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1、CAR-T免疫细胞疗法行业深度报告：因病制宜_抗癌战场的尖兵锐器1、 免疫细胞疗法：抗癌战场的尖兵锐器细胞治疗是指通过生物工程技术，利用患者自体或异体某些具有特定功能的细胞 特性，经体外扩增、特殊培养处理后，使这些细胞具有增强免疫、杀死病原体和 肿瘤细胞的功能，从而达到治疗疾病的目的。根据使用细胞标的的不同，细胞治疗分为：免疫细胞治疗和干细胞治疗。免疫细胞疗法：采集人体自身免疫细胞如 T 细胞、NK 细胞、B 细胞和 DC 细胞等，经过体外改造、培养，使其数量扩增成千倍或增加其靶向杀伤能 力，然后再回输到患者体内，打破免疫耐受的同时，激活增强机体免疫力， 达到杀灭血液及组织中病原体、肿瘤细胞的
2、目的。干细胞疗法：将健康的干细胞移植到患者体内，修复、替换受损细胞及组 织从而治愈疾病。临床上常使用的干细胞种类有：间充质干细胞、造血干 细胞、神经干细胞以及皮肤干细胞等。2012 年 1 月原卫生部叫停了中国大陆境内所有的干细胞治疗研究，20042012 年间药监局受理的 10 项干细胞新药注册申请被全部清零，使干细胞药物开发回 到原点。直至 2018 年 6 月，国家药监局才开始重新受理有关干细胞疗法的临床 注册申请，重启干细胞治疗在临床上的应用。因此截至 2022 年 3 月，我国还未 有一款干细胞治疗药品获批上市，市场较不成熟，投资价值有限，故本报告重点 对细胞治疗中免疫细胞疗法进行探
3、讨。广义的肿瘤免疫治疗可被分为非特异性和肿瘤抗原特异性两大类。其中，非特异 性肿瘤治疗主要是非特异性免疫刺激和免疫检验点阻断；而特异性肿瘤治疗则包 括肿瘤疫苗和免疫细胞疗法。这四类疗法的机理及特点如下：免疫细胞疗法最早可追溯至 1976 年科学家 Morgan 利用白介素-2（IL-2）诱导 LAK（Lymphokine Activated Killer）细胞治疗黑色素瘤、肺癌等多种恶性肿瘤。 之后，历经 TIL、CIK 等疗法，最终迎来了新一代 CAR 以及 TCR 技术，临床显 示二者在抗肿瘤领域具有卓越的治疗效果。随 2017 年 8 月 FDA 批准诺华用于 治疗急性淋巴细胞白血病的
4、Kymriah 上市，免疫细胞疗法正式进入高速发展阶 段。目前，国内外研究热度高且已取得重大进展的免疫细胞疗法主要分为 4 类：TIL （肿瘤浸润淋巴细胞，Tumorinfiltratinglymphocytes）疗法、CAR-T（嵌合抗 原受体，Chimeric Antigen Receptor）疗法、CAR-NK 疗法以及 TCR（工程 T 细胞受体，T-cell receptor）疗法。1.1、 CAR-T 细胞疗法：血液瘤领域治疗优势凸显1.1.1、结构及机理CAR-T 细胞的结构主要包括：抗原受体结构（single-chainvariable fragment， ScFv）；Spac
5、er 结构域（或 Hinge 结构域）；跨膜结构域（Transmembrane Domain）；共刺激分子序列（细胞内信号序列，ITAMs）。正常 T 细胞在行使杀伤作用前会与靶细胞结合，并在结合区形成免疫突触。同 样地，CAR-T 细胞也会靶向肿瘤细胞，并与靶细胞形成类似的免疫突触并启动免 疫反应。其主要通过以下三种机制杀伤肿瘤细胞： CAR-T 细胞分泌穿孔素和颗粒酶，穿孔素可以在肿瘤细胞表面“打洞”，随 后颗粒酶被输送至肿瘤细胞内部，通过物理作用直接杀伤肿瘤细胞或诱导肿 瘤细胞发生凋亡； CAR-T 细胞表面会高表达 TNF（肿瘤坏死因子）配体，这些配体可以诱导肿 瘤细胞凋亡； CAR-
6、T 细胞会分泌特定的细胞因子，这些细胞因子可以加强 CAR-T 细胞的 活性，进而改变肿瘤微环境，增强抗肿瘤活性。1.1.2、结构优化历程从 2002 年起，许多科学家致力于修饰、改造 CAR-T 结构的胞内信号转导区，以 进一步提高治疗效果。根据“共刺激分子序列”结构的不同，CAR-T 细胞可分以 下五代： 第一代：只有一个胞内信号组分（CD3或 FcR），T 细胞可被活化但无法 增殖，疗效甚微。 第二代：添加了共刺激结构域 CD28（代表产品：Yescarta）或 4-1BB（代 表产品：Kymriah）。 含有 CD28-CD3 结构域的 CAR-T 细胞：展现出更快更强的信号转导，可迅
