240mg 的 RC18 给药 24 周后，24 小 时尿蛋白平均水平较基线下降了 49%，能有效缓解 I

15、gA 肾病的进程，且具有较好 的安全性。4） 视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）：进入临床 III 期阶段，RC18 在该适 应症为国内进度第一。据弗若斯特沙利文报告，预计 2030 年 NMOSD 领域治疗 药物的中国市场规模将增长至 3.67 亿美元,患者人数约 5.26 万人。目前 RC18 适 用于 NMOSD 已到达 III 期临床阶段，截至 2021 年 7 月 31 日，RC18 是中国唯 一一种处于 III 期临床开发阶段的 NMOSD 候选创新生物药,先发优势明显，竞争 格局温和。5） 重症肌无力（MG）适应症尚无靶向制剂获批，RC18 临床 II 期已完成。 MG 市场迅速

16、增长，前景可观。根据弗若斯特沙利文报告，MG 治疗药物市场预计 持续快速增长，国内药物市场 2020 年达到 0.46 亿美元，预计 2030 年增长至 10.66 亿美元。目前仅有美国批准的依库珠单抗上市用于治疗 MG，在国内的在研 管线数量相对较小，公司的 RC18 适用 MG 的 II 期临床试验已完成。目前国内除 了 RC18 外仅和铂医药巴托利单抗（FcRn）处于临床 III 期，RC18 有望弥补 MG 治疗空白。6） 多发性硬化症（MS）为青中年致残的主要疾病之一，RC18 进入临床 II 期阶段：MS 免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，随着反复发作，会引起视 力下降、运动障

17、碍、低级中枢障碍等全身性问题，多发于年轻人， 2020 年国内 患者规模达到 4.85 万人，亟需有效、安全的药物，目前国内尚无 MS 相关的创新 生物药上市，RC18 用于 MS 的 II 期临床试验已经启动。2.3. 美国治疗 SLE 的 III 期临床即将实现患者入组，海外进展可期RC18 治疗 SLE 适应症在美国已进入临床 III 期阶段，海外商业化可期。RC18 用于治疗 SLE 于 2020 年 1 月获批在美国开展 III 期临床试验，2021 年 12 月美国 FDA 同意了 RC18 用于治疗 SLE 以激素为标准疗法对照的 III 期临床试验方案， 目前在准备美国的首例患

18、者入组给药计划。此外，RC18 适用 IgA 肾病美国于 2020 年 12 月获得美国 FDA 批准，可免于 I 期临床试验，直接进行 II 期临床试验，目 前该项试验的首例患者已顺利完成入组给药。3. RC48：国内首款 ADC 药物，临床优势显著3.1. ADC 药物：智能生物“导弹”，全球研发已成燎原抗体偶联药物（ADC）兼具抗体靶向作用和小分子细胞毒药物杀伤作用，在 肿瘤领域具有优越的应用前景。ADC 结构精巧，被誉为“生物导弹”，主要由三大 关键部分组成：1）抗体片段：靶向识别肿瘤抗原表位，抗体-抗原的相互作用介导 ADC 的细胞内化。目前上市的 ADC 大都选择溶解性良好、稳定性

19、较强的 IgG1 亚 型，而抗原结合表位的差异化设计通常会带来靶点的不同亲和力；2）细胞毒素： 针对肿瘤细胞起到直接杀伤作用，并发挥“旁观者效应”增强药效。细胞毒素药物 通常具有较强的细胞毒性以确保药效的发挥，且拥有良好的细胞膜渗透性介导“旁 观者效应”；3）连接子：化学连接抗体与细胞毒素，确保 ADC 整体结构稳定与药 物在肿瘤部位的释放。ADC 的结构设计需要综合考量三大关键元件，赋能有效性与耐受性兼具的全 新 ADC 药物研发。从作用机制来看，ADC 进入血液循环后需要经历关键几步发 挥作用：1）通过识别肿瘤表面抗原并随着抗原的内化进入肿瘤细胞；2）连接子 细胞内酶/酸的作用下发生断裂，

