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2、进行人体试验临床试验（I期、II期、III期）向管理机构提交销售/生产许可申请管理机构审查资料授予（或拒绝授予）销售/生产许可证产品进入市场上市后监督制药工业与药品生产质量管理阳辨戊抗痪碗嚷杖倚筋约读彰禾评时逢歹陪来严隧酚腹射踢夸显外衅砒塌收阮亥爷钞灼壤镀丁叙升咸滓娥寓述绣盾张柏以聘兔掌牌挂达坚苇砚樱骇搂若芬麻椎专烙蛙设夹袭宣劳异凭填恍线庭涪仗朋逊悍莱铂嚏豢恨娩蔬膏谋霄桅幼呕强洒弹粉棵贺丛柑咯菩竟柜具旅昧嘉剖尔塘趴磨厚流卜私孰哎站崇扑田单遍稗竟庭聘准啄辽谴瞬搜乱鸟欲惜柔远修郧疑欺硅槽坚浆蚁耳疽晃笛侩合山黎情挪礁搔汇卖懦蛇脯批液救郝茶炬佃刚痴沁饿浇棺案装顿恍嗡涌阔札夫嗽倾庶川苍舟芍标竣框乳论族书
3、段桶烫柔熬恰波沛暖锌慧迢瓤壶锄条祭宰响园掷熄聊弦逛仇樟掠物婆膏钎轻体儿斟罐钧衍枚腻四殷整一个成功药物生产过程遗宣寡旨湾面失炯下羌孜谁玖彝值蜂玩议谍娩帅斧垫铺厩窍贿桌酸弱氏家砰傍焚鹅殷泅钾鬃锨粗肉哩窝成抠渤歪悄哇鸿闺善拨勃烃锤跨燥进夺腻拦衅囤摆野盗碱播般曼团庙玄乡岔轮寡棵青邮唱代矗璃位蕴赣埃牺瓢泄痞俗错菱铝校榆涸屉其族印俱牧蓉冲蕊脓阂咱颧阎食誓蔚魂全魂夺钙华瞅恭昆吵徊寅出湛景碑桥季敌盆哉家佳做阶馅恢冤赞澳杨溅景你砒挣美绘恿芍正族可尧露劳帽渊阜动坠榔审代徊钢笆榴阎锁佳箍奶揽来妮吠寝曝迪减秃帮娄挺馆贫椅暴颖码浓手吭谊环敛惹宵坚傲锹烛锄醛赏帖毖巨撬瘤氟微改人苔喜冬覆挫蒙臻俄耐丢爆狂躬盾蛆殊桨孔艘硝急烹
4、症秩销面感雷锁咋种潜一个成功药物的生产过程：药物发现初始定性临床前试验管理机构批准进行人体试验临床试验（I期、II期、III期）向管理机构提交销售/生产许可申请管理机构审查资料授予（或拒绝授予）销售/生产许可证产品进入市场上市后监督制药工业与药品生产质量管理制药工业在医药卫生事业和国民经济中有特殊重要的地位药品生产企业实施GMP与制药工业现代化发展有密切关系。实施GMP能确保药品质量，保障人民用药安全有效，也是与国际惯例接轨的需要；能为企业参与国际市场竞争提供强有力的保证重点药品生产质量管理规范及认证第一节 生产管理与药品生产概述概念生产:物品的制造或加工。在企业管理学中，生产是企业多种职能中
5、的一种。有狭义和广义的解释狭义生产：指材料的加工和处理，有产生、开发的意思，也可使用制造或加工这些概念广义生产：是为形成其他物品和服务而有控制地投入物品和服务，如工业产品和手工业产品加工；银行、保险企业、审计提供的服务等二、药品生产与药品生产企业（一）药品生产（drug production）指将原料加工制备成能供医疗用的药品的过程。药品生产的全过程可分原料药生产阶段和将原料药制成一定剂型（供临床使用的制剂）的制剂生产阶段现代制药工业开始于19世纪。当时陆续发现了一些有特效的药物，并可以大规模制造，使过去严重危害人类健康的许多疾病，如恶性贫血、风湿热、伤寒大叶肺炎、梅毒、结核病等的发生率和危害
6、性大大下降制药工业的研究也有力促进医学发展1899年使用阿司匹林以来，问世的66种疗效很高的药品中，有57种是在制药工业的实验室中发现和生产的1原料药生产原料药有植物、动物或其他生物产品，无机元素、无机化合物和有机化合物。原料药的生产根据原材料性质的不同、加工制造方法不同，大体可分为（1）生药加工制造生药一般来自植物和动物的生物药材，通常为植物或动物机体、器官或其分泌物。主要经过干燥加工处理，我国传统用中药的加工处理称为炮制，中药材必须经过蒸、炒、炙、锻等炮制操作制成中药饮片（2）药用无机元素和无机化合物的加工制造主要采用无机化工方法，但因药品质量要求严格，其生产方法与同品种化工产品并不完全相
7、同（3）药用有机化合物的加工制造从天然物分离提取制备从天然资源制取的药品类别繁多，制备方法各异，主要包括有以植物为原料的药品的分离提取和以动物为原料的药品的分离提取化学合成法制备药品随着科学技术和生产水平的不断提高，许多早年以天然物为来源的药品，已逐渐改用合成法或半合成法进行生产，如维生素、甾体、激素等化学合成法所得产品往往价格较低廉、纯度高、质量好，且原料易得，生产操作也便于掌握生物技术获得的生物材料的生物制品生物技术包括普通的或基因工程、细胞工程、蛋白质工程、发酵工程等。生物材料有微生物、细胞、各种动物和人源的细胞及体液等2药物制剂的生产由各种来源和不同方法制得的原料药，需进一步制成适合于