7、速分 化为效应 T 细胞； 含有 4-1BB-CD3 结构域的 CAR-T 细胞：可分化出在体内持续时间更长的记忆 T 细胞。 第三代：含有两个共刺激结构域、三个胞内信号组分（CD3、CD28、4-1BB 或 OX40）。三代 CAR 结构使细胞具有更强的肿瘤抑制、裂解能力。 第四代：添加了自杀基因，可在具有免疫抑制性的肿瘤微环境中释放促炎性 因子，从而招募并活化更多的免疫细胞、增强免疫反应。 第五代：通用型 CAR-T 细胞，突破个体限制，实现规模化生产和治疗。包括： 通用 CAR 设计和通用 T 细胞设计。1.1.3、产品获批上市及临床进展截至 2022 年 3 月末，CAR-T 产品中已
8、有 6 款获 FDA 批准上市，2 款由中国国家 食药监总局（NMPA）批准上市，多个临床项目正稳定推进中。1.1.4、治疗优势卓越的治疗潜力。由于部分患者因抗药性而未能对治疗起反应或更容易复发， 导致传统治疗方案无法根治肿瘤疾病。临床研究表明 CAR-T 疗法通过其作用机 理能够克服以上困难，并有望完全根除待解决的表达肿瘤相关抗原的细胞，包括 肿瘤细胞及肿瘤干细胞，从而产生疗效。因此，CAR-T 细胞疗法可以成为过往治 疗失败的患者的有效治疗方案； 独特的治疗方式。CAR-T 细胞于注入患者体内时是活细胞，其能够在患者体 内增殖。与摄入后经患者代谢并相对快速地从体内清除的其他化学药物或生物制
9、 剂相比，CAR-T 细胞可在患者体内维持数周或数月，减少了患者接受多剂量治疗 的需要，降低了不良反应发生的风险，并使患者产生更好的耐受性。 优异的治疗效果。 CAR-T 细胞疗法已显示出比其他治疗方案更适合靶向特 定疾病或按所需功能定制的潜力。CAR-T 细胞通过其 CAR 结构，能够特异性靶 向多个肿瘤相关靶点，进而更精确地靶向不同肿瘤细胞。临床研究表明，细胞治 疗产品 Yescarta（Kite/ 吉利德）治疗大 B 细胞淋巴瘤的 ORR （overallresponserate，总缓解率）为 82%；Kymriah（诺华）治疗急性淋巴 细胞白血病的 ORR 为 83%，相比传统治疗方法
10、，其疗效十分显著。1.1.5、常见靶点及适应症由于血液瘤表面具有特异性抗原，因此 CAR-T 疗法主要用于治疗该类疾病，缓 解这类患者病情的进展；而实体瘤因为特异性抗原较少且复杂，因此 CAR-T 疗 法的效果仍不够理想，有待提高。目前，最常使用且最为成熟的靶点为 CD19 和 BCMA。靶点：CD19CD19 是参与 B 细胞活化和增殖的重要膜抗原之一，同时 B 细胞在除浆细 胞阶段外的其他所有阶段均会表达 CD19，因此 CD19 对身体产生最佳免疫 反应至关重要。大部分 B 细胞恶性肿瘤（例如：NHL、ALL 及 CLL）在患 者癌细胞中均表达正常或高水平的 CD19。靶向 CD19 的
11、 CAR-T 通过阻止 BCR 或其他相关配体与 CD19 结合而发挥作 用，同时 CAR-T 细胞可引发 T 细胞的免疫活性。CD19+细胞与 CAR-T 的结 合会激活 T 细胞受体的信号传导级联反应，从而导致体液免疫反应整体受 损，并最终使目标肿瘤细胞裂解。BCMABCMA 是通常在 B 细胞上表达的蛋白质，BCMA 过度表达及活跃与多发性 骨髓瘤（MM）有关。增殖诱导配体（APRIL）或 B 细胞活化因子（BAFF） 配体与受体结合导致骨髓瘤细胞增殖、存活、耐药以及抗凋亡。经由基因 改造后的 CAR 与 BCMA 相互作用，靶向细胞会开始裂解，并导致癌细胞死 亡。适应症：淋巴瘤淋巴瘤是
12、涉及免疫系统淋巴囊肿的血液学癌症，大致可被分为非霍奇金淋 巴瘤（NHL）及霍奇金淋巴瘤（HL）。NHL 由淋巴组织引起的异质性恶性 肿瘤组成，约占淋巴瘤病例的 90%。根据癌细胞的来源，NHL 可以分类为 B 细胞、T 细胞或其他类型的淋巴瘤，其中 B 细胞淋巴瘤病例约占 NHL 亚 型的 85%。目前国内 NHL 主要治疗方案按个别患者状况及不同 NHL 亚型而定，但一 般由单克隆抗体（利妥昔单抗）配合化疗。目前国内 NHL 主要治疗方案按个别患者状况及不同 NHL 亚型而定，但一 般由单克隆抗体（利妥昔单抗）配合化疗。就 DLBCL、FL 及 MCL 而言，目前的治疗方法功效有限，而且难以
