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1、抗真菌药物抗真菌药物 抗真菌药物分类1.吡咯类药物（吡咯类药物（azoles）n作用机制：这类药物通过抑制细胞色素P450依赖酶，使麦角固醇合成受阻从而破坏了真菌细胞的完整性；n供外用：克霉唑、益康唑、咪康唑、联苯苄唑、酮康唑等。n供系统使用：酮康唑、咪康唑、伊曲康唑、氟伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑康唑、伏立康唑等。1.1 氟康唑氟康唑fluconazoleSlide:Malcolm Richardson,2002Adapted from JP Donnelly药代动力学特点药代动力学特点n口服可吸收给药量80-90%，不受胃酸的影响（与伊曲康唑、酮康唑不同）。n氟康唑与血浆蛋白结合率低（111
2、2%）。脑脊液中药物浓度可达到血药浓度的50-94%，对正常和炎症脑膜均具强大穿透力。n与其它唑类药物不同，氟康唑很少在体内代谢，80%以上经肾脏以原形的形式排泄。Scr下降时需调整剂量。n可经透析除去临床应用临床应用n1 全身性和粘膜念珠菌病（也可用于受到易致念珠菌感染因素作用的患者：预防作用）n隐球菌病（主要用于巩固治疗）n接受化疗或放疗而容易发生真菌感染的白血病病人及其他恶性肿瘤病人的预防治疗n相对安全、低价不良反应不良反应n不良反应轻微，主要为轻微肠胃道症状、皮疹、头痛、头昏、剥脱性皮炎等。20%AST升高，12-20%毛发脱落（可逆性）。1.2 1.2 伊曲康唑伊曲康唑itracon
3、azoleSlide:Malcolm Richardson,2002Adapted from JP Donnellyn脂溶性，胶囊制剂生物利用度较低（55%）且受食物影响较大（非餐时给药），胃酸可促进药物吸收。n伊曲康唑与环糊精复合物制成的口服混悬液和静脉注射剂，增加了伊曲康唑的溶解度，提高了药物的吸收和生物利用度。n血浆蛋白结合率99%，不能通过血脑屏障；n主要在肝脏中代谢为有活性代谢产物，经消化道和肾排泄。肾功能不全者口服伊曲康唑混悬液无需调整剂量。n不易被透析除去n伊曲康唑具有高度的亲脂性、亲角质性及药物后效应，在富含角蛋白的组织，尤其是皮肤中的浓度比血浆浓度高4倍，药物浓度在停药后可维
4、持24周；甲真菌病治疗结束后，药物在趾甲、指甲中可分别保持3、6个月。药代动力学特点药代动力学特点临床应用临床应用n曲霉病n念珠菌病n隐球菌病（非脑膜炎）n组织胞浆菌、孢子丝菌病等双相真菌-一线用药n对发热伴中性粒细胞减少的患者疑为系统性真菌感染时的经验性治疗尚在审批中。n皮肤癣菌病、花斑癣、糠秕孢子菌毛囊炎、皮肤粘膜念珠菌病不良反应不良反应n安全性较好，但能引起恶心呕吐，严重者甚至迫使中断治疗，主要为环糊精所致。n可引起独特的高血压、低血钾、水肿三联征，主要见于老年人。n有负性肌力作用，可导致充血性心力衰竭，因此避免用于有心衰史的病人。1.3 1.3 伏立康唑伏立康唑voriconazole
5、Slide:Malcolm Richardson,2002Adapted from JP Donnelly药代动力学特点药代动力学特点n口服给药后迅速吸收，生物利用度达96。n食物可影响药物的吸收（生物利用度约下降20%），因此应在进食后 12小时服药。n血浆蛋白结合率约58%；药物在脑脊液中的浓度接近血浆。n药物通过肝脏代谢（80%）为无活性代谢产物，由肾脏排出，尿中原形药物不到5。轻到中度肝硬化患者需调整剂量。肾功能不全患者口服伏立康唑无需调整剂量。临床应用临床应用n主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的感染 1.侵袭性曲霉菌病（优于两性霉素B）2.对氟康唑耐药的念珠菌引起的严