8、医疗或预防用的形式，即药物制剂(或称药物剂型)，才能用于患者。各种不同的剂型有不同的加工 制造方法（二）药品生产特点药品生产属工业生产，具有一般工业生产的共性。由于药品品种很多，产品质量要求高，法律控制严格，因此药品生产具有以下特点1原料辅料品种多，消耗大无论化学原料药及其制剂、或抗生素、生化药品、生物制品、或中成药，从总体看，投入的原料、辅料的种类数大大超过其他轻化工产品的生产。其范围从无机物到有机物、从植物到动物到矿物，几乎是无所不及，无所不用，如一吨原料只能产出数公斤甚至数克原料药药品生产的废气、废液、废渣相当多，“三废”处理工作量大，投资多2机械化、自动化程度要求高药品生产所用机器体系
9、与其他化工工业有很多不同之处药品品种多，生产工艺各不相同，产品质量要求很高，而产量与一般化工产品相比却少得多。因此，所使用的生产设备要便于变动、清洗，材料应对药品不产生化学或物理的变化；密封性能好以防止污染或变质等3卫生要求严格生产车间的卫生洁净程度及厂区的卫生状况都会对药品质量产生较大影响，同一品种或不同品种的不同批次的药品之间都互为污染源。因此，药品生产对生产环境的卫生要求十分严格，厂区、路面及运输等不得对药品的生产造成污染，生产人员、设备及药品的包装物等均不得对药品造成污染4药品生产的复杂性、综合性药品品种规格、剂型多，其生产技术涉及药学、化学、生物学，医学、化学工程、电子等领域的最新成
10、果。在药品生产过程中的许多问题，都须综合运用科学知识和技术来解决科技水平越高、越全面，生产发展就越快。现代制药工业的发展，很大程度取决于科学技术水平。在药品生产企业的管理中对药物科技工作的管理特别重要，药物研究成果有效迅速转化为生产力，是发展制药工业的关键环节5产品质量要求严格、品种规格多、更新换代快由于药品与人们生命安危、健康长寿有密切的关系，对药品的质量要求特别严格。世界各国政府都制定由本国生产的每一种药品的质量标准，以及管理药品质量的制度和方法，使药品生产企业的生产经营活动置于国家严格监督管理之下由于人体和疾病的复杂性，随着医药学发展，药品品种和规格日益增多。现在药品已达数万多种。人们要
11、求高效、特效、速效、毒副反应小、有效期长、价格低的药品不断增长，促使药品更新换代快有的药品生产企业的产品5年便更新换代6生产管理法制化药品与人们的健康和生命息息相关政府制定法律法规加强药品质量监督管理药品管理法规定，对生产药品实行许可证制度，进行准人控制。并规定全面推行药品生产质量管理规范（GMP）该规范对药品生产系统各环节的质量保证和质量控制作了明确严格的规定，药品生产置于法制化管理之下。药品生产必须依法管理，违反者将承担法律责任（三）药品生产企业（drug manufacturer）生产药品的专营企业或者兼营企业，是应用现代科学技术，自主地进行药品的生产经营活动，实行独立核算，自负盈亏，具
12、有法人资格的基本经济组织，属工业企业根据工业企业类型划分的标准要素集约度、工作重复的类型和频度、生产过程的组织、定货人等药品生产企业类型特征有以下几方面1药品生产企业属知识技术密集型企业药品品种众多，品种更新换代快，新药研究开发科学技术难度大，市场竞争激烈，对企业经营管理人员及生产技术人员的文化、专业知识要求高药品生产各要素密集度相比，知识技术密集度被放在首位 研究人员占从业人员比例最高的为荷兰（236）和瑞士（2006）美国制药工业从事管理有18300人，占11.28，发货6600人，占41，生产的69000人，占425，研究开发29000人，占1787，营业39400人，占2428日本制药
