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1、第第4343章章 四环素类及氯霉素类四环素类及氯霉素类 Chapter 43 Chapter 43 Tetracyclines and ChloramphenicolsTetracyclines and Chloramphenicols河北医科大学 张永健n四环素类（tetracyclines）和氯霉素类（chloramphenicols）抗生素的抗菌谱广，包括革兰阴性菌和革兰阳性菌、立克次体、衣原体、支原体、螺旋体，还具抗阿米巴原虫的作用，故常称之为广谱抗生素（“broad-spectrum”antibiotics）。nThe tetracyclines are active against
2、 a wide range of aerobic and anaerobic gram-positive and gram-negative bacteria.They also are effective against some microorganisms that are resistant to cell-wall-active antimicrobial agents,such as Rickettsia,Coxiella burnetii,Mycoplasms pneumoniae,Chlamydia spp.,Legionella spp.,Ureaplasma,some at
3、ypical mycobacteria,and Plasmodium spp.They are not active against fungi.第一节 四环素类抗生素一、四环素类抗生素的共性 n四环素类基本化学结构相同，均具有骈四苯母核，仅在5、6、7位上的取代基有所不同。有天然产品和半合成产品两类。天然产品有金霉素、土霉素（氧四环素）、四环素等。因金霉素不良反应多，多外用。半合成产品有美他环素、多西环素（脱氧土霉素）等。国内主要应用多西环素。【药理作用】【药理作用】Tetracyclines抗生素为快速抑菌剂，常规浓度时有抑菌作用，高浓度时对某些细菌呈杀菌作用。其抗菌谱包括常见的革兰阳性与
4、革兰阴性需氧菌和厌氧菌、立克次体、螺旋体、支原体、衣原体等，对某些原虫也有抑制作用。在众多常用tetracyclines抗生素中，以米诺霉素的抗菌活性最强，多西环其次，四环素最差。【作用机制】【作用机制】Tetracyclines的抑菌机制为抑制细菌蛋白质合成。Tetracyclines进入细胞后，与细菌核蛋白体30S亚基结合，阻止蛋白质合成始动复合物的形成，并抑制氨酰tRNA与mRNA-核蛋白体复合物结合，从而抑制肽链延长和细菌蛋白质的合成。另外，tetracyclines也能引起细菌细胞膜通透性增加，使细菌细胞内核苷酸和其他重要物质外漏，从而抑制细菌DNA的复制。The tetracycl
5、ines inhibit bacterial protein synthesis by binding to the 30 S bacterial ribosome and preventing access of aminoacyl tRNA to the acceptor(A)site on the mRNA-ribosome complex.【耐药性】【耐药性】1.与抑制因子结合 抑制因子失活 由质粒或转座子编码的排出因子（Tet A-E，Tet K和Tet L）在细菌细胞膜表达 促进药物排出细胞外2.tetracyclines与核蛋白体保护因子（Tet M和Tet O）结合 tetra
6、cyclines与核蛋白体结合 3.细菌产生灭活酶。nThe three main mechanisms of resistance to tetracycline are:decreased accumulation of tetracycline as a result of either decreased antibiotic influx or acquisition of an energy-dependent efflux pathway;decreased access of tetracycline to the ribosome because of the presenc
7、e of ribosome protection proteins;and enzymatic inactivation of tetracyclines.【体内过程】吸收：Tetracycline和土霉素（tetrramycin）口服吸收不完全，且受食物的影响。doxycycline和minocycline口服吸收快而完全，且不受食物的影响。Tetracyclines可与金属离子（Ca2+、Mg2+、Al3+、Fe2+、Fe3+等）形成不吸收的络合物，故应避免与铁制剂、含镁和铝的抗酸药及牛奶等同服。抗酸药降低胃液酸度，也不利于tetracyclines的吸收。分布：Tetracyclines