13、达到治 愈目的，其问题如下： 虽然新兴靶标药物（如 BTK 抑制剂）可能为患者提供更多治疗手段， 但通常会导致抗药性，这也是靶标疗法的常见缺点。约 50%的 NHL 患 者最终会因抗药性而出现病情恶化，表明需要新的治疗方案； NHL 患者需承受长治疗周期（通常为六至八个周期）并需长期留院， 以便医生观察病情。倘若初步治疗组合无效并须转用不同治疗方法，治 疗期可能更长； 脱靶毒性将引起严重的全身不良反应，有可能导致呕吐、恶心及脱发等 副作用。上述因素可能会让患者承受沉重的经济及生理负担，因此对更安全、有效 的新疗法需求迫切，CAR-T 细胞疗法则向患者提供了治愈率更高的治疗选 择。急性淋巴细胞白
14、血病白血病为一组在骨髓内发展的癌症总称，大多数病例起源于发展中的白细 胞。按癌症的疾病程度（慢性或急性）及位置（淋巴细胞或髓样），白血 病可分为四个主要类别。其中，急性淋巴细胞白血病（ALL）的特征为未成 熟的血细胞数量迅速增加，其中血细胞的 DNA 被破坏，无法成长为正常细 胞。 目前，化疗是 ALL 在不同治疗阶段中最广泛使用的治疗方法，但患者最终 仍会出现耐药现象，且对于复发的 ALL 患者来说，可用的治疗方案有限。 CAR-T 细胞疗法应运而生，将满足该类临床需求。多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤（MM）是一种骨髓内浆细胞癌症。浆细胞为产生抗体的白细 胞，对免疫系统至关重要。当健康的浆细胞癌变
15、并失去控制时就会形成骨 髓瘤。MM 通常会导致大范围的骨骼破坏，并伴有溶骨性病变、骨质疏松症 及或病理性骨折，症状为骨痛、血球数量低、血钙水平高及与神经系统 有关的症状。目前，国内主要推荐小分子靶标药物配合化疗用作一线 MM 治疗。中国目前治疗 MM 的方法仍存在诸多挑战及限制： MM 仍然无法治愈，且随着病情发展伴有各类严重并发症，使病情难以 控制； 目前疗法通常会导致严重的副作用且较长的治疗周期。 综上，对于患有复发性及难治性疾病的患者而言，传统疗法的效果并不理 想，需要依靠 CAR-T 细胞疗法满足未被满足的医疗需求。1.1.6、面临的挑战和潜在的解决方案 安全性问题。与 CAR-T 细
16、胞疗法相关的主要毒性是细胞因子释放综合征 （CRS）。CRS 是向患者输注 CAR-T 细胞后最普遍的毒性问题，由 CAR-T 细胞 诱导的快速免疫激活引起，其最初表现为发热、低血压和炎症，可发展为缺氧和 低血压的毛细血管渗漏，严重危及生命。CRS 的临床症状与 T 细胞活化和高水平的细胞因子有关。其主要解决方案为： 轻度 CRS 通过退热治疗及时评估以排除其他病因，并进行抗生素治疗以避免感染；重度 CRS 采用皮质类固醇、托珠单抗及抗 IL-1 治疗（如阿那白滞素）；神 经系统事件用抗癫痫药物处理；感染并发症用抗菌药物治疗，防止中性粒细胞减 少。 适应症有限问题。尽管 CAR-T 疗法在治疗
17、血液恶性肿瘤上取得了可喜进展， 但其在治疗实体瘤过程中仍面临诸多巨大挑战，例如难以识别实体瘤相关抗原、 靶抗原异质性以及 CAR-T 细胞因肿瘤微环境而产生的渗透性及持久性有限。 经济性问题。目前，绝大多数的 CAR-T 细胞都是源于自体的，即高度个性化 的细胞治疗产品要求必须使用患者自身特定的 T 细胞进行制造，因此治疗成本 总是居高不下，并导致接受 CAR-T 细胞疗法的患者数量有限。降低制造成本的解决方案包括部署全自动生产线和利用同种异体 CAR-T 技术， 以弱化 CAR-T 细胞疗法的高度个性化性质从而控制成本。1.1.7、产品生产过程及工艺难点目前，不同公司的自体 CAR-T 细胞
18、产品在生产制备中使用的方法各异，但基本 的生产流程大体类似，主要包括 T 细胞筛选与富集、T 细胞活化、T 细胞基因转 导、T 细胞扩增以及 T 细胞冷冻保存等 5 大步骤。CAR-T 细胞的生产流程环环相扣，任何一环的疏忽都会对最终产品的安全性、纯 度以及效力产生深远影响。目前，CAR-T 产品的每个生产环节都具有许多技术方 法可供选择，难以建立标准化的工艺参数及条件，因此如何制定具有自动化、规 模化且一致化的生产方案任重道远。1.2、 CAR-NK 细胞疗法：更具安全性的治疗新技术目前，NK 细胞（自然杀伤细胞，naturalkillercell）相关的临床研究正在全球广 泛开展中，其主要