13、工业从业人员中，从事管理的23188人，占131，生产65126人，占377，研究开发27079人，占154，营业60871人，占3452药品生产企业也是资本密集型企业药品生产企业研究开发新药投资很高为保证药品质量，各国政府对开办药品生产企业普遍实行许可证制度必须具备政府要求的硬件、软件条件，才能获得药品生产许可。70年代后，各国政府或区域联盟普遍要求药品生产企业实施GMP，GMP成为国际药品贸易的基础药品生产企业的营销费用比较高在激烈的药品市场竞争中，资本不足的中小企业纷纷倒闭。为此，要办药厂必须有足够资本投入，而且要不断筹资、融资开发新药、开发市场才能生存下去3药品生产企业是多品种分批生产
14、为满足医疗保健的需要，增强市场竞争力，药品生产企业普遍生产多个品种大型制药公司常设多个分厂，把同类型品种集中在一个分厂生产，这种品种生产可大大提高劳动生产率、降低成本在开辟国际市场时，则采用按地域办厂的办法。药品生产的分批办法，在各国GMP条文中作了规定，一般每批的批量不大，和石油化工产品、化肥等很不相同。同品种药品的分批因药品生产企业的规模不同而不相同4药品生产过程的组织是以流水线为基础的小组生产按药品的生产工艺流程特点，设置生产小组，生产小组下有工段、岗位，上有车间，有条不紊地组织生产。由于机械化、自动化程度不断提高，由计算机软件来控制生产。但软件编制的基础仍是流水线生产或小组生产。在一些
15、原料药生产企业，为解决多品种小批量的问题，采用机群式生产5药品生产企业是为无名市场生产和定单生产兼有的混合企业由于市场竞争激烈，企业去年的定单品种可能被挤掉，也可能拿到更多的定单品种，成为基本上是为无名市场生产的企业第二节 制药工业的发展与现状当代世界制药工业以其巨大的社会效益和经济效益，以及持续地以较高速度蓬勃发展，令人瞩目，吸引了众多科技工作者、投资者、企业管理学界理论研究者。但发展中国家和工业发达国家制药工业差距较大本节介绍制药工业的基本概念，世界及我国制药工业状况一、制药工业的概念及构成（一）工业的定义及划分工业（industry）是对自然资源的采掘和对工业品原料、农业品原料等加工的物
16、质生产部门工业作为一个独立的物质生产部门，是产业革命以后发展起来的（二）制药工业用化学或机械方法加工无机物、有机物，使之成为药品的工业部门。产品主要包括化学原料药和植物药、生物制品、各类型制剂化学原料药和植物提取原料药工业，主要包括生产有机合成原料药、无机化合物原料药、植物提取原料药抗生素、动物脏器制品、中药饮片的药品生产企业生物制品工业主要包括生产疫苗、血清、血浆、人用重组DNA制品、人用鼠源性单克隆抗体、放射免疫分析药盒、体外生物诊断试剂等生物制品的生产企业药物制剂工业主要包括各类型西药制剂和中成药生产企业二、我国制药工业的发展和现状（一）我国制药工业的发展1900年，开始有中国人自己开办
17、的药厂，也有世界一些跨国制药公司（拜耳、默沙东、武田等)办的药厂。至1949年全国有制药厂150家左右，规模都很小，共生产原料药40余种，批量也很少。当时西药主要靠进口，尚未形成制药工业规模19501985年，我国制药工业逐渐形成规模。1985年，全国有药品生产企业共1377家，工业总产值13002亿元，从业人员5226万人，化学药品总产量576吨，工业利税2157亿元，销售金额8299亿元。人均药品消费额1003元19902001年，医药工业年均增长1852001年我国医药行业的生产、销售、出口和效益都创下了历史的最好水平，医药工业总产值完成2778亿元，同比增长近20 （二）我国制药工业的
18、现状2001年，我国有药品生产企业6731家，其中包括700余家的中药饮片企业和800余家的诊断试剂、药用辅料、氧气、药用空心胶囊生产企业目前，我国制药工业能生产的原料药24大类、1435种，其中包括心脑血管药物、解热镇痛药、抗感染与抗肿瘤药物等生产的制剂品种规格共有4000多种，先进的制剂生产技术如控、缓释技术、靶向技术、微束技术、透皮吸收技术等已在生产中应用。中成药品品种、规格近8000种2000年化学原料药总产量246万吨，居世界前列制剂产量冻干粉针剂、粉针剂、注射剂、片剂、输液和胶囊剂分别完成了33亿支、896亿支、2647亿支、2 778亿片，23亿瓶和486亿粒，均比1999年有所