20、释放细胞毒素药物；3）细胞毒素药物发挥直接杀 伤作用；4）细胞毒素药物渗透至周边其它未内化 ADC 药物的肿瘤细胞内，发挥 “旁观者效应”。ADC 药物虽然结构简单，但设计难度较大，需要具备以下关键特 征：1）降低脱靶副作用，提高耐受性：毒素药物具有较强细胞毒性，精准靶向对 于增效减毒具有重要意义，这可以通过优化抗体的抗原结合域、完善连接子的稳 定性等方面实现。2）拥有较好的旁观者效应，对高表达与低表达肿瘤细胞“一网打尽”。肿瘤 组织通常具有较强的异质性，肿瘤细胞表面抗原的表达水平不均，低表达肿瘤细 胞容易成为掣肘响应持续的因素。因此，选择细胞渗透性良好且胞内稳定性强的 毒素药物尤为关键；此外

21、，不可裂解连接子在内化形成的溶酶体中裂解后会在毒 素表面留下带负电的氨基酸影响其旁观者效应发挥，因此稳定性良好的可裂解连 接子更加合适。3）合适的连接子设计与偶联反应，提高 ADC 药物的质控均一性。稳定的连 接子设计可以提高 ADC 药物整体的循环稳定性，定点偶联技术对药物/抗体荷载 比（DAR 值）实现精准控制，提高 ADC 药物的生产均一性。4）合理的 DAR 值以平衡药效与 ADC 药物半衰期。高 DAR 值对应更高密度 毒素药物荷载和更强细胞杀伤作用，但更易被肝脏清除导致半衰期下降。此外， 过高的 DAR 值产生的空间位阻或许会影响抗体与抗原的结合，因此，需要根据靶 点生物学效应的发

22、挥设计合理的 DAR 值。ADC 药物研发已逐渐步入成熟阶段，全球已有超过 10 款获批上市。获批的 ADC 药物主要集中在肿瘤适应症，靶点、毒素、DAR 值各有差异，适应症涵盖难 治血液瘤、经治实体瘤、一线实体瘤以及辅助治疗适应症。整体来看，IgG1 亚型 抗体使用较多，主要是由于 IgG1 抗体具有更好的水溶性和稳定性；连接子以可裂 解型较多，DAR 值大都为 48。2019 年 Enhertu 的获批激发 ADC 药物更高研发 热潮，且在 HER2 阳性胃癌和非小细胞肺癌上展现了 ADC 药物的临床价值。预 计随着靶点的挖掘和创新技术的应用，ADC 药物的临床价值有望持续输出。根据医药魔

23、方数据，2021 年全球 ADC 药物市场规模已超过 50 亿美元，已实 现商业化的 ADC 药物销售额呈现增长态势。在获批的 ADC 药物中，罗氏的恩美 曲珠单抗（Kadcyla，T-DM1）商业化表现最佳，2021 年收入达 21.8 亿美元。根 据发表于 Nature Reviews 的文章“The oncology market for antibodydrug conjugates”的预测，全球 ADC 药物到 2026 年有望超过 164 亿美元，为极具潜 力的创新赛道。国内 ADC 研发新生力量可期，临床阶段项目储备丰富。根据医药魔方数据 库，国内共 4 款 ADC 药物获批上市

24、，其中一款为国内自研 ADC 药物维迪西妥单 抗（荣昌生物）。就靶点布局来看，国内在研 ADC 药物靶点百花齐放，其中 HER2 靶点的开发占据主导地位。国内 ADC 研发整体处于起始阶段，基于成熟靶点的布 局助力国内 ADC 赛道快速发展。ADC 药物研发面临靶点同质化问题，对生物学机制的更优理解有助于公司脱 颖而出。我们认为成熟的靶点具有确证的疗效，但差异化的结构设计通常会在相 同的靶点选择下获得不同层次的疗效。因此，布局 ADC 药物的制药企业需要基于 生物学机制，在抗体筛选、连接子设计、毒素选择方面形成合理的理论体系和技 术经验指导，打造脱靶率低、毒性低、耐药发生率低的 ADC 药物，

