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1、临床放射生物学临床放射生物学放射治疗学基础之二放射治疗学基础之二Clinical Radiobiology河北联合大学附属医院河北联合大学附属医院 王王 慧慧 放射生物学(radiobiology)：是研究放射线(电离辐射)对生物体作用的学科。(观察不同质射线照射后的各种生物效应，以及不同内、外因素对生物效应的影响)临床放射生物学(clinical radiobiology)：是研究放射线对肿瘤和正常组织的作用机制及其照射后的反应过程。电离离辐射生物效射生物效应的基本的基本过程程各种不同质的电离辐射在生物体内能产生次级电子，引起电离，从电离辐射被吸收至观察到细胞微细结构损伤和破坏等生物效应的这
2、段过程，称为原初作用过程。在此过程中放射能量的吸收和传递、原子的激发和电离(物理阶段)、自由基的产生、化学键的断裂等分子水平(化学阶段)的变化又引起细胞、组织器官和系统(生物阶段)的变化，最终引起整体功能变化。放射治放射治疗中的生物物理因素中的生物物理因素是指次级粒子径迹单位长度上的能量传递，即带电粒子传给其径迹物质上的能量。常用单位：KeV/umLET分为两类：低LET射线(X、射线)，LET值10KeV/um；高LET射线(快中子、负介子、重粒子)，LET值100KeV/um辐射生物效应与LET值有重要关系。在相同吸收剂量下，射线LET值越大，其生物效应越大。*线性能量性能量传递(line
3、ar energy transfer,LET)高高LET射射线的特性的特性高LET射线系指快中子、质子、负介子以及氦、碳、氮、氧、氖等重粒子。特性：特性：Bragg峰：高LET射线对细胞中含氧状态依赖性小；细胞亚致死损伤修复率低细胞周期依赖性小Bragg峰：峰：相相对生物效生物效应(relative biological effect,RBE)定义：RBE=产生同一生物效应的某种射线剂量 250kVX射线引起某一生物效应所需剂量细胞胞对射射线的反的反应从放射生物学观点，对一个细胞来讲，如果失去了无限增殖的能力，就意味着细胞的死亡，因为细胞只有在不断分裂的情况下才能生存下去。对于已分化不再增殖的
4、细胞，只要丧失其功能便可认为死亡。放射治疗的效果，主要是根据是否残留具有无限增殖能力的细胞，而不是要求瘤体内的细胞达到全部破坏。细胞致死机制胞致死机制靶学靶学说1924年Crowther 首先提出照射抑制细胞有丝分裂的原因在于染色体像着丝点那样大小的体积中发生了 一次电离辐射，并证明细胞分裂的抑制与照射剂量之间存在有定量关系。1946年英国放射生物学家Led出版辐射对活细胞的作用一书，成为靶学说的经典之作。1947年德国物理学家Timofeeff-Ressovsky&Zimmer合著生物学中的击中原理对靶学说的基本概念做了完善和补充。靶学靶学说要点要点生物结构内存在对放射敏感的部分，称之 为“
5、靶”，其损伤将引发某种生物效应；电离辐射以离子簇的形式撞击靶区，击中概率遵循泊松(Poisson)分布；单次或多次击中靶区可产生某种放射生物效应，如大分子的失活或断裂等。细胞致死机制胞致死机制照射所致细胞死亡的敏感部位在核内；DNA是射线杀伤细胞的主要靶；DNA的破坏，中断了细胞分裂所必须的DNA复制过程；DNA损伤主要为单链或双链的断裂；单链断裂在一定条件下还可能修复，双链断裂则难以修复，导致细胞死亡。*射射线导致致DNA损伤的两种方式的两种方式直接作用直接作用：如果入射的放射线直接引起DNA 损伤，称为照射的直接作用。间接作用间接作用：如果放射线通过对水的电离产生羟自由基OH ，引起DNA