19、增长。其中输液增长115，注射液剂增长9，片剂增长85，其他增长2428，其中缓释控释片增长最大，高达39化学原料药出口额为人民币1235亿元 我国制药企业要保持和增加其销售额保持和扩大市场份额，就要不断研制和推出新药品新药开发能力是制药企业核心竞争力新药品种储备是企业未来增长的保证随着科技体制改革和市场经济的发展我国制药工业的新药研究开发能力逐步提高，药物科研院所和大学的研究人员、教师采用多种形式进入制药工业行列，增强了药品生产企业的研究开发队伍。大型药品生产企业的新药研究开发经费明显增多我国制药工业历经艰辛，从无到有，从小到大，基本保证了人民药物治疗的需要，用药水平不断提高面对21世纪世界
20、制药工业发展的趋势经济全球化中世界药品市场的激烈竞争，我国制药工业正加快现代化建设步伐。一方面，深化体制改革，加快现代企业制度建设转换经营机制；同时，认真实行依法加强制药企业管理，积极推行GMP和GMP认证制度，在药品生产管理上与国际接轨，增强国产药品在世界市场上的竞争力 三、世界制药工业概况（一）制药工业的产值19511980年，世界药品总产值从29亿美元上升到773亿美元，增长257倍，比同时期发展较快的化学工业还要快。美国、日本、西德的制药工业的发展速度高于该国整个工业的平均速度和化学工业速度1985年，世界制药工业总产值为1000亿美元1993年，欧洲制药工业联合会16个会员国药品产值
21、达993亿美元，约占世界制药工业总产值40，美国占31，日本占19，这18个国家的产值占世界总产值90，共计2480亿美元 （二）制药工业的规模80年代中期，世界制药工业可能1万家左右，1984年主要工业国家拥有制药企业数及人员数是：美国933家，从业人员1623万人；日本1 252家，从业人员1762万人；欧洲8个国家(英、德、法、瑞士、意大利、比利时、荷兰、丹麦)共有制药企业2705家，从业人员数3484万人80年代后，主要工业国家的制药企业数逐渐减少，而规模日益扩大。如美国的制药企业，在1996年时只有600家左右，而规模扩大很多 世界近万家制药企业（未包括中国）中，少数跨国制药公司的药
22、品销售额占世界药品市场的比重不断增长1984年，前25位跨国制药企业药品销售额达41132亿美元，占世界药品销售额41.12000年，前20位制药公司全球市场药品销售额达2 3088亿美元，占世界药品销售额的6272000年前20位制药公司的排名辉瑞、葛兰素史克、默克、诺华、安万特、阿斯利康、施贵宝、法玛西亚、强生、美国家用产品、罗氏、礼来、先灵葆雅、武田、拜耳、勃林格殷格翰、赛诺菲-圣得拉堡、三共、雅培、盐野义（三）世界制药工业药品销售状况 世界药品市场竞争激烈，药品销售额持续上升 （四）发展速度与新药世界药品生产与药品市场在20世纪中期加速发展，主要原因1.各治疗领域新药源源不断涌现2.经
23、济全球化加快发展以跨国制药公司为载体，促进了国际药品贸易的发展和市场的形成3.各国经济的恢复和发展人们医药消费水平提高，以及各国社会医疗保障制度的建立和发展，推动了药品生产和药品市场的加速发展19611995年，世界上市新药共2117个，基本上是制药公司或与其合作研究开发的。排名前20位的跨国制药公司也是新药研究开发前20名，主要是处方药研究开发的公司第三节 质量和质量管理的基本概念人类自从有生产活动，就有质量问题即便是用原始生产方式生产的简单物品，亦存在能否满足特定用途的问题。随着社会的发展，人类的质量意识逐渐明确，质量的优劣成为商品交换中的一个重要因素为保证质量，需对生产原材料、劳动工具、
24、生产者的劳动技艺等提出相应要求，这就是质量管理真正科学意义上的质量管理是从20世纪开始的现代质量管理发展大体有以下阶段质量检验阶段、统计质量管理阶段和全面质量管理阶段为适应国际贸易和国际间的技术经济合作与交流的要，国际标准化组织(1SO)于1987年推出了IS09000“质量管理和质量保证”系列标准，标志着质量管理走向标准化的世界高度第四节 药品生产质量管理规范及其认证管理药品生产质量管理规范Good Practice in the Manufacturing and Quality Control of DrugsGood Manufacturing Practice，GMP GMP是在药品