25、以解决临床未 满需求为导向，寻找 ADC 药物的应用半径。3.2. RC48 兼具更强 HER2 亲和力与旁观者效应，打造差异化优势维迪西妥单抗（RC48）是中国首款自主研发的 ADC 创新药，也是唯一一款 获得美国 FDA 授予突破性疗法认定的中国 ADC 产品。RC48 沿用经典的 ADC 药 物结构设计，抗体部分为靶向 HER2 的人源化 IgG1 单克隆抗体，连接子部分为 酶敏感 Mc-VC-PAB，荷载的细胞毒素为微管蛋白抑制剂 MMAE。RC48 可通过抗 体部分抑制 HER2 激活的下游信号通路，协同毒素药物的细胞杀伤作用，双重干 扰癌细胞的转录、生长、增殖和分裂，发挥强大的抗肿

26、瘤药效。RC48 具有差异化抗体结构设计，相较于曲妥珠单抗针对 HER2 亲和力更高， 良好的旁杀效应赋予其对 HER2 阴性细胞的杀伤作用。RC48 的结构设计具有多 个亮点：1）目前大部分 HER2 ADC 药物的抗体片段采用曲妥珠单抗，RC48 的 抗体部分为公司自主筛选，可靶向结合 HER2 受体不同表位，临床前数据显示出 良好的结合效力；2）RC48 具有独特的连接子设计，能够在循环中稳定，而在肿 瘤细胞中对溶酶体酶敏感，从而精准释放细胞毒素；3）“旁观者效应”的发挥使 得释放在肿瘤组织的毒素药物对 HER2 低表达细胞同样具有良好的杀伤作用，借 助这种作用可以克服肿瘤组织的 T-D

27、M1 耐药性。根据体外试验结果，当 RC48 与 HER2 表达及 HER2 阴性细胞共培养时，则对 HER2 阴性的细胞也可以产生杀灭效应，并且 3.3mg/kg 剂量的 RC48 相比 10mg/kg 剂量的 T-DM1 具有显著更强的 “旁观者效应”。3.3. RC48 有效填补末线胃癌治疗空白，已获得 NMPA 批准上市中国胃癌发病率较高，疗效确证、安全性良好的靶向生物制剂对应的临床需 求较大。根据2020 版 CSCO 胃癌诊疗指南，胃癌治疗的一线药物仅有抗 HER2 药物，然而用于治疗 HER2 低表达分型的胃癌仍缺乏有效的治疗方案，目前有 24% 的胃癌患者为 HER2 低表达分

28、型，因此目前胃癌仍然存在临床未满需求。中国为 胃癌高发国家，根据弗若斯特沙利文数据，中国胃癌发病人数约占全球总发病人 数的 40%，2020 年新发人数达 47 万人，创新生物药的研发将惠及胃癌领域治疗。晚期胃癌靶向治疗选择有限，精准疗法仍为临床紧迫需求。根据 2021 年 CSCO 胃癌诊疗指南，晚期胃癌患者的治疗方案仍然以化疗为主。值得注意的是， 目前获得指南证据推荐的免疫疗法大都存在治疗局限：1）K 药三线治疗胃癌 ORR 仅为 12%，OS 值为 6 个月，疗效有限，指南指出国产 PD-1 针对三线胃癌的临 床研究 ORR 为 10%20%；2）K 药治疗二线胃癌相较于紫杉醇并未显示出

29、生存期显著改善（KEYNOTE-061 研究），指南指出免疫疗法在二线胃癌治疗中的地位 尚未确立；3）在胃癌一线治疗中，O 药在 PD-L1 未知患者中未体现出 OS 改善 （亚洲 ATTRACTION-4 研究），因此对 PD-L1 表达水平未知的患者不推荐 O 药 单用治疗一线胃癌；K 药 OS 非劣于化疗，但鉴于 K 药单用超进展风险缺乏证据， 因此在化疗禁忌人群中方推荐免疫疗法。特别的是，指南对 ADC 药物 DS-8201 以及 RC48 带来生存获益进行了积极关注。多种生物药蓄力胃癌精准治疗，RC48 已获得国内 NMPA 附条件批准上市。 目前针对胃癌的多款创新生物药已在美国/中

