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1、生生 物物 治治 疗疗 孟志强孟志强 M.D.&Ph.D.Associated ProfessorSelection of cancer treatmentSelection of cancer treatment Main stream therapy:外科、放疗、化疗、生物等 Alternative and Complementary therapy:中医药等生物治疗肿瘤生物治疗（biotherapy)是应用生物应用生物应答/反应调节剂（biological response modifier,BRM)增强机体固有的抗癌机制，达到治疗癌肿的目的。是从肿瘤免疫治疗的基础上发展起来的。通过肿瘤
2、宿主防御机制或生物制剂的作用以调节机体自身的生物学反应，从而抑制或排除肿瘤生长的治疗方法。通过调动宿主的天然防卫机制或给予机体天然产生的某些物质来取得抗肿瘤的效应肿瘤的生物治疗的基本原理肿瘤生物治疗及生物调节剂 生物治疗定义：循环中细胞 宿主有利 放大免疫反应 物质或措施=有血管分布肿瘤 肿瘤不利 异己性增强 TB 细胞 DC APC Cell NK免疫活性物 Ab 蛋白 细胞因子 细胞因子受体增强宿主的防御机制效应，降低荷瘤宿主的免疫机制，以提高对癌肿的免疫应答能力投予天然的或基因重组的生物活性物质，以增强宿主的防御机制修饰肿瘤细胞诱导强烈的宿主反应促进肿瘤细胞的分化、成熟，使之正常化；减轻
3、放、化疗毒副作用，增强宿主的耐受力抗肿瘤的机制免疫应答免疫应答 主动免疫治疗主动免疫治疗：用一些物质免疫荷瘤宿主，使宿主发生免疫反应，从而消除或抑制肿瘤 生长。定义定义 被动免疫治疗被动免疫治疗：给患瘤个体转输其患病前曾 敏感的免疫制剂，如细胞或抗体，直接或间 接抗肿瘤。过继性免疫过继性免疫：用细胞进行的被动免疫。免疫应答分类免疫应答分类 抗体：抗体或抗体+毒素/放射物 等 被动被动 细胞：TIL，LAK 间接疗法：去除或阻断血管生 长因子和生长因子 分类分类 特异性 肿瘤疫苗 主动主动 非特异性 微生物产物 细胞因子生物治疗的分类 细胞因子 免疫活性细胞 单克隆抗体及其交联物 肿瘤疫苗 诱导
4、分化治疗 基因治疗 细胞因子由免疫细胞（淋巴细胞、单核细胞等）及其相关细胞产生的调节其他免疫细胞或靶细胞功能的可溶性蛋白，主要包括淋巴因子和单核因子。与肿瘤生物治疗有关的细胞因子主要分为五类：白介素（ILS）干扰素（IFNs）肿瘤块死因子(TNFs)集落刺激因子（CSFs）转化生长因子(TGFs)细胞因子共同的特点 低分子量的分泌型蛋白质 产生具有多元性 需经激活后合成分泌 生物学效应极强 以非特异方式发挥作用 自分泌或旁分泌方式 需与靶细胞上高亲和性受体特异结合 构成细胞因子网络相互诱生，调节和影响 1.长期低剂量效佳2.疗效慢而持久3.联合优于单一4.局部优于全身5.可延长寿命6.瘤负荷1
5、087.毒性作用细胞因子治疗肿瘤的特点免疫活性细胞 是指以肿瘤为靶细胞，具有直接杀伤肿瘤细胞作用的免疫细胞主要包括：自然杀伤细胞（NK）细胞毒T淋巴细胞（CTL）巨噬细胞（M）单克隆抗体及其交联物单克隆抗体（McAb）的单独应用及与化疗药物，放射性核素或生物毒素交联用于肿瘤的治疗。肿瘤疫苗即肿瘤的特异性主动免疫治疗根据肿瘤疫苗制备的方法不同，可分为以下几类：经各种处理的自身肿瘤细胞 特定有效的肿瘤抗原 重组病毒疫苗 抗独特型抗体疫苗 细胞因子基因疫苗肿瘤疫苗CANCER VACCINES viral infection:HBV-primary hepatocellular carcinoma