6、重感染 3.由足放线菌属和镰刀菌引起的严重感染不良反应不良反应n包括一过性视觉障碍（用药30-60分钟内出现，反复用药会减轻）、转氨酶升高、发烧、头痛、腹痛、恶心、呕吐、腹泻、皮疹（8%）、败血症、呼吸障碍等。这些不良反应是一过性的，停药后可以完全恢复。2.多烯类药物（多烯类药物（polyenes）作用机制n这类药物通过与真菌细胞膜上的麦角固醇结合，使细胞膜上形成微孔，改变膜的通透性，从而引起细胞内物质的外渗，导致真菌死亡。n临床常用的多烯类药物包括两性霉素B及其三种脂化两性霉素B、制霉菌素等。2.1 两性霉素两性霉素Bamphotericin Bn为最重要的广谱抗真菌药物之一，几乎对所有真菌
7、都有较强的抗菌活性。目前仍是治疗多种深部真菌病的首选药物。Slide:Malcolm Richardson,2002Adapted from JP Donnelly药代动力学特点药代动力学特点n两性霉素B口服吸收不良且不稳定（5%），仅能静脉滴注。n蛋白结合率90-95%，主要在肝脏内代谢，缓慢以原形自肾排泄，每日约2-5%的给药量由尿派出，可维持到停药7w后。n吸收后仅有微量药物进入脑脊液，因此，用两性霉素B治疗隐球菌脑膜炎时需鞘内注射（与5-Fc合用）。n不易透析除去临床应用临床应用n两性霉素B目前仍是治疗严重系统真菌病的首选药物之一。两性霉素B用于隐球菌病、球孢子菌病、着色芽生菌病、组织
8、胞浆菌病、副球孢子菌病、侵袭性曲霉病等都有较好的疗效。n对某些真菌效差或无作用(土曲菌、毛霉菌、皮肤、毛发癣菌)注射用两性霉素B用法用量不良反应不良反应n寒战、高热等输注反应以及肾损害几乎在每例静脉用药者都会发生。n为防止和减少不良反应的发生，静脉滴注前半小时可服用抗组胺药物或解热镇痛药，必要时在滴注液中加氢化考的松25mg或地塞米松25mg；鞘内注射时与地塞米松同时使用。2.2 2.2 脂化两性霉素脂化两性霉素Bn两性霉素B脂质复合体（ABLC）：两性霉素B和两层脂带复合而成n脂质体两性霉素B（L-AmB）：两性霉素B包裹于两层脂质体膜内n两性霉素B胶样分散体（ABCD）：由两性霉素B去氧胆
9、酸盐和胆固醇硫酸盐稳定地结合成一个圆盘状胶质状复合物两性两性B含量含量每日剂量每日剂量两性霉素两性霉素B去氧胆酸盐去氧胆酸盐 AmB Fungizone270.5-1mg/kg两性霉素两性霉素B脂质复合体脂质复合体 ABLC335mg/kg(用用5糖水糖水)两性霉素两性霉素B胶样分散体胶样分散体 ABCD Amphotec503-6mg/kg脂质体两性霉素脂质体两性霉素B L-AmB AmBisome101mg/kg开始开始4mg/kg(3-5)(总总1-2g)两性霉素两性霉素B B及三种含脂类制剂及三种含脂类制剂药代动力学特点药代动力学特点n分布容积大，组织浓度高n药物吸收后在肝、脾、肺中的
10、药物浓度明显高于应用相同剂量传统两性霉素B制剂，而肾脏药物浓度则明显低于传统制剂。不良反应不良反应n两性霉素B脂质体治疗时，寒战、发热等即刻不良反应的发生率较传统制剂明显低，肾损亦少见。n脂质体两性霉素B（L-AmB）可引起肺部不良反应，表现为特征性的三联征：肺部损害（胸痛、呼吸困难和缺氧）；腹痛、腰痛或腿痛；皮肤潮红或荨麻疹（20%）3.嘧啶类药物嘧啶类药物5-氟胞嘧啶氟胞嘧啶5-fluorocytosine,5-Fc作用机制作用机制n5-氟胞嘧啶进入人体内后，能选择性地进入真菌细胞内，在真菌细胞的胞嘧啶脱氨酶的作用下转化为一种抗代谢产物氟尿嘧啶取代RNA中的尿嘧啶，从而干扰了真菌正常蛋白的