6、损伤，称为照射的间接作用。(据估算哺乳动物细胞内X线所致DNA损伤的2/3是由OH 基引起的)。*影响射影响射线引起引起DNA损伤的因素的因素(1)最重要的是细胞内的氧，氧可以延长电离辐射间接作用产生的羟自由基的生存时间，在明显低氧和肿瘤坏死区域，间接作用效果降低。氧效氧效应：定义：放射效应随介质中氧浓度的增加而增加，这种现象称为氧效应。氧增强比(oxygen enhancement ratio OER)：OER值1，X()射线OER值一般为；高LET射线对细胞内含氧状态依赖性小，快中子OER值为。OER=有氧条件下产生同样效应的该射线剂量缺氧条件下产生一定效应的某种射线剂量乏氧乏氧细胞：胞：
7、肿瘤生长迅速，血管生长不能满足肿瘤生长，肿瘤内部供血不足，导致细胞乏氧；乏氧细胞放射敏感性只有有氧细胞的1/3；乏氧细胞损伤修复能力强；直径1mm肿瘤就会出现细胞乏氧；实体瘤中乏氧细胞比例在1050%左右，瘤体越大比例越高；*影响射影响射线引起引起DNA损伤的因素的因素(2)处于不同细胞周期时相的细胞对射线敏感性不同，M期细胞对射线最敏感，其次为G2期细胞；G1期和S期细胞不敏感。电离辐射直接作用(高LET射线)引起DNA损伤较少依赖于细胞内氧水平和细胞周期时相。*细胞存活曲胞存活曲线细胞存活的概念：具有无限增殖能力细胞存活率随照射剂量增加呈指数下降细胞存活曲线的临床意义：研究各种细胞生物效应
8、与放射剂量的定量关系D1(初始斜率初始斜率)：细胞存活曲线的初始部分。是将存活细胞数目降至照射前数目的37%所需的射线剂量。表示受照射细胞在低剂量范围的放射敏感性。D0(最终斜率最终斜率)：是指细胞存活从下降到或从下降到所需的剂量，亦称为平均致死平均致死剂量量。表示受照射细胞在高剂量区的放射敏感性。D0值越大，细胞对放射越抗拒。Dq(准域剂量准域剂量)：是指肩区的宽度，将细胞存活曲线直线部分延长，与通过存活率为1的横轴相交点的剂量。表示亚致死损伤的修复能力，D q值越大，说明造成细胞指数性死亡所需的剂量越大。N(外推数外推数)：是指细胞内所含放射敏感区域数，即靶数。(因随实验条件改变而有较大幅
9、度的变化，与实际情况不符，现已少用)*/比比值与与线性二次模式性二次模式(LQ模式模式)电离辐射作用于靶细胞并造成该细胞损伤由和两个损伤概率复合而成，并分别对应于早、晚反应两项杀伤。：单击双链断裂系数；即单次击中，DNA双链断裂，其损伤与吸收剂量成正比，N1=D。：多击单链断裂系数；是指多次击中，DNA单链断裂，其损伤与吸收剂量的平方成正比，N2=D2。/比值：比值：表示引起细胞杀伤中单击和双击成分相等时的射线剂量。D=D2；D=/DNA分子分子发生双生双链断裂的两种能量沉断裂的两种能量沉积形式形式*线性二次模式性二次模式(Linear-quadratic model,LQ)S=e-n(d+d
10、2)S:细胞存活率；e:自然对数；n:照射次数：d:分次剂量公式两边取自然对数得出：-lnS=n(d+d2)-lnS代表放射线的生物效应，用“E”表示，则为：E=n(d+d2)E：生物效应；n：照射次数；d：分次剂量根据细胞存活曲线推导得出：*LQ模式的模式的临床意床意义描述了组织生物效应与分次照射及剂量之间的关系预测不同剂量分割方式的生物效应进行不同剂量分割方式的等效转换S=e-n(d+d2)E=n(d+d2)n1(d1+d12)=n2(d2+d22)早反早反应组织和晚反和晚反应组织不同组织射线照射后反应不同。根据细胞增殖动力学和/比值将正常组织分成早反应组织和晚反应组织。早反早反应组织：指
11、机体内分裂、增殖活跃并对放射线早期反应强烈的组织，如上皮、黏膜、造血组织、精原细胞等；(包括大多数肿瘤组织)晚反晚反应组织：指机体内无再增殖能力，损伤后仅以修复代偿其功能的细胞组织，如脊髓、肾、肺、肝、结缔组织等。早反应组织和大多数肿瘤的/值大(10Gy左右)；晚反应组织的/值小(约23Gy)。早、晚反应组织对不同分次照射的反应不同。晚反应组织比早反应组织有较大的修复能力，分次剂量对晚反应组织的影响比早反应组织大，因此，大分次剂量对晚反应组织更为有害。不同不同单次次剂量与等效常量与等效常规分割分割剂量量对照照*常规分割：2Gy/次，5次/周。放射放射损伤与修复与修复致死性损伤致死性损伤(let