19、被用于治疗造血系统恶性肿瘤（如白血病、淋巴瘤和多发性骨 髓瘤等）和实体瘤（如黑色素瘤、巢癌和肺癌等）。由于 NK 细胞在一线免疫 应答中承担关键作用，因此越来越多的研究集中在以 NK 细胞为基础的细胞免疫 治疗上。其中，CAR-NK 细胞疗法既运用了 CAR-T 细胞疗法的研发思路，又发挥了 NK 细胞的生物学特性。通过基因编辑在 NK 细胞内加入 CAR（嵌合抗原受体），从 而形成 CAR-NK 细胞，之后向肿瘤患者回输体外诱导培养的 CAR-NK，在机体内 直接或间接杀伤肿瘤，达到治疗目的。1）CAR-NK 细胞结构及优化历程与 CAR-T 细胞疗法类似，CAR-NK 细胞通常也由三部分组
20、成：胞外抗原结合区 （ScFv）、跨膜结构域以及胞内激活结构域。目前 CAR-NK 的 CAR 结构前后经 历了 6 次迭代，并向更加多元化的方向发展。 第一代：只有一个胞内信号组分（CD3）； 第二代：在之前基础上，增加了一个胞内共刺激结构域（DAP10，DAP12， 4-1BB），用以增强信号转导； 第三代：增加了多个胞内共刺激结构域（DAP10，DAP12，4-1BB），进一 步增强了胞内信号转导； 第四代：又称装甲 CAR（Armored CARs），包含分子有效载荷，赋予额外 的特性和功能； 第五代：又称多重特异性靶向 CAR，通过基因修饰技术赋予 CAR-NK 细胞同 时靶向多个肿
21、瘤抗原的能力； 第六代：又称逻辑门控 CAR，同时含有激活 CAR（aCAR）和抑制 CAR（iCAR）。 前者识别肿瘤特异性表位，启动免疫细胞激活；后者检测仅存在于健康组织上的 表位，抑制免疫细胞活化。通过整合这两种信号，逻辑门控 CAR 修饰的 NK 细 胞可以有区别地杀死肿瘤细胞，避免伤害健康组织。 第七代：又称双特异性 CAR，同时具有 FcRIII（CD16A）和肿瘤特异性表位 结合位点。2）CAR-NK 细胞疗法治疗优势 非特异性强。NK 细胞是介导 ADCC（免疫细胞消灭已结合特异性抗体的病 原靶细胞）功能最强的细胞，在联合靶向药进行综合治疗方面具有巨大的潜力； 可杀伤肿瘤干细胞
22、。除去可直接杀死普通癌细胞外，NK 细胞还具有杀伤肿 瘤干细胞的特性，从而抑制肿瘤的生长及扩散，有效防止其复发转移； 抑制肿瘤附近新血管的增生。NK 细胞通过抑制肿瘤附近新血管的增生，从 而限制肿瘤获取养分，阻碍其生长；对病毒感染的细胞具有特别的杀伤能力；分泌-endorphin （脑内啡）。减少癌症患者疼痛，提升生活品质。3）CAR-NK 细胞疗法面临的挑战 可用的供体细胞数量少。单个供体的 NK 细胞数量不足以进行治疗，需要对 NK 细胞进行扩增和激活。此外必须完全清除里面混杂的 T 细胞，以防止 GVHD （移植物抗宿主病）。 构建合适的 CAR。目前的 CARs 是为构建 CAR-T
23、细胞而设计的并不完全适用 于 NK 细胞。 选择合适的方法将 CAR 转化至 NK 细胞。 目前，常用的转染载体有逆转录 病毒载体和慢病毒载体。其中逆转录病毒载体的转染效率高，但会引起插入突变 风险，而慢病毒载体虽然安全性更好，但对外周血 NK 细胞的转染效率低，仅有 20%。因此，亟需发展一种针对 CAR-NK 细胞的、安全实用的转染方法。 NK 细胞对冻融过程敏感。解冻后 NK 细胞的存活率显著降低。加入 IL-2 可 以恢复部分 NK 细胞的活性。为了使细胞冷冻保存成为可行的最佳策略，必须对 冷冻 NK 细胞进行探索。4）与 CAR-T 细胞疗法对比 与 CAR-T 细胞不同，CAR-N
24、K 细胞保留了通过其天然受体识别和靶向肿瘤细 胞的内在能力。因此使用 CAR-NK 靶向治疗时，肿瘤细胞能够逃脱杀伤的可能 性较低； NK 细胞不需要严格的 HLA（人白细胞抗原）匹配，因此 CAR-NK 细胞在数 天至数周内不会发生免疫排斥反应。相较于 CAR-T 疗法，其安全性更好，不会 引起细胞因子释放综合征。 实体肿瘤对抗原依赖型 NK 细胞更加敏感，因此 CAR-NK 在实体瘤的治疗中 更具优势。1.3、 TCR 细胞疗法：攻坚实体瘤的治疗新思路通过筛选和鉴定能够特异性结合靶点抗原的 TCR 序列，将其导入患者的 T 细胞 中进行改造。然后医生再将改造后的 T 细胞回输至患者体内，使
25、其特异性地识 别和杀伤表达抗原的肿瘤细胞，达到治疗目的。我们将以上疗法称为 TCR（T cell receptor ,TCR）细胞疗法。1）与 CAR-T 细胞疗法对比TCR 分子结构不同于 CAR，其由结合到抗原肽-MHC 配体的 链和 链、 CD3 复合体的信号亚单位以及 CD3 同源二聚体组成。除 CD3 外，所有亚单位均具 有细胞外免疫球蛋白结构域。因此相较于 CAR-T 细胞疗法，TCR 疗法具有适用 范围广、渗透性好、杀伤性强以及安全性优等优势。适用范围广：由于 MHC 可以呈递肿瘤内部分子，因此 TCR-T 可以识别细 胞内部抗原，比 CAR-T 的适用范围更广；渗透性好：相比