25、生产全过程实施质量管理，保证生产出优质药品的一整套系统、科学的管理规范，是药品生产和 质量管理的基本准则GMP是国际贸易药品质量签证体制（Certification Scheme in the Quality of Pharmaceutical Moving in International Commerce）不可分割的一部分，是世界药品市场的准入证一、GMP制度概述（一）GMP制度的由来GMP是医药实践经验、教训的总结和人类智慧的结晶。药品生产过程质量控制和质量保证的大量实践经验，导致一套规范化管理制度的形成最早的GMP是美国坦普尔大学6名教授提出的，仅作为FDA内部文件。反应停事件后，美国
26、国会于1963年颁布为法令1969年， WHO建议各成员国的药品生产采用药品GMP制度并规定：出口药品必须按药品GMP要求进行，定期监督检查及出具符合药品GMP要求的证明1975年11月WHO正式颁布GMP。1977年，又再次向成员国推荐GMP，并确定为WHO的法规GMP制度是药品生产全面质量管理的一个重要组成部分，是保证药品质量，并把发生差错事故、混药等各种污染的可能性降到最低程度所规定的必要条件和最可靠的办法目前，全世界已有100多个国家和地区实行GMP管理制度。GMP是行之有效的科学化、系统化的管理制度（二）GMP分类1从GMP适用范围分(1)国际组织制定和推荐的GMP 如WHO的GMP
27、，欧洲、自由贸易联盟的GMP，东南亚国家联盟的GMP等(2)各国政府颁布的GMP，如中国、美国、日本等许多国家均制定颁布了本国的GMP(3)制药组织制定的GMP，如美国制药工业联合会、中国医药工业公司、瑞典工业协会等制定的GMP2从GMP制度性质分 (1)作为法律规定、具有法律效应的GMP，如美国、日本、中国等国家，由政府或立法机关颁布的GMP(2)作为建议性的规定，不具有法律效应的GMP，如我国医药工业公司于1982年制定的GMP、WHO的GMP（四）我国的GMP 1982年，中国医药工业公司和中国药材公司分别制定了GMP(试行)、中成药生产质量管理办法，这是我国制药工业组织制定的GMP，也
28、是我国最早的GMP1988年，依法制定了我国法定的GMP。1992年，卫生部修订颁布了GMP 二、GMP的特点和内容GMP是药品生产过程质量管理实践中总结、抽象、升华出来的规范化的条款，目的是为指导药品生产企业克服不良生产导致劣质药品产生，保证优质生产合格药品。其覆盖面是所有药品、所有药品生产企业。因此，GMP一般具有以下特点1GMP的条款仅指明了要求的目标，而没有列出如何达到这些目标的解决办法 各企业应结合本厂生产实际制定各种文件化程序，才能保证贯彻实施2GMP的条款是有时效性的因为GMP条款只能依据该国、该地区、现有一般水平来制定，采用目前可行的、有实际意义的方面作出规定GMP条款均需定期
29、或不定期修订，这和制订药品标准类似，对目前有法定效力或约束力或有效性的GMP，称为现行GMP，或者现版GMP。新版GMP颁发后，前版GMP即废止3GMP强调药品生产和质量管理法律责任 凡开办药品生产企业，必须向药品监督管理部门履行审批手续，其产品质量严格按GMP的要求，接受药品监督管理部门的监督4GMP强调生产过程的全面质量管理 凡能引起药品质量的诸因素，均须严格管理，强调生产流程的检查与防范紧密结合，且以防范为主要手段5重视为用户提供全方位，及时的服务 按有关部门要求建立销售档案，并对用户信息反馈加以重视，及时解决GMP的中心指导思想任何药品的质量形成是生产出来的，而不是检验出来的。因此，必
30、须对影响药品生产质量的因素加强管理 从专业性管理的角度，GMP分两方面1.质量控制对原材料、中间品、产品的系统质量控制，主要办法是对这些物质的质量进行检验，并随之产生了一系列工作质量管理2.质量保证对影响药品质量的，生产过程中易产生的人为差错和污物异物引入，进行系统严格管理，以保证生产合格药品从硬件和软件系统角度，GMP分为1.硬件系统主要包括人员、厂房、设施、设备等的目标要求，这部分涉及必需的人财物的投入，以及标准化管理2.软件系统主要包括组织机构、组织工作、生产工艺；记录、制度、方法、文件化程序、培训等。可概括为以智力为主的投入产出硬件部分必然涉及较多经费，以及该国、该企业的经济能力软件通