8、抗生素的血浆蛋白结合率差异较大。组织分布广泛，主要集中在肝、脾、皮肤、骨髓、牙齿和骨骼。也能很好地渗透到大多数组织和体液中。代谢与排泄：除doxycycline和minocycline主要在肝脏代谢外，其余tetracyclines抗生素主要以原形经肾小球滤过，从肾脏排泄。1立克次体感染。2衣原体感染。3支原体感染。4螺旋体感染。5细菌性感染。【临床应用】【临床应用】1胃肠道反应。2二重感染。3影响牙齿和骨骼的发育。4肝毒性。5光毒性。6.肾毒性。7脑假瘤。8前庭反应。9.过敏反应。【不良反应】【不良反应】第二节 氯霉素类抗生素 氯霉素 Chloramphenicol 【药理作用】Chlora
9、mphenicol为广谱抗生素，不仅可有效地抑制各种细菌，也能有效地抑制立克次体等其他病原微生物。其抗菌活性在革兰阴性菌较革兰阳性菌为强，在低浓度时即对流感杆菌、脑膜炎球菌和淋球菌具有强大杀菌作用。大多数肠杆菌科细菌和肺炎球菌、链球菌、白喉杆菌对chloramphenicol敏感，炭疽杆菌等革兰阳性菌对其也较为敏感。对厌氧菌也有相当的抗菌活性，包括脆弱杆菌、梭形杆菌、产气荚膜杆菌、破伤风杆菌等。对病原体如立克次体、螺旋体、衣原体、支原体等敏感。但对分枝杆菌、真菌、病毒和原虫无作用。针对病原体不同，chloramphenicol有时 是杀菌剂，更多情况下为抑菌剂。【作用机制】【作用机制】Chlo
10、ramphenicol可作用于细菌70S核蛋白体的50S亚基，通过与rRNA分子可逆性结合，抑制由rRNA直接介导的转肽酶反应而阻断肽链延长，从而抑制细菌蛋白质合成。由于哺乳动物线粒体的70S核蛋白体与细菌70S核蛋白体相似，高剂量的chloramphenicol也能抑制哺乳动物线粒体的蛋白质合成，产生骨髓抑制毒性，对哺乳动物胞质80S核蛋白体抑制作用较弱。而且chloramphenicol在rRNA上的结合区域，在功能上与erythromycin的结合区域相连，故二者间可因竞争结合而产生拮抗作用或交叉耐药性。【耐药性】【耐药性】细菌对chloramphenicol的耐药性主要是通过R因子编码
11、的chloramphenicol乙酰转移酶获得的，此酶使chloramphenicol转化为无抗菌活性的乙酰化产物。铜绿假单胞菌、沙雷菌及大肠杆菌对chloramphenicol的耐药则与细胞膜通透性发生改变有关，即使chloramphenicol不易进入菌体而产生耐药性，这种通透性改变也可能是对多种药物产生耐药性的基础。【体内过程】【体内过程】1.吸收：chloramphenicol口服后吸收迅速而完全，棕榈氯霉素口服后须在十二指肠水解成chloramphenicol才能吸收，峰浓度出现较晚也较低。琥珀氯霉素亦为chloramphenicol的前体药物。2分布：血浆蛋白结合率为50%60%。
12、可广泛分布到全身组织和体液，易透过血脑屏障，无论脑膜有无炎症，脑脊液中均可达治疗浓度，在新生儿和婴儿的浓度更高。能透过胎盘屏障进入胎儿体内，可分泌到乳汁。Chloramphenicol尚可进入细胞内发挥作用，抑制胞内菌，故对伤寒杆菌等细胞内感染有效。3代谢与排泄：90%的药物在肝内与葡萄醛酸结合生成无活性产物，经肾小管分泌排出；5%10%的原形药物从肾小球滤过由尿液排泄，可在尿中达有效治疗浓度。t1/24 h。此药为肝药酶抑制剂，若与某些经肝药酶灭活代谢的药物合用，可使后者的血药浓度异常增高；而具有肝药酶诱导作用的药物则可加速chloramphenicol在肝内代谢而降低其血浓度。【临床应用】
13、【临床应用】1细菌性脑膜炎和脑脓肿。2伤寒杆菌及其他沙门菌属感染 3细菌性眼部感染4厌氧菌感染。5其他：Chloramphenicol可用于洛矶山斑疹热和Q热等立克次体感染，疗效与tetracyclines抗生素相当。也用于回归热、鼠疫、布鲁菌病、鹦鹉热及气性坏疽等的治疗。对doxycycline过敏者、孕妇、儿童（8岁以下）等可以选用。【不良反应与注意事项】【不良反应与注意事项】1再生障碍性贫血。2灰婴综合征。3骨髓抑制。4其他：在6-磷酸葡萄脱氢酶缺乏的患者则容易诱发溶血性贫血。可引起末梢神经炎、球后视神经炎、视力障碍、视神经萎缩及失明。也可引起失眠、幻视、幻听和中毒性精神病。偶见各种皮疹
14、、药热、血管神经性水肿、及接触性皮炎、结膜炎等。长期口服chloramphenicol可因肠道菌群被抑制而使维生素K合成受阻，诱发出血倾向。还能引起二重感染。【药物相互作用】【药物相互作用】1由于抑制肝药酶，而抑制warfarin、phenytoin sodium、tolbutamide和chlorpromazine等代谢，增强它们对机体的作用，甚至引起毒性反应。2Rifampicin、phenytoin sodium、phenobarbital等可促进chloramphenicol的代谢，使其血药浓度降低而影响疗效。3Chloramphenicol与penicillin合用治疗细菌性脑膜炎时，二者不能同瓶滴注，应先用penicillin，后用chloramphenicol。因为前者为繁殖期杀菌药，后者为快速抑菌剂，二者同时给药时chloramphenicol可干扰penicillin的杀菌作用。4Chloramphenicol与lincomycin、erythromycin等药物合用可因相互竞争与细菌核蛋白体50S S亚基结合而产生拮抗作用。5Chloramphenicol与雌激素类避孕药合用，可以降低避孕药的避孕效果。第第 43 43 章学习结束章学习结束END！下一章下一章主菜单主菜单前一章前一章