26、CAR-T， TCR-T 更容易向实体瘤内部渗透，而 CAR-T 通常 在肿瘤外部附着，不易向内部渗透；杀伤性强：TCR 结构中含有更多的共刺激分子序列（ITAMs）以及对抗原的 依赖性更小，因此具有低 MHC 亲和力的 TCR 就可以有效激活 T 细胞，产 生杀伤作用；安全性优：TCR 是完全人源化的结构，因此不易引起机体发生免疫排斥。 而 CAR 引入的是经基因工程设计、改造的结构，因此容易发生细胞因子释 放综合征，缩短 CAR-T 细胞在体内的存活时间。2）TCR 细胞疗法面临的挑战技术壁垒高：TCR 细胞疗法的靶点选择、亲和力优化以及后续的工艺开发 都非常困难；肿瘤易逃逸：TCR-T
27、的活化依赖 MHC-I 类分子将肿瘤抗原呈递给 TCR-T， 因此细胞活化过程比 CAR-T 困难，此外 TCR-T 细胞发出信号的速度慢。以 上两点使肿瘤细胞容易发生逃逸。适用人群有限：由于人群中 MHC 的多样性，而 TCR-T 对肿瘤细胞的靶向 杀伤需要 MHC 分子，因此 TCR-T 疗法无法像 CAR-T 疗法一样研发出通用 型 TCR-T，这点限制了 TCR-T 的使用。3）TCR-T 疗法的靶点及适应症目前 TCR-T 疗法主要用于治疗黑色素瘤。2、 CAR-T 市场规模：抗癌“穿云箭”直击百亿市场2.1、 全球市场自 2017 年 CAR-T 产品首次获批上市以来，全球 CAR
28、-T 细胞治疗市场一直在迅 速扩大。重磅产品 Kymriah 及 Yescarta 销售的快速增长（Kymriah：由 0.06 亿美元（17 年）增长至 5.87 亿美元（21 年）；Yescarta：由 0.07 亿美元（17 年）增长至 6.95 亿美元（21 年）已证实 CAR-T 疗法在治疗各种血液恶性肿 瘤方面的疗效和可行性，有望推动更多针对其他适应症的 CAR-T 疗法的开发， 开辟新的市场机会。归功于 CAR-T 细胞疗法在血液恶性肿瘤领域展现出优异的疗效以及支付手段的 多样化提高患者的可负担性，全球 CAR-T 市场已从 2017 年的 0.1 亿美元增长到 2019 年的
29、7 亿美元。根据 Frost & Sullivan 预测，2024 年全球 CAR-T 市场将 达到约 66 亿美元（2019 年2024 年的复合年增长率为 55.0%）；2030 年将达 至 218 亿美元（2024 年2030 年的复合年增长率为 22.1%）。全球 CAR-T 市场的主要增长动力如下：全球癌症患病率上升。 全球癌症患病率呈不断上升趋势，癌症患者人数的增 加将推动全球癌症治疗市场的扩大，其中包括全球 CAR-T 治疗市场。根据科济 生物招股说明书披露，2019 年全球癌症患病人数达约 18.5 百万人，其中约 17.3 百万人患实体瘤，预计 2030 年将分别增长至约 2
30、4.6 百万人、23.0 百万人。 尽管全球实体瘤患病人数庞大，现有治疗方案的疗效却十分有限且无法使大部分 癌症患者受益，其产生的医疗需求缺口将带来巨大的市场机遇，一旦新型的治疗 方案（如 CAR-T 细胞疗法）在治疗实体瘤方面显示出理想的疗效，将推动该治 疗市场快速增长。适应症向实体瘤不断扩展。 由于实体瘤患者人数显著多于血液恶性肿瘤患者 人数，因此国内外越来越多的公司将研发重点及资源投入实体瘤的 CAR-T 细胞 疗法中。鉴于实体瘤发病率近年持续上升，布局实体瘤的 CAR-T 疗法将会是该 行业的关键增长动力。安全性改善。随治疗方案及制造工艺的不断优化，CAR-T 细胞疗法带来的毒 性问题
31、将得以解决，安全性将得以改善。改善后将可能会缩短患者的留院时间、 降低管理不良事件的治疗成本以及推动 CAR-T 细胞疗法成为二线、一线治疗方 案。综上，通过改善安全性将有望使越来越多的患者接受 CAR-T 细胞治疗，驱 动其市场规模进一步扩大。制造工艺及生产效率改善。 目前 CAR-T 细胞疗法的制造工艺复杂、成本高且 效率较低。随着制造技术及工艺愈发成熟，将提高生产效率并采用成本更低的自 动化系统，以更好地确保细胞产品的批间一致性。2.2、 国内市场目前，我国已批准了两款 CAR-T 细胞疗法上市（阿基仑赛注射液（复星凯特）、 瑞基奥仑赛注射液（药明巨诺）。根据 Frost & Sulli