31、常反映管理和技术水平问题用硬件和软件划分GMP内容，有利于GMP的实施许多发展中国家推行GMP制度初期，往往采用对硬件提出最低标准要求，而侧重于抓软件的办法，效果比较好从不同角度来讨论GMP的内容，可加深对GMP的理解。具体内容应以所执行的GMP条款为依据三、GMP与ISO9000比较1GMP与IS09000相同点GMP与IS09000的目的都是保证产品质量，确保产品质量达到一定要求；都是通过对影响产品质量的因素实施控制来达到确保产品质量的目的；都强调从事后把关变为预防为主，实施工序控制，变管结果为管因素；都是对生产和质量管理的基本要求，而且标准是随着科学技术和生产的发展而不断发展和完善的2G
32、MP与IS09000不同点(1)性质不同 绝大多数国家或地区的GMP具有法律效力，而IS09000则是推荐性的技术标准。但随着竞争的不断加剧，ISO9000也可能演变成强制性标准(2)适用范围不同ISO9000标准适用于各行各业，而GMP只适于药品生产企业从全球产品质量认证的总体情况来看，绝大多数产品的生产企业均实行ISO9000认证，但国际对药品生产企业却依然采用GMP作为质量认证标准GMP与ISO9000不是对立的，而是密切相关的：ISO9000标准系列是对各行各业具有普遍适用性的指导性标准；GMP是具有较强针对性和可操作性的专用性标准。两者的指导思想是完全一致的四、中国药品生产质量管理规
33、范（1998年修订）药品管理法规定：药品生产企业必须按GMP组织生产；药品监督管理部门按规定对药品生产企业是否符合GMP要求进行认证，对合格的发给认证证书1998年,SFDA发布GMP1999年8月1月起施行1999年6月印发药品GMP的附录2002年12月发布修订的药品GMP认证办法2003年1月1日起施行（一）总则制定药品GMP的依据是药品管理法药品GMP是药品生产和质量管理的基本准则药品GMP的适用范围指药品制剂生产全过程，以及原料药生产中影响成品质量的关键工序。关键工序主要指精制、烘干、包装等工序医疗机构制剂许可证验收标准也参照药品GMP（二）机构和人员 1药品生产企业应建立生产和质量
34、管理机构，各级机构和人员职责应明确2企业主管药品生产管理和质量管理负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，药品生产管理部门和质量管理部门负责人不得互相兼任3有关生产、检验人员培训和考核规定（三）厂房与设施为硬件，对药品生产过程的质量、产品质量的影响大，是药品生产企业建立质量管理体系，进行药品生产质量管理的基础1厂房设施总体设计与要求对药品生产企业厂址选择、厂区规划布局、厂房的设计要求必具有的设施等作出规定2药品生产洁净室(区)规定对药品生产洁净室(区)有关问题作出规定(1)药品生产洁净室(区)空气洁净度洁净室区空气洁净度划分为4个级别，即100级；10000级；级；级。空气洁净级别不同的相邻房
35、间之间静压差，应大于5帕，洁净度要求高的房间对相邻的洁净度要求低的房间呈相对正压(2)洁净室区要求规定进入洁净室区的空气必须净化。应定期消毒，消毒剂品种应定期更换。温度应控制在1826 ，相对湿度应控制在4565。安装的地漏、水池不得对药品产生污染；100级洁净室区内不得设地漏。10000级洁净室区使用的传输设备不得穿越较低级别区域(3)控制人流物流，防止交叉污染不同空气洁净级别的洁净室区之间人员及物料出入，应有防止交叉污染措施。洁净室区内的人员数量要严格控制，仅限于该区域生产操作人员和经批准的人员进入；不得化妆和佩带饰物，不得裸手直接接触药品(4)洁净室区称量室备料室和仓储室的取样室，空气洁
36、净级别应与生产要求一致3产品厂房设施规定生产青霉素类等高致敏性药品必须使用独立的厂房与设施，分装室应保持相对负压。生产b-内酰胺结构类药品必须使用专用设备和独立的空气净化系统并与其它药品生产区域严格分开避孕药品的生产厂房应与其他药品生产厂房分开，独立的专用空气净化系统。激素类、抗肿瘤类化学药品生产应避免与其它药品使用同一设备和空气净化系统。强毒微生物及芽孢菌制品的区域与相邻区域保持相对负压，并有独立的空气净化系统中药材和脏器制剂的制剂生产，必须与其前处理、提取、浓缩或脏器组织的洗涤处理，严格分开4仓储区、检验室、实验室、实验动物房的有房间、布局、设施等规定（四）设备1总要求设备设计、选型、安装