6、tumor-associated antigens:全肿瘤细胞疫苗：+免疫佐剂（BCG）大肠癌：治疗组生存期长；硬结直径大，预后好；病毒肿瘤裂解物疫苗：NDV感染抗原性提高；递呈抗原（MHC不限）转染基因的肿瘤疫苗：GM-CSF转染黑色素瘤苗局部注射，淋巴细胞增加诱导分化治疗应用诱导分化剂促进体内肿瘤细胞逆转来控制肿瘤的治疗方法。肿瘤细胞在诱导剂的作用下可发生分化，有的出现类似正常细胞的表型，有的恢复了正常细胞的某些功能。目前已知的诱导分化剂 佛波酯的同类物 极性化合物 嘌呤与嘧啶同类物 化疗药物 DNA甲基转移酶抑制剂 干扰素 细胞生长因子 抗瘤酮类 维生素D3 维甲酸类基因治疗肿瘤的基因治
7、疗就是应用基因工程技术将外来基因导入人体，直接纠正肿瘤细胞基因的结构和（或）功能缺陷，或者间接通过增强宿主对肿瘤的杀伤能力和抗体的防御机制来治疗肿瘤。肿瘤负荷大肿瘤抗原性弱，缺乏人特异性Ag机体免疫缺陷（先天性与获得性HIV）毒副作用肿瘤生物治疗失败原因肝癌的传统免疫治疗 主动免疫 被动过继免疫 主动免疫 特异性 非特异性 灭活的肿瘤疫苗 细胞因子：IFN IL-2 TNF 人肿瘤异基因杂合体 化学刺激剂：左旋咪唑 生物刺激剂：BCG CP OK432 化学药物：环磷酰胺 顺铂 长春碱 左旋溶肉瘤素被动过继免疫 特异性 非特异性 异体免疫抗血清 LAK细胞；单克隆抗体及其交联物：细毒性胞因子生
8、物毒素、放射核素 化疗药物 T淋巴细胞同种骨髓移植 致敏淋巴细胞提取物肝癌患者的免疫状态肝癌患者的免疫状态 T细胞亚群中抑制性T细胞增加，辅助性T细胞减少。自然杀伤细胞（NK）的数量和活性明显下降。白介素-2产生能力下降，而可溶性IL2受体表达水平明显增高。淋巴细胞激活的杀伤细胞（LAK）活性降低 肿瘤坏死因子-和白介素-1水平增高，在肝癌术后复发的病人尤为明显。提示免疫功能的变化与肝癌预后有关。肝癌的免疫治疗肝癌疫苗胚肝细胞卡介苗（BCG）短小棒状杆菌(CP)胸腺素转移因子免疫核糖核酸左旋咪唑等单独用大多未获显著疗效缺乏严密的临床设计而难以定论。根治术后或放疗、化疗间歇期间的辅助治疗白介素白
9、介素-2-2（IL-2IL-2）是单个核细胞或T 细胞系在致分裂原或同种核原刺激下产生，它具有多种生物学功能。IL-2 通过激活CTL、M、NK 细胞，LAK 细胞和TIL细胞的细胞毒作用及诱导效应细胞分泌TNF等细胞因子而杀伤肿瘤细胞，也可能通过刺激抗体的生成而发挥抗肿瘤作用。IL-2IL-2单独应用来治疗肝癌目前报道不多。单独应用来治疗肝癌目前报道不多。一般采用经肝动脉持续局部灌注取得较明显疗效。一般采用经肝动脉持续局部灌注取得较明显疗效。干扰素是由淋巴细胞和单核细胞等诱导产生的细胞因子，主要由IFN-、IFN-、IFN-三类分子及其亚型组成诱导细胞抗病毒调节细胞生长分化对免疫系统的调节作
10、用人类干扰素的分类及其主要特性 特性 IFN-IFN-IFN-主要产生细胞 白细胞 纤维细胞 T细胞 巨噬细胞 上皮细胞 NK细胞 抗病毒活性 有 有 是IFN或的 10100分之一免疫调节活性 是IFN-的 是IFN-的 有 1001000分之一 1001000分之一 染色体定位 9 9 12 细胞受体 与IFN-共有 与IFN-共有 特异的 各种癌症对IFN-治疗的反应率 肿瘤类型 反应率(%)子宫颈内膜上皮肿瘤 8090 基底细胞癌 90 表层膀胱癌 6070 恶性神经内分泌瘤 3080 Kaposis 肉瘤(AIDS相关的)35 卵巢癌 肠外给药 1015 腹膜内给药 40 黑素瘤 1
11、015 乳腺癌 10 毛细胞白血病 8090 非霍奇金氏淋巴瘤(复发)低分化 4050 中、高分化 15干扰素干扰素国外有一些报道，但有效率很低。也有作者报道用IFN-治疗伴肝硬化的慢性活动性丙型肝炎病人有减少HCC 的发生，提示IFN-可有效预防HCC的发生和复发，与动脉栓塞合用，一年后有效率为86%。多种细胞因子综合治疗 I L-2 IFN-I L-2 IFN-IL-2+IFN-IL-2+IFN-肾癌 22%18%36%肿瘤坏死因子TNF是一种多功能蛋白，具有抗肿瘤，调节免疫效应细胞，调节机体代谢及诱导细胞分化，刺激细胞生长、诱导细胞抗病毒等多种生物学活性，TNF是通过M、NK细胞，CTL