12、hal damage,LD)：在任何情况下都不能使细胞修复的损伤。亚亚致死性损伤致死性损伤(sublethal damage,SLD)：照射后经过一定时间时间能完全修复的损伤。(DNA单链断裂)潜在致死性损伤潜在致死性损伤(potential lethal damage,PLD)：受照射后在一定条件条件下可以修复的损伤。(DNA双链断裂)*细胞放射胞放射损伤的分的分类：细胞放射胞放射损伤的修复的修复：亚亚致死性损伤的修复致死性损伤的修复(SLDR)：潜在致死性损伤的修复潜在致死性损伤的修复(PLDR)：射线的性质：射线的性质：低LET射线有 SLDR 及PLDR剂量率：剂量率：剂量率高修复差氧
13、效应：氧效应：处于乏氧状态的细胞修复能力强细胞所处周期时相：细胞所处周期时相：S期存活曲线肩区最大其他：其他：辐射增敏剂和防护剂、加热影响细胞放射损伤及修复的因素：影响细胞放射损伤及修复的因素：*分次照射后的分次照射后的组织反反应 4个个“R”亚致死损伤修复(repair of sublethal damage)再群体化(repopulation)细胞周期时相再分布(redistribution within the cell cycle)肿瘤乏氧细胞再氧合(reoxygenation)亚致死致死损伤修复修复(repair of sublethal damage)分次照射的主要目的是保护正常组
14、织，但亦使部分肿瘤组织亚致死损伤得到修复。早反应组织及肿瘤组织修复的主要方式是增殖，亚致死损伤修复作用较小晚反应组织的修复能力较强，且几乎不存在细胞的再增殖，亚致死损伤修复对其至关重要分次剂量减低或照射次数增加，对晚反应组织具有“保护”作用大分割剂量对晚反应组织更为有害较小的分次剂量会获得较好的治疗增益为保证晚反应组织亚致死损伤完全修复，两次照射之间要留有充足的时间间隔(6小时)再群体化再群体化(再增殖再增殖)(repopulation)组织损伤后，干细胞及子代细胞在机体调节机制作用下，增殖、分化、恢复组织原来形态的过程，称为再群体化。肿瘤细胞的再群体化：实验表明，放射治疗后残留肿瘤细胞存在快
15、速再增殖，称为加速再群体化。在常规放疗期间，大部分早反应组织有一定程度的快速再群体化；而晚反应组织一般认为疗程中不发生再群体化。细胞的加速再增殖对早反应正常组织放射损伤的修复具有重要作用。(口腔黏膜、皮肤)细胞周期再分布胞周期再分布(redistribution)分次照射后，处于敏感时相的肿瘤细胞群损伤最重乃至死亡，残留细胞部分出现肿瘤细胞周期的再分布。随时间推移处于细胞周期中敏感时相(G2-M期)的细胞比例增大。因此，肿瘤细胞周期的再分布起到“自身增敏”作用。肿瘤乏氧瘤乏氧细胞再氧合胞再氧合(reoxygenation)分次照射中，由于肿瘤体积缩小，乏氧细胞变得接近血管，使供血供氧改善。肿瘤
16、乏氧细胞的再氧合对提高放射治疗增益比有益。肿瘤细胞照射后再氧合时间大多数在6-24小时内完成。分次照射的生物效分次照射的生物效应分次照射增加了正常组织的耐受性而不增加肿瘤对射线的耐受，同时由于肿瘤细胞具有较大的再增殖能力，因此增加了照射的敏感性。分次次数少和大剂量时，晚期并发症增加，而对急性反应影响较小。正常正常组织的放射反的放射反应B-T定律(Bergonie Tribendeau,1906)：细胞和组织的放射敏感性与其分裂活动成正比，与其分化程度成反比。早反应组织：皮肤、黏膜、造血系统、生殖腺等晚反应组织：脊髓、肾、肺、肝、骨、血管系统等正常组织耐受量正常组织耐受量(cGy)TD5/5：最