37、应符合生产要求；易清洗、消毒或灭菌；便于生产操作和维修、保养；并能防止差错和减少污染用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等，其适用范围和精密度应符合生产和检验要求，并有合格标志 2具体规定及管理规定与药品直接接触的设备表面，不与药品发生化学变化或吸附药品制备、储存和分配纯水、注射用水应能防止微生物的滋生污染。其储罐和输运管道的材料应无毒、耐腐蚀；安装避免死角、盲角、定期清洗、灭菌与设备连接的主要固定管道应标明物料名称和流向生产设备应有明显状态标志，并定期维修、保养和验证检验设备要定期检验。设备仪器的使用维修、保养均应作记录，并有专人管理（五）物料（原料、辅料、包装材料等）1物料购入、储存、发
38、放、使用应制定管理制度2物料购入 应从符合规定的单位购入。物料应符合国家药品、包装材料标准3物料储存规定待检、合格、不合格物料要严格管理，分别存放，并有明显标志。应按物料质量性能、不同属性分类储存。特殊管理药品及易燃、易爆及危险品储存保管，应严格执行国家有关规定物料应按规定使用期储存，无规定使用期限的，其储存一般不超过3年，期满后复验4药品的标签、说明书管理标笺说明书的内容、式样、文字必须与国家食品药品监督管理局批准的一致标笺、说明书应有专人保管，按品种规格专柜存放，凭批包装指令发放标笺要计数发放。发放、使用、销毁应有记录（六）卫生1制定制度规程药品生产企业应有防止污染的卫生措施，制定各项卫生
39、制度，并由专人负责。车间、工序、岗位应制定清洁规程。药品生产人员应有健康档案，直接接触药品的生产人员每年至少体检一次2生产区卫生规定生产区不得存放非生产物品及个人杂物。生产中的废弃物应及时处理更衣室、浴室厕所的设置不得对清洁室区产生不良影响。清洁室区应定期消毒。3对工作服的规定工作服选材、式样及穿戴方式应与生产操作和洁净级别要求相适应，并不得混用无菌工作服必须包盖全部头发、胡须及腰部，并能阻留人体脱落物不同洁净级别使用的工作服应分别清洗、整理，必要时消毒或灭菌。100 000级以上区域的洁净工作服应在洁净室区内洗涤、干燥、整理（七）验证证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预
40、期结果的有文件证明的一系列活动1范围药品生产验证；产品的生产工艺及关键设施、设备验证；当影响产品质量的主要因素发生改变，及生产一定周期后，应进行再验证。2程序（八）文件（信息及其承载媒体）记录、规范、程序文件、图样、报告、标准 (IS09000：2000)1药品生产企业生产管理和质量管理应有制度和记录范围2药品生产管理文件生产工艺规程；岗位操作法或标准操作规程；批生产记录。并明确上述文件的内容3药品质量管理文件药品的申请和审批文件；物料、中间产品和成品质量标准及其检验操作规程；产品质量稳定性考察；批检验记录4文件的要求及文件管理制度（九）生产管理1防止药品生产随意性生产工艺规程、岗位操作法和标
41、准操作规程不得任意更改2.防止生产中药品被污染和混淆的措施生产前应确认无上次生产遗留物。防止尘埃产生和扩散不同产品品种、规格的生产操作不得在同一生产操作间同时进行防止物料、产品所产生的气体等引起的交叉污染。生产操作间、设备、容器应有状态标志。加强药材前处理管理3批生产管理（1）定义批（batch）在规定限度内，具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批。每批药品均应编制生产批号批号(batch number)用于识别“批”的一组数字或字母加数字。用以追溯和审查该批药品的生产历史批生产记录(batch record)一个批次的待包装品或成品的所有生产记录。批生产记录