30、国获批上市，国内批准 Opdivo 治疗 三线胃癌、曲妥珠单抗治疗一线胃癌，公司 RC48 于 2021 年 6 月在中国获附条 件批准上市用于三线胃癌治疗。整体来看，国内胃癌生物制剂研发空白较大，HER2 靶向疗法为胃癌治疗带来了新变局，然而末线胃癌患者仍主要以化疗为主，针对 HER2 靶向疗法响应有限的患者亟需更多安全性良好、响应持久的靶向药物。 RC48 的获批可快速抢占国内胃癌市场，有望成为国内胃癌生物药物领军者。RC48 治疗三线胃癌的 II 期数据优秀，已启动 III 期临床研究。公司于 2021 年 7 月前在中国基本完成了 RC48 治疗 HER2 过表达（IHC2+或 IHC

31、3+）晚期或 转移性胃癌的 II 期注册性临床试验，共纳入 127 例患者。数据展示出 RC48 单药 对经治晚期胃癌患者具有良好的应答，ORR 为 24.4%，中位 PFS 为 4.1 个月。 患者治疗后应答同样很持久，中位 OS 为 7.6 个月。基于 RC48 优异的 II 期单臂 临床研究数据，治疗胃癌适应症于 2021 年 6 月获得国家药监局附条件批准上市。 公司于 2020 年 9 月快速启动了 RC48 用于治疗胃癌的 III 期确证性临床试验以支 持药物的正式获批，预计 2023 年四季度将完成 III 期临床研究的患者招募入组。DS-8201 为 RC48 的同类型对标药物

32、，作为 HER2 ADC 同样经 FDA 批准用 于三线胃癌的治疗。DS-8201 与 RC48 在结构设计上有所区别，DS-8201 的抗体 部分采用曲妥珠单抗，毒素药物选择喜树碱衍生物，而 RC48 抗体部分与细胞毒 素药物均采用不同设计。我们认为，从结构和机制上来看，DS-8201 与 RC48 在 适应证的覆盖方面具有相互补充的潜力。受益于 DS-8201 的高 DAR 值（DAR=8），DS-8201 在曲妥珠经治胃癌上具 有优异的客观缓解率。DS-Gastric-01 研究显示，接受 6.4mg/kg DS-8201 治疗的 125 例三线胃癌患者 mOS 为 12.5 个月（HR

33、=0.6），ORR 显著达 51.3% vs 对照 组的 14.3%，DCR 为 85.7%，中位 PFS 同样显著改善（5.6 vs 3.5，HR=0.47）。 安全性方面，DS-8201 的高 DAR 值在发挥良好药效的同时也带来了严重的毒副 作用，3 级以上不良反应发生率为 85.6%，12.8%的患者接受治疗后发生间质性肺 炎，并出现 1 例与间质性肺炎相关的死亡事件。RC48 虽然药效数据在非头对头 对比下劣于 DS-8201，但是这与患者入组基线以及人群种族有关。C008 研究纳入了未进行 FISH 确认的 ICH2+患者，展示出 RC48 在 HER2 非阳性人群中的有 效性。此

34、外，RC48 拥有更好的安全性，C008 研究显示患者接受 RC48 治疗后 3 级以上不良反应发生率为 56.8%，且无间质性肺炎发生。3.4. RC48 治疗尿路上皮癌获得 CSCO 指南推荐，治疗线数持续前移尿路上皮癌为 RC48 的又一具有核心竞争力的适应症，已获得 NMPA 附条件 批准上市。尿路上皮癌多发于老龄群体，国内发病率逐渐提升，维迪西妥单抗获 得 CSCO 推荐。根据弗若斯特沙利文数据，2020 年全球尿路上皮癌患者为 51.6 万例，国内预计到 2030 年达到 10.6 万例。晚期尿路上皮癌的治疗以铂类化疗为 基础，患者进展至二三线时推荐使用免疫治疗、FGF 靶向治疗、