32、van 预测，2021 年国内 CAR-T 疗法的市场规模约为人民币 2 亿元，2030 年将增至人民币 289 亿元，2022 年至 2030 年的复合年增长率为 45.0%。国内 CAR-T 市场的主要增长动力如下：不断扩大的癌症患者人群。受人口老龄化加剧、生活方式改变及环境问题等因 素影响，我国癌症患者人数在过去几年稳步上升。根据科济生物招股说明书披露， 2019 年我国约 4.4 百万人患有癌症，其中约 4.2 百万人患实体瘤，该数字预计 将于 2030 年增加至约 5.8 百万人、5.5 百万人。尽管如此，可供选择的有效癌 症治疗方案仍然有限，因此庞大的患者需求为国内 CAR-T 细
33、胞疗法提供了一个 巨大的市场机遇。创新性保险覆盖模式增加药物可及性。CAR-T 细胞疗法大多费用高昂，对患 者造成了沉重的经济负担。为提高药物的可及性，欧美国家逐步形成了“商业保 险+医疗保险”的多元支付体系，这对我国具有一定的借鉴意义。根据科济生物 招股说明书披露，我国商业医疗保险的需求从 2017 年起显著上升，预计会使医 疗保健开支增加以及对昂贵、创新疗法的接受度变大。2019 年中国医疗保健总 开支中的 3.6%由商业医疗保险供款，该比例预期将于 2030 年及之前迅速增加 至 17.9%。目前，国内已有多款商业保险可报销 CAR-T 细胞治疗费用，如平安 健康险、复星联合超越保等。监
34、管审批政策推动我国细胞治疗行业持续发展。自 2009 年起，中国医疗系统 历经重大变革，颁布了多项鼓励药物创新、简化申请审批流程以及扩大医疗报销 范围的政策。目前细胞治疗大多针对复发难治性肿瘤或罕见病，因此相较于传统 药物，其更容易被纳入突破性治疗药物审评名单中。在这些有利政策和指引的指 导下，细胞治疗药物可以简化研发和上市注册程序，进一步推动国内 CAR-T 细 胞疗法市场快速增长及发展。具备 CAR-T 疗法使用资格的医院日益增多。国内大部分被选为 CAR-T 疗法临 床试验研究中心的医院为三甲医院。目前，中国已拥有逾 1,400 家三甲医院，且 预期更多医院将取得提供CAR-T疗法的资格
35、，这种技术能力将有助于中国CAR-T 市场的增长。3、 国内企业：差异化布局产品蓄势待发随着病患需求日益增长、监管制度不断推进、国内外合作日益密切以及大量资金 不断投入研发，目前国内 CAR-T 细胞疗法产业发展迅速，中国细胞治疗的时代 帷幕已徐徐拉开。虽起步较晚，但已有近百家不同规模的公司投入到 CAR-T 疗 法的研发中，且已涌现了一批各有特色、独具投资价值的 CAR-T 企业。3.1、 药明巨诺：三管齐下（特许手段+选择性收购+内部 研发），打造细胞治疗多领域管线梯队自 JUNO Therapeutics 与药明康德于 2016 年成立公司以来，药明巨诺一直是 一家专注于开发、生产及商业
36、化细胞免疫治疗产品的创新型生物科技公司。目前， 公司已掌握了国际顶尖的细胞免疫疗法技术，并打造了与之相关的产品开发平台， 涵盖血液及实体瘤等疾病领域。其核心产品瑞基奥仑赛注射液作为国内第二款成 功上市的细胞治疗产品，将为中国乃至全球患者带来治愈希望，并引领中国细胞 免疫治疗产业蓬勃发展。新增人才专业度高，助推企业高质量发展2022 年 1 月，公司宣布任命 Shaun Paul Cordoba 博士为首席科学官，任命 Raymond J. Hage, Jr. 先生为企业发展高级副总裁。在新设立的首席科学官职 位上，Cordoba 博士将负责药明巨诺的早期研发工作，为发展强大的细胞免疫 治疗产品
37、管线提供科学指引和战略指导。作为企业发展高级副总裁，Hage 先生 将负责制定企业战略、管理业务伙伴关系，从而为公司构建并夯实近期与长期的 产品管线。Cordoba 博士和 Hage 先生深厚的知识、经验和技术专长对公司下 一阶段的业务发展至关重要。二位加入后，将持续优化技术平台并扩充产品管线。以血液瘤为主线，打造细胞治疗多领域管线梯队目前，公司研发管线主要聚焦血液瘤领域，涵盖大 B 细胞淋巴瘤（LBCL）、滤 泡性淋巴瘤（FL）以及套细胞淋巴瘤（MCL）等多种疾病，主要靶点为 CD19 和 BCMA。在血液瘤领域展现出明显优势后，公司将治疗范围扩展至新兴的实体 瘤细胞治疗领域。JWCAR02