11、合成。从而达到抗真菌的作用。抗菌谱抗菌谱n5-氟胞嘧啶属于窄谱抗真菌药物，对念珠菌属、新生隐球菌、申克孢子丝菌、卡氏枝孢霉、疣状瓶霉等有抗菌作用 药代动力学特点药代动力学特点n5-氟胞嘧啶口服吸收良好。n血浆蛋白结合率很低，血循环中游离的药物水平较高；且分子量小，故容易通过血脑屏障，脑脊液浓度可达血药浓度的60%-100%。n此药毒性低。5-氟胞嘧啶体内不被分解代谢，主要通过肾脏清除，口服后90的药物在24小时内以原形形式从尿中排出。肾功能衰竭的患者药物半衰期明显延长，使用该药时要调整剂量。n可经血或腹膜透析排出体外临床应用临床应用n5-氟胞嘧啶单独使用易产生耐药性，宜与两性霉素B同时使用。两
12、者联合应用治疗念珠菌及隐球菌感染可起协同作用，尤以白念珠菌感染时这种协同作用更为明显。不良反应不良反应n有厌食、恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应。n血药浓度过高（大于100mg/l）可引起白细胞和血小板减少，偶有再障或骨髓抑制。故用药期间要常规进行对外周血白细胞和血小板计数的检查。n用药期间应定期检查肝肾功能并注意对骨髓的抑制作用 4.作用于真菌细胞壁的药物作用于真菌细胞壁的药物n真菌细胞壁的主要组分为-葡聚糖、几丁质和甘露聚糖蛋白复合物，通过抑制或干扰这些成分的合成可以有效地抑制和杀灭真菌。由于哺乳动物没有细胞壁，因此，这类药物可选择性作用于真菌。根据其作用机制不同,该类药物可分为三大类：n-(
13、1,3)葡聚糖合成酶抑制剂（如睫状真菌素cilofungin、卡泊芬净caspofungin、棘球白素echinocandins、penumocandins等）n几 丁 质 合 成 酶 抑 制 剂（尼 可 霉 素 Z、X nikkomycin Z、X、多氧霉素 polyoxiins等）n作用于甘露聚糖和甘露聚糖蛋白复合物（普那米星pradimicin、benanomicin A等）的药物。卡泊芬净卡泊芬净caspofunginn是一种-(1,3)葡聚糖合成酶抑制剂，是第一个被美国FDA 批准上市的作用于真菌细胞壁的药物。Slide:Malcolm Richardson,2002Adapted
14、from JP Donnelly药代动力学药代动力学n口服疗效降低300倍，静脉给药，血浆蛋白结合率97%。n主要在肝脏中代谢；在严重肝脏疾病时推荐调整剂量；肾功能不全或轻中度肝功能不全时无需调整剂量。n在用药24h内，主要是原形尿，之后主要为无活性代谢产物形式排出。n不通过透析临床应用临床应用n发热、中性粒细胞减少患者的经验性治疗n念珠菌病n侵袭性曲霉菌病对其他抗真菌药耐药或不耐受者n几乎没有不良反应，主要不良反应为组胺介导的输注反应。n可出现暂时性的ALP和转氨酶的升高（一般不超过3倍），不影响治疗。不良反应不良反应nJean Klastersky.n Antifungal Therapy in Patiens with Fever and Neutropenia-More Rational and less Empirical?nN Engl J Med 2004nOverall successnResolution of fevernNo breakthrough fungal infectionnResolution of baseline fungal infectionnSurvivalnNo discontinuation because of toxic effects