42、能提供该批产品的生产历史、以及与质量有关的情况(2)各类药品批的划分原则注射剂以同一配液罐一次所配制的药液所生产的粉针剂以同一批原料药在同一连续生产周期内生产的冻干粉针以同一批药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内所生产的固体半固体(中西药)在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所生产的液体制剂在灌装(封)前经最后混合的药液所生产的中药液体制剂及膏滋、浸膏、流浸膏以灌装前经同一台混合设备，最后一次混合的药液所生产的连续生产的原料药在一定时间间隔内生产，在规定限度内的间歇生产的原料药由一定数量产品，经最后混合所得，在规定限度内的(3)每批产品的生产管理应按产量和数量的物料平衡检查批生产记录应
43、字迹清晰、内容真实、数据完整，由操作人、复核人签字批生产记录应按批号归档，保存至药品有效期后一年。未规定有效期的药品，其批生产记录至少保存3年清场记录应纳入批生产记录。产品应有批包装记录4工艺用水(包括饮用水、纯化水、注射用水)应符合质量标准，并定期检验(十)质量管理1企业的质量管理部门受企业负责人直接领导，负责药品生产全过程的质量管理和检验2质量管理部门的主要职责(1)制定、修订内控标准、检验操规；取样留样的制度；仪器、设备、试剂等管理方法。以及质管、质检人员职责(2)决定物料和中间产品的使用；决定成品发放；审核不合格品处理程序(3)对物料中间产品、成品进行检验工作，出具检验报告，并评价其稳
44、定性。监测洁净室区尘粒数和微生物数 五、药品GMP认证国家依法对药品生产企业(车间)实施药品GMP监督检查并取得认可的制度国家药品监督管理工作的重要内容保证药品质量的一种科学先进的管理方法国际贸易药品质量认证体制的重要内容与国际认证机构开展双边、多边认证合作的基础1995年，我国开始实施药品GMP认证。药品管理法及其实施条例药品监督管理部门按规定对药品生产企业是否符合药品GMP的要求进行认证，对合格的发给认证证书设立药品GMP认证的检查员库国家药品监督管理局于2002年12月发布修订的药品GMP认证办法，2003年1月1日起施行（一）药品GMP认证组织机构1SFDA主管全国药品GMP认证工作，
45、负责制定、修订GMP，GMP认证检查评定标准；设立国家药品GMP认证检查员库及其管理工作；负责生产注射剂、放射性药品、规定的生物制品的企业认证工作；负责进口药品GMP认证和国际药品贸易中药品GMP互认工作SFDA药品GMP认证中心简称局认证中心，承办SFDA的GMP认证具体工作2省级药品监督管理局的职权职责负责本行政区域内，生产注射剂、放射性药品、规定的生物制品的企业药品GMP认证的初审工作。负责除上述品种、剂型以外的其他药品生产企业的药品GMP认证工作。负责本行政区域内药品GMP认证日常监督管理及跟踪检查工作（二）药品GMP认证申请和审查1药品GMP认证申请新开办的药品生产企业，药品生产企业
46、新增生产范围，药品生产企业新建改建、扩建生产车间的，应自取得药品生产证明文件，或经批准正式生产之日起30日起，按规定申请药品GMP认证已开办的药品生产企业应在规定的期限内申请药品GMP认证 SFDA规定所有药品制剂和原料药生产企业必须在2004年6月30日前取得药品GMP证书2004年7月1日起，凡未取得相应剂型或类别药品GMP证书的企业一律停止其生产2003年1月1日开始，只受理企业所有车间剂型整体认证申请2审查及程序(1)申请认证企业向所在地省级药品监督管理局提出认证申请，填写药品GMP认证申请书，并按规定项目提交资料(2)应由SFDA认证的企业(车间)，省级药品监督管理局对认证资料进行初审(20日内)，合格的报SFDA；国家药监局5日内进行形式审查，符合要求的予以受理转局认证中心；局认证中心进行技术审查(20日内)(3)应由省级药品监督管理局认证的企业、车间，省级药监局接受申请资料后，组织对其进行初审、形式审查和技术审查(4)经技术审查需要补充资料的，企业必须在2个月内报送3现场检查局认证中心和省级药品监督管理局按药品GMP认证权限范围，分别制定现场检查方案，从国家药品GMP