38、9（倍诺达 / 瑞基奥仑赛注射液）倍诺达是公司在 JUNO Therapeutics 的 CAR-T 细胞工艺平台的基础上，自主 开发的一款靶向 CD19 的自体 CAR-T 细胞免疫治疗产品。作为公司的首款产品， 倍诺达已于2021年9月被国家药监局批准用于治疗经过二线或以上系统性治疗 后成人患者的复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤（r/r LBCL），成为中国首个获批为 1 类生物制品的 CAR-T 产品，且也是国内目前唯一一款同时获得“重大新药创 制”专项、新药上市申请优先审评资格及突破性治疗药物认定等三项殊荣的 CAR-T 产品。其临床试验 RELIANCE 研究（NCT04089215）
39、是一项单臂、多中心、关键性研 究，旨在评估倍诺达在中国复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤患者中的有效性及安 全性。 有效性：在 58 例可评估有效性的患者中，最佳客观缓解率（ORR）为 75.9%； 最佳完全缓解率为 51.7%（CR）；中位随访时间 17.9 个月（范围 0.3-25.6） 时，中位无进展生存期（PFS）为 7.0 个月，中位总生存期（OS）未达到， 12 个月 OS 率为 76.8%。 安全性：在 59 例接受治疗的患者中，3 级细胞因子释放综合征（CRS） 及神经毒性（NT）的发生率分别为 5.1%及 3.4%。任何级别的细胞因子释 放综合征（CRS）及神经毒性（NT）的发生
40、率分别为 47.5%及 20.3%。2022 年 2 月，倍诺达用于治疗复发或难治性滤泡淋巴瘤（r/r FL）患者的新适 应症提交上市许可申请，有望成为首个在国内批准用于治疗 r/r FL 患者的细胞治 疗产品。RELIANCE 研究 B 队列结果显示，倍诺达展现了治疗 r/r FL 极高且持 续的疾病缓解率（3 个月最佳完全缓解率和客观缓解率分别为 92.6%及 100%）、 以及可控的 CAR-T 治疗相关毒性（任何级别的细胞因子释放综合征（CRS）及 神经毒性（NT）的发生率分别为 42.9%及 17.9%，3 级 CRS 和 NT 的发生率 分别为 0%及 3.6%）。此外，公司正在推
41、进倍诺达作为 LBCL 的二线治疗，目前已在国内进行单臂 I 期试验，以探索其更多的临床治疗潜力。JWATM203该产品是以甲胎蛋白（AFP）为靶点治疗肝细胞癌（HCC）的 TCR 细胞疗 法。目前，合作伙伴优瑞科已于美国推动其 AFP TCRm T 细胞疗法候选产品进行 I/II 期临床试验。通过与 Lyell 合作，公司正在开发另一种以 AFP 为 靶点治疗 HCC 的自体 TCRm T 细胞疗法 JWATM213，将进一步加强 T 细 胞功能并提高疗效。三管齐下（特许手段+选择性收购+内部研发），构筑未来业务增长优瑞科的 ARTEMIS 平台ARTEMIS 平台旨在研发比现有疗法更安全有
42、效的 TCR 疗法。根据于 2020 年 6 月与优瑞科订立的协议，公司获得 JWATM203 及 JWATM204 在中国 （含港澳台）及东盟成员国开发、制造及商业化的授权以及使用 ARTEMIS 平台的权力以改良该等产品，亦获独家授权可于该等司法权区使用 ARTEMIS 平台将优瑞科开发的所有产品商业化。Lyell 技术Lyell 技术旨在增加 T 细胞功能并减少肿瘤微环境中的 T 细胞衰竭，从而提 高细胞治疗用于抗肿瘤领域的效果。公司获授权使用 Lyell 技术在 JWATM203 及 JWATM204 的基础上开发新的候选产品。Juno 管线公司拥有在中国（含港澳台）开发及商业化 Ju
43、no 五种 T 细胞工程产品的优 先购买权，包括针对 CD22、WT1、CD171、MUC16 及 ROR1 等有效靶点 在内的多个高度创新的候选产品。Acepodia 管线公司拥有向 Acepodia 获取在中国（含港澳台）开发及商业化靶向 HER2 的 NK 细胞治疗产品的权利。该产品用于治疗各类乳腺癌和其他恶性肿瘤（包 括胃癌）。产能充裕、制造成功率高，已搭建清晰完备的商业团队生产 产能充裕：公司位于苏州的商业化生产基地已获得药品生产许可，该基地占 地面积约 10,000 平方米，按 cGMP 及 QMS 标准进行商业及临床生产。目 前，两个模块已建成投产，通过资质认定并全面按照 GMP