12、细胞和LAK细胞的细胞毒作用对肿瘤细胞杀伤或抑制增殖，引起肿瘤坏死，体积缩小及至消退。TNF在肝癌治疗中的应用有待于进一步探索。有报道应用肝动脉化疗栓塞同时局部应用内原性TNF诱导剂INF-和OK432治疗后，肝癌缩小，AFP转阴，患者生存期延长。免疫活性细胞 目前由于肿瘤过继免疫输注的主要是淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）抗CD3单核激活的杀伤细胞（CD3AK）其前体细胞主要是NK细胞和具NK样活性的T细胞，经IL-2诱导和体外培养激活为非特异性杀伤细胞。LAK细胞只杀伤肿瘤细胞，而对正常细胞杀伤很小，LAK细胞抗肿瘤活性依赖于IL-2，因此，LAK细胞须与IL-2
13、 联合应用。IL-2/LAK细胞治疗肝癌多经肝动脉导管输入，增加局部有效剂量，降低非靶细胞消耗。IL-2/LAK细胞治疗对肝癌根治术后预防复发有较大的价值。但IL-2/LAK细胞治疗尚有许多局限与不足，有待进一步地探讨。淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）肿瘤侵润淋巴细胞（TIL）TIL是从实体瘤组织中分离出来的，在体外经IL-2激活后可大量扩增，并对自身肿瘤细胞具有很强的特异杀伤活性。其抗肿瘤效应是LAK细胞的50-100倍。TIL细胞治疗肿瘤具有以下优点：取自切除的肿瘤组织，对病人损伤小；在体外可长期培养、扩增，并保持生物活性；抗肿瘤活性和靶细胞特异性高；对IL-2依赖性小；与其它细胞因子或化
14、疗药联合用可显著提高疗效。TIL细胞质疗肝癌目前报道不多。单抗及其交联物的抗肿瘤作用主要通过活化补体，产生补体依赖性细胞毒作用，激活抗体依赖细胞（杀伤细胞、自然杀伤细胞或单核细胞）为效应细胞的抗体依赖性细胞毒作用通过封闭肿瘤细胞表面的受体，以阻断细胞生长因子与受体结合诱发的细胞增殖作用。单独应用抗体对实体瘤的作用有限。目前更多的是应用单抗与化疗药物、放射性核素、生物毒素或其它生物制剂构成交联物，存在问题及解决途径 单抗的特异性；鼠原单抗产生的抗抗体；循环抗原的封闭作用；抗体转运的生理屏障；肿瘤抗原的异质性和抗原变异等单抗在肝癌治疗中的应用单抗在肝癌导向治疗中占有重要地位，在有关肝癌单抗的制备方
15、面有大量的报道，肝癌单抗的数目已超过60种，单实际用于肝癌临床治疗的尚不多。包括用131I,标记的铁蛋白和CEA多克隆抗体对肝内肿瘤进行导向治疗等。肿瘤疫苗是肿瘤的特异性主动免疫治疗，是利用肿瘤细胞（或抗原）和（或）修饰的肿瘤细胞物质诱导机体的特异性抗瘤活性，以阻止肿瘤的生长，扩散或复发。肿瘤疫苗在动物实验中取得了肯定疗效，正在逐步进入临床应用，肝癌新型疫苗目前报道不多。目前制备肿瘤疫苗的方法以特定、有效的已知分子结构的肿瘤抗原加传统佐剂制成疫苗；合成肿瘤相关抗原多肽，构建表达肿瘤相关抗原的重组病毒；以抗独特型抗体代替肿瘤相关抗原；基因工程导入细胞因子，MHC和B7等基因修饰肿瘤细胞。诱导分化
16、治疗 恶性肿瘤细胞群体具有高度不均一性，经过手术切除或放疗、化疗最大限度去除癌组织后，体内仍可残留为数不少的肿瘤细胞，在诱导分化剂的作用下，肿瘤细胞可发生分化，有的出现类似正常细胞的表型，有的恢复了正常细胞的某些功能。诱导分化治疗目前研究最多的是全反式维甲酸作为一种诱导分化剂，对于多种肿瘤细胞有诱导分化作用。上海医科大学生化教研室对全反式维甲酸逆转人肝癌细胞的作用进行了系统研究，表明全反式维甲酸可抑制肝癌细胞的生长，使细胞停留在GO/G1期。肝癌标志物表达减少，而肝细胞分化标志表达增强，还能减少细胞核中DNA合成和染色体的数目，二倍体增加，而异倍体减少。基因治疗基因治疗肝癌的细胞因子基因治疗肝癌的“自杀”基因治疗 肝癌的抑癌基因治疗肝癌的反义基因治疗 Thanks