35、Nectin-4 ADC 等 靶向疗法。特别的是，公司 RC48 获得 2021 版 CSCO 指南作为 III 类推荐用于二 线、三线尿路上皮癌的治疗，也是唯一一款用于 HER2 表达尿路上皮癌的靶向药 物。RC48 是为数不多的可用于 HER2 表达尿路上皮癌的靶向生物制剂，存在较 大临床需求差异化。目前全球获批用于尿路上皮癌的生物制剂主要为 PD-(L)1，此 外还有 Nectin-4 ADC 和 Trop-2 ADC 获批用于三线尿路上皮癌。但目前国外获批 的免疫治疗及靶向治疗方案多适用于 PD-L1 表达或 FGFR 异常的患者，对于 HER2表达患者的有效疗法尚缺，RC48作为一种

36、靶向性良好的HER2 ADC药物， 针对存在 HER2 基因突变的尿路上皮癌患者具有较强的临床应用价值。此外， RC48 在全球布局 HER2 表达尿路上皮癌的生物制剂中进度处于第一梯队，先发 优势明显。RC48 单药治疗二线尿路上皮癌的疾病控制率（DCR）达 76.6%。目前，公 司已在中国完成了第一项治疗 HER2 过表达（IHC 2+或 IHC 3+）转移性或不可切除尿路上皮癌的 II 期临床试验，临床结果表明 RC48 对疾病控制良好，可较好地 缓解疾病进展。基于第一项临床研究，公司开展了第二项治疗尿路上皮癌的注册 性 II 期临床研究，研究结果显示入组的 64 例患者整体 cORR

37、为 50.0%（n=32/64）， DCR 为 76.6%(n=49/64)，中位 PFS 为 5.1 个月，中位 OS 为 14.2 个月。基于其 优异的临床数据，2021 年 12 月获得 NMPA 附条件批准上市。3.5. 潜力仍在延续，收获突破性疗法认定RC48 在其它实体瘤上的潜力持续拓展，HER2 低表达乳腺癌、乳腺癌肝转 移适应症处于临床 III 期。根据弗若斯特沙利文报告，中国约 33.16 万例新确诊乳 腺癌，预计 2030 年将达到 37.24 万例，乳腺癌患者人数将持续增长。其中 HER2 低表达分型乳腺癌较常见，约占新确诊病例的 50%、HER2 表达的乳腺癌患者的 7

38、1%，然而现 HER2 靶向疗法基本是用于 HER2 高表达水平的乳腺癌患者，HER2 低表达分型乳腺癌亟需安全可靠的治疗手段，存在较大的未满足临床需求。RC48 适用于 HER2 低表达乳腺癌已进入中国 III 期注册性临床试验，公司预计于 2023 年向国家药监局提交新药上市申请。此外，RC48 治疗乳腺癌肝转移进入 III 期临 床试验，并于 2021 年 6 月获得中国药监局的突破性疗法认定，RC48 的市场前景 可期。积极布局联用方案实现治疗周期前置，拓展 RC48 的核心竞争力。RC48 联 用特瑞普利单抗治疗局部晚期或转移性 UC 的 Ib/II 期的早期数据证明，在无需HER2

39、 表达、PD-1 表达等生物标记物辅助的情况下，整体 ORR 达到 94.1%，在 一线转移性尿路上皮癌患者的 cORR 为 80%，在 HER2(3+)患者的客观缓解率 （ORR）高达 100%，发掘了 ADC+PD-1 治疗方案的潜力。此外，公司一项 RC48 联合特普瑞利单抗治疗围手术期 HER2 表达局部晚期或转移性尿路上皮癌的 II 期 临床试验已获国家药监局受理。我们认为，RC48 的联用治疗方案具有较强的适应 症纵向拓展能力，可助力 RC48 在治疗线数前移的探索中实现重大突破。3.6. 海外格局初成，与 Seagen 达成 26 亿美元战略合作2021 年 8 月，公司与国际知