17、小耐受剂量；指在标准治疗条件下治疗后5年内，小于或等于5%的病例发生严重并发症的剂量。TD50/5：最大耐受剂量；指在标准治疗条件下治疗后5年内，50%的病例发生严重并发症的剂量。肿瘤瘤组织的放射反的放射反应大多数肿瘤属于早反应组织根据肿瘤组织受到射线照射后的反应程度，依敏感性将肿瘤分为三类：敏感的肿瘤：敏感的肿瘤：主要来源于生殖造血系统及低分化肿瘤精原细胞瘤，恶性淋巴瘤，小细胞肺癌，肾母细胞瘤等；较敏感的肿瘤较敏感的肿瘤：大多为鳞状上皮组织来源鼻咽癌，食管癌，非小细胞肺癌，皮肤癌等；不敏感的肿瘤：不敏感的肿瘤：多为间叶组织来源软组织纤维肉瘤，脂肪肉瘤，骨肉瘤，黑色素瘤等。肿瘤的放射敏感性与放
18、射可治愈性瘤的放射敏感性与放射可治愈性放射敏感性是指肿瘤对放射的反应，即照射后肿瘤缩小的程度及速度。肿瘤的放射敏感性取决于它们的组织来源、分化程度、肿瘤的大体类型及病人的一般状况。放射可治愈性是指在肿瘤的原发部位或区域把肿瘤清除掉。放射敏感性与放射可治愈性之间无明显相关。一个肿瘤可能放射敏感但不能治愈，或反之。如何提高如何提高肿瘤的放射敏感性？瘤的放射敏感性？*治治疗比比(therapeutic ratio,TR)放疗方案的设计原则是：最大限度地控制肿瘤，同时将并发症降至最低。(寻求剂量的平衡点)临床上常用治疗增益系数治疗增益系数(therapeutic gain factor,TGF)表达某
19、治疗方案的临床可行性TGF必须1，值愈大愈好。TGF=同一治疗手段对正常组织的影响 某治疗手段对肿瘤的影响1932年Coutard 提出的经典常规分割方式，在使肿瘤得到控制，而不造成正常组织严重急性反应和晚期损伤方面，取得了最优秀的平衡。在这种平衡下，肿瘤得到了控制，但并没有被最大限度地杀灭，因为不得不考虑到正常组织所受到的损伤，并为此而妥协。*时间剂量量分次关系分次关系晚反应组织受照后多以亚致死损伤修复补充细胞丢失，而早反应组织则以再增殖方式补充细胞丢失；晚反应组织受单次剂量影响大，故多分次每次小剂量有利于保护晚反应正常组织；常规分割治疗中，受照组织再氧合速度快于二次分割的时间间隔；早反应组
20、织有很大的增殖能力，加速放疗能较好地控制早反应肿瘤组织的增殖；常规分割中，如出现停照情况，则会发生肿瘤细胞的加速再增殖；总剂量相同，治疗时间延长，肿瘤控制率降低。放射治放射治疗分次照射原分次照射原则：用小的分次剂量，并尽可能以最短的疗程时间，完成所需要的总剂量。非常非常规剂量分割方式量分割方式超分割：超分割：指在同样的总治疗时间内用更多的分次数。一天内多于一个分次，但分次剂量减少。次，每天2次，间隔6小时以上。总剂量与常规放疗相同，其目的是保护正常组织。加速分割：分次数增加，分次剂量保持不变，总治疗时间缩短。1.82Gy/次，每天2次，间隔6小时以上。加速超分割：加速超分割：总治疗时间缩短，分
21、次数增加，比常规放疗分次剂量小。次，每天3次，间隔6小时以上。缩短治疗时间，可提高对肿瘤组织的控制率，但正常组织反应大。后程加速超分割：后程加速超分割：考虑照射后肿瘤细胞加速增生，开始4周常规分割，然后每天2次，次。疗效较好，晚期反应大但能耐受。低分割放疗：每周照射23次，使用剂量约等于常规分割的周剂量。仅适用于亚致死损伤修复能力强的肿瘤，如黑色素瘤。放射增敏放射增敏剂与放射防与放射防护剂乏氧细胞增敏剂：甘氨双唑钠(CMNa)生物还原性药物：能在(乏氧)细胞内还原成活跃的细胞毒制剂的化合物(如MMC)中草药提取物(马蔺子素)放射防护剂：氨磷汀(WR2721)加温治加温治疗实验证明，加温可使S期细胞的放射敏感性提高3倍。同时加温能杀灭乏氧细胞并降低肿瘤细胞对放射线的亚致死损伤修复能力。肿瘤内温度达43效果较好，1-2次/周。谢谢大大家家！