44、 标准运营，可满 足每年最多 2,500 例自体 CAR-T 细胞治疗的产能需求； 制造成功率高：制造成功率指交付予患者的符合规格的合格 CAR-T 产品占 所有制造产品的百分比。该成功率反映企业的 CMC 水平，显示确保生产安 全及高质量产品的能力。公司自开始进行 LBCL 注册临床试验以来，生产 relma-cel 的成功率为 99%； Nex-G 策略缔造低成本高质量产品：公司通过开发新技术，建立了一项降低 生产成本的发展战略。通过提高原材料使用效率，以及实施新工艺， 简化及或替代合并单元操作，以实现大规模降低成本，并尽可能缩短生 产周期，改进产品特性及临床结果。商业化公司已搭建一支 1
45、10 人的商业团队，构建清晰的商业模式。为支持准备使 用细胞产品的医院，公司进行了系统的培训及试运行，帮助医生及护士了 解更多关于 relma-cel 的使用方法、端到端的全流程管理等。同时，上药康 德乐已被选为全国经销商，将为每位患者提供专业配送服务。 于 2021 年最后四个月商业化倍诺达并为 r/r LBCL 患者开具 54 张处方， 完成了 30 位患者的回输； 已覆盖国内 61 家顶级医院并完成培训及试运行，认证该等医院符合资格使 用倍诺达； 已涵盖 44 个商业保险产品及 16 个市级补充医疗保险计划。盈利预测我们主要根据公司产品倍诺达进展较快的几项适应症来对其进行销售预测，主 要
46、假设为：适应症 1：治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤 DLBCL（已于 2021.09 上市）1) 患者人数：根据药明巨诺招股说明书预测，20222024 年中国 DLBCL 患者 人数分别为 232.0/ 241.5/ 250.5 千人。参考健康界的分析，虽然大多数 DLBCL 患者可以通过免疫化疗治愈，但近 40%的患者在初始治疗后难治或 复发，且约 10%15%的患者表现出原发性难治。因此，我们保守估计三线 治疗人数占比约为 10%；2) 产品渗透率：鉴于 产品倍诺达于去年 9 月上市，其 21 年只销售了 3 个 月，渗透率约为 0.14%，因此我
47、们保守估计今年全年渗透率将达到 0.6%； 目前产品渗透率有限的主要原因是产能不足，随产能逐步释放，再结合 产品本身优异的临床治疗效果以及完备的商业化团队，我们认为其 2023 年 渗透率将达到 1.5%；惠民保及商业保险等多种支付方式逐步落实将极大 提高患者的可支付性，打破药品价格太过高昂，患者无力支付的局面，因 此我们预计 2024 年产品渗透率将升至 3.0%。综上，我们预计 20222024 年产品在三线 DLBCL 适应症的渗透率分别为 0.6%/ 1.5%/ 3.0%；3) 产品定价：产品倍诺达上市后定价为 100 万元/人，随相关竞品的增加， 我们认为其售价将在 2024 年降至
48、 90 万元/人。适应症 2：治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性滤泡 型淋巴瘤 FL（预计 2023.01 上市）1) 患者人数：根据公司招股说明书预测，20222024 年中国 FL 患者人数分别 为 34.5/ 35.9/ 37.3 千人，并保守估计三线治疗人数占比同样约为 10%；2) 产品渗透率：鉴于“倍诺达是目前唯一一款将被批准用于三线治疗 FL 患者的细胞治疗产品；已假设 2023 年倍诺达在三线 DLBCL 适应症的渗 透率为 1.5%”，我们预计 20232024 年产品在三线 FL 适应症的渗透率分 别为 1.0%/ 2.0%。适应症 3：治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性套细 胞淋巴瘤 MCL（预计 2023.06 上市）1) 患者人数：根据公司招股说明书预测， 20222024 年中国 MCL 患者人数 分别为 19.2/ 20.0/ 20.8 千人，并保守估计三线治疗人数占比同样约为 10%；2) 产品渗透率：鉴于“倍诺达是目前唯一一款将被批准用于三线治疗 MCL 患者的细胞治疗产品；已假设 2023 年倍诺达在三线 DLBCL 适应症的渗 透率为 1.5%；MCL 现有治疗方案比 FL 更加有限”，我们预计