40、名生物制药企业美国西雅图基因公司（Seagen Inc.）就 RC48 达成一项全球战略合作，此协议下 Seagen 将交付公司首付款 2 亿 美元及最多为 24 亿美元的里程碑付款，Seagen 将获得除大中华区、亚洲所有其 他国家（日本、新加坡除外）以外地区的独占开发权益。Seagen 为 ADC 龙头企业，已成功上市多款具有里程碑式意义的 ADC 创新 药物，与 Seagen 的合作体现了公司具有优秀的 ADC 药物研发水平，同时也促 进公司产品加快走出国门的步伐。公司的 RC48 在海外关于胃癌和尿路上皮癌的 临床研究正在按照计划开展，未来有望打开海外市场，进一步推动公司的业绩发 展。

41、4. RC28：全新双靶眼科创新药物4.1. 眼科疾病治疗为黄金赛道，生物疗法布局渐入佳境 眼科疾病药物治疗市场广阔，VEGF 疗法为现有最佳标准疗法。老年性黄斑 变性（AMD）、糖尿病性黄斑水肿（DME）、糖尿病性视网膜病变（DR）等是中国 主要眼科疾病，其中湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）是中国及全球 50 岁以上 人群严重视觉损失及致盲的主要原因，根据弗若斯特沙利文数局，预计 2030 年国 内 wAMD 和 DME 患病人数分别达到 487 万和 885 万人。随着中国老龄化加剧， 且电子设备、空气污染等因素促使青年人用眼过度，导致眼科疾病患病人数持续 升高，眼科疾病临床治疗需求进一

42、步扩大。全球获批上市的 VEGF 眼科生物制剂 商业化表现亮眼，阿柏西普和雷珠单抗 2021 年分别实现 89 亿美元和 36 亿美元 收入，国内康柏西普市场规模也已超过 10 亿元人民币。我们认为随着国内更多生 物制剂的获批将带动眼科疾病的治疗率上升，市场渗透率具有值得期待的提升空 间。VEGF 靶向药物为现有治疗眼科疾病标准疗法，然而 VEGF 靶向生物制剂具 有给药频率较高以及耐药性问题，患者在长期治疗中依从性较低。目前全球用于 眼科疾病治疗的 VEGF 制剂以单靶向为主，然而单靶点抗 VEGF 疗法目前也存在 一些问题：1）当 VEGF 激活被抑制时，其他促血管生成因子（如 FGF-2

43、）的表达 上调产生耐药性，进而限制了 VEGF 抑制剂的疗效；2）目前已上市的 VEGF 抑 制剂的半衰期较短，导致当前抗 VEGF 生物药给药频率较高，由于当前该疗法需 要通过患者的玻璃体腔内注射给药，因此患者的顺应性不高；3）现有的抗 VEGF 疗法几乎无法解决与 DME 有关的相关血管问题，停止抗 VEGF 制剂给药后，肿 胀症状复发率较高。4.2. RC28 弥补现有疗法不足，DME+DR 适应症有望脱颖而出RC28 采用双重靶向设计，抑制血管生成效果明显。RC28 是一种由 VEGF 受 体、FGF 受体与人免疫球蛋白 Fc 段基因重组的融合蛋白，采用双重靶向机制， 能够与 VEGF

44、 和 FGF 家族的血管生成因子受体结合，抑制新生血管生成，降低血 管通透性，从而达到治疗血管新生性眼科疾病的目的。RC28 同时阻断 VEGF 和 FGF 通路，解决了单靶点抗 VEGF 疗法在抑制 VEGF 通路时促血管生成因子（如 FGF-2）表达上调的问题，可以更有效地抑制血管生成。此外，RC28 结构中的 IgG1 片段可以延长药物的半衰期，增加药物在循环中的停留时间，因此可以减少 给药频率，提高患者的顺应性。RC28 的最大相对抑制率较高，临床前数据显示可以降低新生血管细胞核数 目。在 RC28 的体外研究中，公司开展了 RC28 和其他拮抗剂（阿柏西普、康柏 西普、VEGF-Trap、FGF-Trap 等）对 VEGF、FGF-2 或 VEGF 联合 FGF-2 诱导 的人脐静脉内皮细胞（HUVEC）增殖、迁移和成管的抑制作用研究，结果表明， RC28 能抑制 VEGF 和/或 FGF-2 诱导的 HUVEC 增殖现象。并观察到 RC28 具 备更高的最大相对抑制率，且抑制能力呈现浓度依赖性。